Postępowanie w chłoniaku T-komórkowym skóry

Spis treści

- Ziarniniak grzybiasty
- Zespół Sézary’ego
Diagnostyka i klasyfikacja
Rokowanie
Leczenie

Chłoniaki skóry należą do grupy chorób limfoproliferacyjnych charakteryzujących się naciekiem skóry przez zmienione nowotworowo limfocyty. Chłoniak skóry może rozwinąć się jako efekt wtórnego zajęcia skóry przez chłoniaka uogólnionego lub jako zmiana pierwotna. Skóra stanowi drugą, po układzie pokarmowym, najczęstszą pozawęzłową lokalizację chłoniaka pierwotnego. Prawie 2/3 pierwotnych chłoniaków skóry wywodzi się z limfocytów T. Nowe przypadki chłoniaka T-komórkowego skóry (CTCL – cutaneous

T-cell lymphoma) występują z częstością 0,4/100 tys. osób/rok, przy czym największą częstość obserwuje się w przedziale wiekowym 40-60 lat. W Stanach Zjednoczonych CTCL występuje częściej u osób rasy czarnej i 2-krotnie częściej u mężczyzn. ¹ W artykule skupiono się na dwóch najczęstszych podtypach pierwotnego CTCL: ziarniniaku grzybiastym (MF – mycosis fungoides) i zespole Sézary’ego (Sézary syndrome).

Najważniejsze zagadnienia

● Chłoniak T-komórkowy skóry (CTCL – cutaneous T-cell lymphoma) jest rzadkim nowotworem złośliwym skóry i zazwyczaj przyjmuje postać plam lub blaszek, rzadziej postać guzowatą lub z zajęciem węzłów chłonnych i krwi obwodowej.

● Ziarniniak grzybiasty ma zazwyczaj powolny przebieg, dlatego w jego przypadku można zastosować tzw. leczenie ukierunkowane na skórę.

● Ustalenie rozpoznania może sprawiać trudności i CTCL może być łatwo pomylony z inną chorobą skóry, dlatego często konieczne jest powtarzanie biopsji.

● W celu szybkiego ustalenia rozpoznania i wdrożenia optymalnego postępowania niezbędne jest zaangażowanie specjalistycznego, wielodyscyplinarnego zespołu.

● Rokowanie w dużym stopniu zależy od stadium zaawansowania klinicznego choroby, ale najnowsze dane naukowe dowodzą, że również inne czynniki mają istotne znaczenie.

● Badania nad nowymi lekami dają nadzieję dla pacjentów z oporną na leczenie postacią choroby.

Ziarniniak grzybiasty

Ziarniniak grzybiasty stanowi ok. 60% nowych przypadków CTCL. Jest to zmiana zwykle rozwijająca się powoli w ciągu lat lub nawet dekad. Pacjenci najczęściej zgłaszają się z powodu zmian skórnych w postaci plam lub blaszek, które można łatwo pomylić z wypryskiem lub łuszczycą. Jednak do zmian typowych dla ziarniniaka grzybiastego należą dobrze odgraniczone, asymetryczne plamy rumieniowe i blaszki, z zanikiem naskórka, nierównością powierzchni i drobnymi łuskami, pojawiające się w miejscach nienarażonych na promieniowanie słoneczne, głównie w obszarze obręczy kończyny dolnej (ryc. 1).

Do mniej powszechnych wariantów choroby należą: plamy hipopigmentacyjne (szczególnie u osób z silną pigmentacją – z V lub VI fototypem skóry), odmiana folikulotropowa i poikilodermia (z rumieniem, teleangiektazjami, zanikiem skóry i zwiększoną lub zmniejszoną jej pigmentacją). W 10% przypadków ziarniniak grzybiasty objawia się jako spoiste guzy, którym towarzyszą plamy, blaszki lub erytrodemia (ryc. 1). W jego przebiegu często dochodzi do owrzodzeń w obrębie zmian guzowatych i wtórnego zakażenia, będącego przyczyną znacznej chorobowości.

Zespół Sézary’ego

Zespół Sézary’ego jest definiowany jako CTCL z towarzyszącą erytrodemią oraz cechami chłoniaka stwierdzanymi w węzłach chłonnych i obrazie krwi obwodowej. Kryteria te stwierdza się w 5% nowych przypadków CTCL.

Diagnostyka i klasyfikacja

Diagnostyka CTCL jest trudna i często wymaga powtarzanych biopsji skóry, ze zwróceniem uwagi na korelację obrazu klinicznego i histopatologicznego. U pacjentów z podejrzeniem CTCL w ramach wstępnej diagnostyki należy wykonać:

Biopsję skóry ze zmian o różnym stopniu zaawansowania klinicznego w celu wykonania:
– badania histopatologicznego (ryc. 2a i 2b)
– immunofenotypowania
– badania rearanżacji genów receptora limfocytów T (TCR – T-cell receptor) metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR – polymerase chain reaction) w celu wykrycia obecności klonalnej populacji limfocytów T (ryc. 2c)
Rycina 2. (a) Badanie histopatologiczne blaszki charakterystycznej dla ziarniniaka grzybiastego ukazuje gęsty naciek komórek jednojądrzastych w obrębie górnej warstwy skóry właściwej. (b) Badanie histopatologiczne guza w przebiegu ziarniniaka grzybiastego ukazuje znaczny i rozległy naciek komórek jednojądrzastych bez cech epidermotropizmu. (c) Analiza polimorfizmu konformacji jednoniciowych fragmentów DNA. Na żelu poliakrylamidowym stwierdzono obecność klonu limfocytów T w obrębie skóry i poliklonalność krwi obwodowej.
Rycina 2. (a) Badanie histopatologiczne blaszki charakterystycznej dla ziarniniaka grzybiastego ukazuje gęsty naciek komórek jednojądrzastych w obrębie górnej warstwy skóry właściwej. (b) Badanie histopatologiczne guza w przebiegu ziarniniaka grzybiastego ukazuje znaczny i rozległy naciek komórek jednojądrzastych bez cech epidermotropizmu. (c) Analiza polimorfizmu konformacji jednoniciowych fragmentów DNA. Na żelu poliakrylamidowym stwierdzono obecność klonu limfocytów T w obrębie skóry i poliklonalność krwi obwodowej.
Rycina 2. (a) Badanie histopatologiczne blaszki charakterystycznej dla ziarniniaka grzybiastego ukazuje gęsty naciek komórek jednojądrzastych w obrębie górnej warstwy skóry właściwej. (b) Badanie histopatologiczne guza w przebiegu ziarniniaka grzybiastego ukazuje znaczny i rozległy naciek komórek jednojądrzastych bez cech epidermotropizmu. (c) Analiza polimorfizmu konformacji jednoniciowych fragmentów DNA. Na żelu poliakrylamidowym stwierdzono obecność klonu limfocytów T w obrębie skóry i poliklonalność krwi obwodowej.
Badania krwi obwodowej, na które składają się: morfologia, ocena subpopulacji limfocytów, liczby komórek Sézary’ego (w rozmazie krwi), ocena aktywności dehydrogenazy mleczanowej, badania w kierunku HTLV-1 (ludzki wirus T-limfotropowy 1/human T-lymphotropic virus 1) i HIV.

Jeśli u pacjenta występują zmiany guzowate w obrębie skóry, erytrodemia lub wyczuwalne powiększone węzły chłonne, należy również wykonać tomografię komputerową (TK) klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy lub pozytonową emisyjną tomografię komputerową (PET-TK). Jeżeli w badaniu obrazowym stwierdza się występowanie węzłów chłonnych o wielkości >1,5 cm, zaleca się pobranie całego węzła w celu przeprowadzenia oceny histopatologicznej, immunofenotypowania i badania receptora limfocytów T. Wycięcie całego węzła pozwala uzyskać reprezentatywne próbki oraz ocenić strukturę węzła istotną dla oceny stopnia zaawansowania klinicznego choroby. ² Biopsja szpiku kostnego jest zalecana w szczególnych przypadkach, przy obecności dużej liczby komórek nowotworowych we krwi obwodowej.

Klasyfikacja i ocena zaawansowania klinicznego CTCL opiera się na systemie TNMB (tumour, node, metastasis, blood – guz, węzły chłonne, przerzuty odległe, krew obwodowa), opracowanym przez European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) i International Society for Cutaneous Lymphoma (ISCL). W ciągu ostatnich lat omawiana klasyfikacja ulegała zmianom ze względu na postępy w diagnostyce i lepsze zrozumienie czynników mających wpływ na rokowanie. Najnowszą wersję klasyfikacji przedstawiono w tabelach 1 i 2.

Tabela 1.

Zmiany klasyfikacji ziarniniaka grzybiastego i zespołu Sézary’ego wg ISCL/EORTC²
Stadium TNMB	Opis
Skóra
T₁	Ograniczone plamy rumieniowe lub blaszki zajmujące <10% powierzchni ciała Można także wyodrębnić stadium T_1a (obecne tylko plamy) v. T_1b (obecne blaszki i plamy)
T₂	Plamy lub blaszki pokrywające >10% powierzchni ciała W dalszym przebiegu można wyodrębnić stadium T_2a (obecne tylko plamy) v. T_2b (obecne blaszki i plamy)
T₃	Guz pojedynczy lub guzy liczne
T₄	Erytrodermia zajmująca ≥80% powierzchni ciała
Węzły chłonne
N₀	Węzły chłonne w badaniu palpacyjnym bez zmian Nie ma potrzeby wykonywania biopsji
N₁	Palpacyjnie nieprawidłowe węzły chłonne Badanie histopatologiczne – stopień 1 wg skali holenderskiej lub NCI LN_0-2 N_1a (brak klonalności) N_1b (cechy klonalności)
N₂	Palpacyjnie nieprawidłowe węzły chłonne Badanie histopatologiczne – stopień 2 wg skali holenderskiej lub NCI LN₃ N_2a (brak klonalności) N_2b (cechy klonalności)
N₃	Palpacyjnie nieprawidłowe węzły chłonne Badanie histopatologiczne – stopień 3-4 wg skali holenderskiej lub NCI LN₄ klonalność komórek lub brak klonalności
N₄	Palpacyjnie nieprawidłowe węzły chłonne Brak potwierdzenia histopatologicznego
Organy wewnętrzne – przerzuty odległe
M₀	Organy wewnętrzne niezajęte
M₁	Organy wewnętrzne zajęte (potwierdzenie badaniem histopatologicznym)
Krew obwodowa
B₀	Bez znaczących zmian we krwi obwodowej: <5% krążących atypowych limfocytów (komórek Sézary’ego) B_0a (brak klonalności) B_0b (cechy klonalności)
B₁	Zmiany we krwi obwodowej o małym nasileniu: >5% krążących atypowych limfocytów (komórek Sézary’ego); niespełniające kryteriów dla stadium B₂ B_1a (brak klonalności) B_1b (cechy klonalności)
B₂	Zmiany we krwi obwodowej o dużym nasileniu: ≥1000/μl komórek Sézary’ego z cechami klonalności

Objaśnienia skrótów znajdują się pod tabelą 2.

Tabela 2.

Zmiany klasyfikacji ziarniniaka grzybiastego i zespołu Sézary’ego wg ISCL/EORTC²
Stadium	T	N	M	B
IA	1	0	0	0,1
IB	2	0	0	0,1
IIA	1,2	1,2	0	0,1
IIB	3	0-2	0	0,1
IIIA	4	0-2	0	0
IIIB	4	0-2	0	0
IVA₁	1-4	0-2	0	2
IVA₂	1-4	3	0	0-2
IVB	1-4	0-3	1	0-2

EORTC – European Organisation for Research and Treatment of Cancer; ISCL – International Society for Cutaneous Lymphomas; NCI – National Cancer Institute; TNMB (tumour, node, metastasis, blood – guz, węzły chłonne, przerzuty odległe, krew obwodowa)

Wszyscy pacjenci z CTCL powinni być skonsultowani przez specjalistyczny, wielodyscyplinarny zespół w celu potwierdzenia rozpoznania i ustalenia właściwej metody leczenia. ^{1, 3} W skład tego zespołu powinni wchodzić: dermatolog, onkolog kliniczny, radiolog, radioterapeuta, hematolog, patomorfolog, pielęgniarka, a także psycholog kliniczny.

Rokowanie

Ziarniniak grzybiasty wiąże się ze zróżnicowanym rokowaniem, uzależnionym głównie od stadium klinicznego wg klasyfikacji ISCL/EORTC. U pacjentów w stadium IA odnotowuje się normalną oczekiwaną długość życia, ale w stadiach bardziej zaawansowanych 5-letni całkowity okres przeżycia mieści się w zakresie od 75% w stadium IB/IIA do 44% w stadium IIB/III. ⁴ W ostatnim czasie wykryto inne czynniki wskazujące na gorsze rokowanie (tab. 3), związane ze zmniejszeniem przeżywalności i zwiększonym ryzykiem progresji choroby. ^{5, 6}

Tabela 3.

Czynniki związane z gorszym rokowaniem u pacjentów z ziarniniakiem grzybiastym^5,6

Wiek >60 lat

Płeć męska

Obecność blaszek

Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej

Folikulotropowa odmiana choroby

Transformacja wielkokomórkowa

Obecność identycznego klonu komórek w poza tym prawidłowej krwi obwodowej

W przypadku zespołu Sézary’ego rokowanie jest złe, mediana długości życia wynosi 32 miesiące od rozpoznania choroby. ³

Brak skutecznej terapii

Główny nacisk kładzie się na eliminację bądź redukcję zmian w celu uzyskania remisji.

Leczenie

Dotychczas nie jest dostępna żadna skuteczna terapia CTCL, dlatego główny nacisk kładzie się na eliminację bądź redukcję zmian w celu uzyskania remisji. Działania te mają na celu poprawę jakości życia, wydłużenie czasu trwania remisji i poprawę całkowitego czasu przeżycia. Wybór metody leczenia zależy od stadium klinicznego choroby. Co ważne, istnieją dowody, że agresywna radio- i chemioterapia zastosowane we wczesnym stadium choroby wiążą się z gorszym rokowaniem niż miejscowe, sekwencyjne leczenie zachowawcze. ⁷ Poniżej omówiono kilka metod leczenia CTCL.

Leczenie ukierunkowane na skórę

We wczesnych stadiach zaawansowania choroby (IA i IB) stosuje się tzw. leczenie ukierunkowane na skórę (SDT – skin directed therapy). Obejmuje ono:

stosowanie miejscowe silnych glikokortykosteroidów i emolientów na zlokalizowane zmiany o typie plam i blaszek
naświetlanie promieniowaniem ultrafioletowym (UV) w przypadku rozległych zmian plamistych i blaszek. Najbezpieczniejsze wąskie pasmo UVB (TL-01) może mieć korzystny wpływ w przypadku zmian plamistych lub bardzo cienkich blaszek, ale w przypadku wszystkich zmian innych niż najcieńsze blaszki konieczne jest zastosowanie umożliwiającej głębszą penetrację fotochemioterapii (PUVA – psoralen ultra-violet A). Obydwie opcje przynoszą tylko tymczasową poprawę i wiążą się z ryzykiem oparzenia i wtórnych nowotworów skóry w przypadku powtarzanych serii naświetlań
miejscową niskodawkową radioterapię w przypadku zlokalizowanych, uporczywych blaszek i zmian guzowatych
naświetlanie całego ciała szybkimi elektronami (total skin electron beam radiotherapy) w przypadku rozległych zmian o typie blaszek lub guzów. Elektrony wykorzystywane w tej terapii nie penetrują powyżej 10 mm w głąb skóry, dzięki czemu ryzyko radiotoksyczności jest zminimalizowane. Do działań niepożądanych leczenia należą: oparzenie, obrzęk, łysienie i utrata paznokci, a po dłuższym czasie zanik skóry i zmiany barwnikowe.
Przewaga leczenia miejscowego

Istnieją dowody, że agresywna radio- i chemioterapia zastosowane we wczesnym stadium choroby wiążą się z gorszym rokowaniem niż miejscowe, sekwencyjne leczenie zachowawcze.

Leczenie ogólnoustrojowe

Interferon a (IFN-α) w małej dawce ma działanie immunomodulujące, bierze udział w regulacji cyklu komórkowego, supresji onkogenów i modulacji adhezji komórkowej. ¹ Podawany jest podskórnie w dawce 3-9 Mj.m. 3 razy w tygodniu. U pacjentów leczonych IFN-α często stwierdza się objawy grypopodobne, co ogranicza możliwość stopniowego zwiększania dawki.
Beksaroten, pochodna kwasu retinowego, wiąże się z receptorem RXR (retinoid X receptor) i poprzez jego aktywację wpływa na proliferację, różnicowanie i apoptozę komórek. Podawany jest raz dziennie, doustnie, z zachowaniem ostrożności podczas zwiększania dawki, ponieważ powoduje objawy niepożądane w postaci hiperlipidemii, wtórnej niedoczynności tarczycy i neutropenii. U większości pacjentów konieczne jest jednoczesne stosowanie leków hipolipemizujących i suplementacji tyroksyny.
Fotoforeza pozaustrojowa (ECP – extracorporeal photopheresis) jest zalecaną terapią I rzutu w przypadku zespołu Sézary’ego i w III stadium ziarniniaka grzybiastego. ¹ Ma działanie immunomodulujące, polegające na separacji leukocytów z krwi obwodowej, po której ex vivo podawany jest 8-metoksypsoralen jako fotouczulacz, następnie komórki poddawane są ekspozycji na promieniowane UVB, po czym ulegają reinfuzji do krwi pacjenta. Zabiegi przeprowadza się przez dwa dni z rzędu w ciągu kolejnych 4 tygodni i leczenie kontynuuje się przez co najmniej 6 miesięcy i dopiero wtedy ocenia odpowiedź. Terapia ta jest stosowana często w połączeniu z inną immunoterapią, np. IFN-α i beksarotenem. ⁸
Alemtuzumab, będący przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko powierzchniowej glikoproteinie CD52, jest podawany w postaci infuzji dożylnej 3 razy w tygodniu przez okres do 12 tygodni. Lek ten zwiększa ryzyko wystąpienia zakażeń oportunistycznych. ¹
Metotreksat w niskiej dawce. Istnieje bardzo mało badań dotyczących zastosowania tego leku w CTCL. W trakcie terapii pacjenci muszą być monitorowani pod kątem hepatotoksyczności i leukopenii, mimo że powikłania te nie są częste ze względu na stosowanie małych dawek leku. ¹

Chemioterapia

Chemioterapię stosuje się w zaawansowanej chorobie (stadium IV). Początkowa odpowiedź na leczenie jest dobra, ale ze względu na krótki czas trwania remisji chemioterapia jest traktowana jako opcja leczenia paliatywnego. W leczeniu stosuje się:

liposomalną doksorubicynę
gemcytabinę
chlorambucyl
chemioterapię wielolekową: cyklofosfamid, doksorubicynę, winkrystynę i prednizolon.

Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych krwi

Przeszczepowi allogenicznych komórek macierzystych poddano stosunkowo małą liczbę pacjentów z chorobą oporną na leczenie. W przeprowadzonych do tej pory badaniach wykazano złe wyniki leczenia za pomocą przeszczepów autologicznych. Stwierdza się wysoki wskaźnik chorobowości i umieralności, głównie z powodu stosowania bardzo intensywnego kondycjonowania i długiego oczekiwania na dawcę. ⁹

Nowe leki

Niektóre nowe leki nie są obecnie zarejestrowane do użytku w Wielkiej Brytanii, ale kilka z nich posiada zgodę FDA (Food and Drug Administration) na stosowanie w USA. Inne leki są w fazie badań klinicznych. Należą do nich:

lenalidomid – pochodna talidomidu, obecnie znajduje się w fazie badań prowadzonych w Wielkiej Brytanii
zanolimumab – przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw receptorowi CD4
romidepsyna i worynostat – inhibitory deacetylazy histonowej
denileukina diftytoks, rekombinowane białko fuzyjne złożone z interleukiny 2 i toksyny błoniczej (diphteria toxin), posiada zgodę FDA na stosowanie na terenie USA.

Piśmiennictwo

1. Trautinger F, Knobler R, Willemze R, et al. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome. Eur J Cancer 2006;42:1014-30.
2. Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sézary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organisation of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007;110:1713-22.
3. Whittaker SJ, Marsden JR, Spittle M, et al. Joint British Association of Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol 2003;149:1095-1107.
4. Kim YH, Liu HL, Mraz-Gernhard S, et al. Long-term outcome of 525 patients with mycosis fungoides and Sézary syndrome: clinical prognostic factors and risk for disease progression. Arch Dermatol 2003;139:857-66.
5. Agar NS, Wedgeworth E, Crichton S, et al. Survival outcomes and prognostic factors in mycosis fungoides/Sézary syndrome: validation of the revised International Society for Cutaneous Lymphomas/European Organisation for Research and Treatment of Cancer staging proposal. J Clin Oncol 2010;28:4730-9.
6. Benton EC, Crichton S, Agar NS, et al. Cutaneous Lymphoma International Prognostic Index (CLIPI). Br J Dermatol 2010;163 (Suppl 1):8-11.
7. Kaye FJ, Bunn PA Jr, Steinberg SM, et al. A randomized trial comparing combination electron-beam radiation and chemotherapy with topical therapy in the initial treatment of mycosis fungoides. N Engl J Med 1989;321:1784-90.
8. Scarisbrick JJ, Taylor P, Holtick U, et al. U.K. consensus statement on the use of extracorporeal photopheresis for treatment of cutaneous T-cell lymphoma and chronic graft-versus-host disease. Br J Dermatol 2008;158:659-78.
9. Duvic M, Donato M, Dabaja B, et al. Total skin electron beam and non-myeloablative allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in advanced mycosis fungoides and Sézary syndrome. J Clin Oncol 2010;28:2365-72.

Komentarz

dr n. med. Joanna Maj Katedra

W przedstawionym artykule omówiono metody diagnostyczne ułatwiające rozpoznanie ziarniniaka grzybiastego i zespołu Sézary’ego, pierwotnych chłoniaków skóry T-komórkowych (CTCL – cutaneous T-cell lymphoma). Przedstawiono również klasyfikację stadium zaawansowania według ISCL/EORTC (TNMB [tumour, node, metastasis, blood] – guz, węzły chłonne, przerzuty odległe, krew obwodowa) oraz omówiono metody terapeutyczne stosowane obecnie, jak również te, które pozostają w sferze badań klinicznych.

Chłoniaki pierwotne skóry są heterogenną grupą pozawęzłowych chłoniaków nieziarniczych (NHL – non-Hodgkin lymphoma) wywodzących się u 70-75% chorych z limfocytów T, a u pozostałych 25-30% z limfocytów B. Pierwotne chłoniaki skóry to zmiany, które przez co najmniej 6 miesięcy od rozpoznania ograniczają się wyłącznie do powłok skórnych. W ciągu ostatnich lat zaobserwowano na świecie trzykrotny wzrost częstości zachorowań na CTCL. Zapadalność na pierwotne chłoniaki skóry w Stanach Zjednoczonych szacuje się na około 3 tys. przypadków rocznie. Prawdopodobnie częstość ich występowania w Polsce kształtuje się na podobnym poziomie. Obecnie Sekcja Chłoniaków Skóry Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków opracowuje dane epidemiologiczne.

Jak słusznie podkreślają autorzy artykułu, diagnostyka CTCL jest trudna, co dotyczy zwłaszcza początkowego stadium ziarniniaka grzybiastego. W tym okresie, zwanym rumieniowym, zmiany skórne traktowane są jak rozsiany wyprysk, atopowe zapalenie skóry lub łuszczyca. Również obraz histologiczny często przypomina zmiany typu interface dermatitis (obraz łączący przewlekły stan zapalny oraz zmiany liszajo- i łuszczycopodobne), a więc jest zbliżony do przewlekłego stanu zapalnego bądź jest liszajo- lub łuszczycopodobny. Według zaleceń przy zmianach klinicznie budzących podejrzenie CTCL powinno się powtarzać biopsję skóry oraz pobierać kilka wycinków jednocześnie: ze zmiany najbardziej nacieczonej, a także ze świeżego wykwitu. Co ważne, skóra przed wykonaniem biopsji nie powinna być przez około 2-4 tygodni smarowana preparatami zawierającymi glikokortykosteroidy, a przed planowanym pobraniem wycinka do badania histopatologicznego należy odstawić leki działające ogólnie (glikokortykosteroidy, leki immunosupresyjne). Dopełnieniem badania histologicznego są: wymienione przez autorów immunofenotypowanie, badanie rearanżacji genów receptora limfocytów T (TCR) metodą PCR (we wczesnych stadiach ziarniniaka grzybiastego monoklonalność można stwierdzić w 20-60% przypadków) oraz badania krwi obwodowej (immunofenotypowanie). W Polsce w diagnostyce ziarniniaka grzybiastego i zespołu Sézary’ego oznaczanie sekwencji DNA HTLV-1 w komórkach nowotworowych oraz krwi obwodowej i wycinkach skórnych nie jest wykonywane standardowo.

Warto zwrócić uwagę na przedstawioną przez autorów artykułu obowiązującą klasyfikację TNMB, ponieważ prawidłowe określenie stadium choroby ma duże znaczenie dla wyboru sposobu leczenia, a co za tym idzie, dalszego przebiegu procesu rozrostowego. Podstawą dla określenia stanu pacjenta jest badanie przedmiotowe. Dużą wagę przykłada się ostatnio do dokładnej analizy i opisu zmian skórnych, plam, nacieków, guzów, łusek, teleangiektazji, ognisk odbarwienia i przebarwienia. Należy ocenić rozległość zmian skórnych, szczególnie we wstępnych stadiach choroby, ponieważ zajęcie ponad 10% powierzchni skóry przez takie same wykwity, np. plamy czy nacieki, zmienia stopień zaawansowania choroby na wyższy. Czynnikiem prognostycznie niekorzystnym jest wystąpienie dodatkowo owrzodzenia. W stadium guzowatym należy podać umiejscowienie, wielkość wykwitów i ich liczbę oraz średnicę największego z nich. Bardzo ważne są także badania dodatkowe, wymieniane przez autorów artykułu, mające na celu ocenę stanu narządów wewnętrznych, węzłów chłonnych i w uzasadnionych przypadkach szpiku kostnego.

Nie znamy terapii, która mogłaby doprowadzić do całkowitego wyleczenia ziarniniaka grzybiastego, jednak wszyscy badacze podkreślają, że leczenie powinno się rozpoczynać od metod o możliwie najmniejszej toksyczności. Dlatego też we wczesnych stadiach stosuje się terapię ukierunkowaną na skórę (SDT – skin directed therapy), która pozwala na uzyskanie długotrwałej remisji. Poza wymienionymi przez autorów artykułu glikokortykosteroidami, naświetlaniami UVA i UVB, miejscową radioterapią, która jest bardzo skuteczna w przypadku pojedynczych ognisk guzowatych, i naświetlaniami całego ciała wiązką szybkich elektronów można także z powodzeniem stosować miejscowo chlormetynę i karmustynę.

Jeśli terapia ukierunkowana na skórę jest nieskuteczna, stosuje się leczenie ogólnoustrojowe. Korzystne jest połączenie go z fototerapią. W Polsce stosuje się terapię skojarzoną PUVA + IFN-α (co zwykle wymaga ścisłej współpracy ośrodków dermatologicznych i onkologicznych bądź hematologicznych) lub też skojarzenie PUVA z acytretyną, syntetycznym retinoidem, aktywnym metabolitem etretynatu. Beksaroten, retinoid III generacji, jest rekomendowany przez FDA jako lek do terapii nawrotowych, pierwotnie skórnych chłoniaków T-komórkowych, po zastosowaniu co najmniej jednej linii leczenia ogólnego, jednak polska Agencja Oceny Technologii Medycznych nie rekomenduje finansowania ze środków publicznych tej terapii, powołując się na brak wiarygodnych dowodów na jej skuteczność. W przeciwieństwie do autorów artykułu nasz ośrodek ma dobre doświadczenia w stosowaniu metotreksatu miejscowo i ogólnie w leczeniu ziarniniaka grzybiastego. Ogólnoustrojowo stosujemy ten lek u chorych w przypadku progresji do stadium II B; podajemy go domięśniowo w dawce 10-25 mg raz w tygodniu lub doustnie 7,5-15 mg raz w tygodniu przez 6 tygodni, monitorując morfologię krwi oraz parametry czynności wątroby. Duże znaczenie w leczeniu – zwłaszcza w przypadku zespołu Sézary’ego i erytrodermicznej postaci ziarniniaka grzybiastego – ma fotoforeza pozaustrojowa; jej zastosowanie jest jednak ograniczone z powodu dużych problemów związanych z procedurami i finansowaniem. Denileukina diftytoks może być stosowana w ośrodkach hematologicznych lub onkologicznych po sprowadzeniu jej na tzw. import docelowy. W zaawansowanych stadiach CTCL wykorzystywane są różne schematy chemioterapii, które jednak są w wysokim stopniu toksyczne i przynoszą krótkie okresy remisji.

Ostatnio dokonał się znaczny postęp w diagnostyce i leczeniu ziarniniaka grzybiastego i zespołu Sézary’ego. Wiele nowych leków znajduje się w późnych fazach badań klinicznych. Godne uwagi jest stwierdzenie autorów przedstawianego artykułu, iż pacjent z CTCL powinien być skonsultowany i leczony przez wielodyscyplinarny zespół lekarzy, składający się z: dermatologa, onkologa klinicznego, hematologa, patomorfologa, radioterapeuty oraz psychologa.

Następny artykuł:

Pokrzywka: patofizjologia i leczenie

Chris Duhovic

clinical fellow in dermatology Fiona Child

Mary Wain

Podziel się

Dodaj do Linkedin

Wyślij mailem