Wytyczne American College of Rheumatology dotyczące wykrywania i leczenia toczniowego zapalenia nerek

zalecenia zostały opracowane na podstawie piśmiennictwa znajdującego się w bazie Medline, obejmującego publikacje od stycznia 1966 do lutego 2012 r., z uwzględnieniem badań z grupą minimum 30 osób dorosłych, gdzie okres obserwacji wynosił co najmniej 6 miesięcy (badania kohortowe, kliniczne i metaanalizy). Siłę zaleceń określono w trzystopniowej skali wg American College of Cardiology, gdzie A oznacza zalecenia oparte na randomizowanych badaniach klinicznych i metaanalizach, B – zalecenia oparte na pojedynczych badaniach klinicznych i badaniach bez randomizacji, C – zalecenia oparte na konsensusach, opiniach ekspertów i opisach przypadków.

1. Definicja toczniowego zapalenia nerek

Według wytycznych ACR toczniowe zapalenie nerek to występowanie u chorego z toczniem rumieniowatym układowym klinicznych i laboratoryjnych objawów zapalenia nerek, tj. białkomoczu >0,5 g/24 h lub wartości wskaźnika białko/kreatynina w dobowej zbiórce moczu >0,5 oraz aktywnego osadu moczu (>5 erytrocytów lub leukocytów w polu widzenia i wałeczków, przy braku objawów zakażenia). Dodatkowym, prawdopodobnie najlepszym kryterium rozpoznania jest wykrycie kompleksów immunologicznych w badaniu histopatologicznym materiału z biopsji nerki.

2. Biopsja nerki i badanie histopatologiczne

Zaleca się wykonanie biopsji nerki u chorych z TZN wcześniej nieleczonych, w celu oceny klasy toczniowego zapalenia nerek (siła zaleceń C). Wskazaniami do biopsji są: zwiększenie stężenia kreatyniny, którego nie można wyjaśnić inną chorobą, białkomocz >1 g/24 h lub białkomocz × 0,5 g/24 h z krwinkomoczem, lub białkomocz >0,5 g/24 h z obecnością wałeczków komórkowych (siła zaleceń C).

Leczenie TZN powinno być oparte na klasyfikacji histologicznej:

• Pacjenci z klasą I TZN (minimalne mezangialne) i klasą II (mezangialne rozplemowe) nie wymagają leczenia immunosupresyjnego (siła zaleceń C).
• Pacjenci z klasą III TZN (ogniskowe TZN, zajmujące <50% kłębuszków nerkowych) i klasą IV (ogniskowe TZN, zajmujące >50% kłębuszków nerkowych) powinni być leczeni glikokortykosteroidami oraz lekami immunosupresyjnymi.
• Pacjenci z klasą V TZN (błoniaste), jeśli jednocześnie występują zmiany charakterystyczne dla klasy III i IV, powinni być leczeni glikokortykosteroidami (prednizon w dawce 0,5 mg/kg/24 h) i mykofenolanem mofetylu w całkowitej dziennej dawce 2-3 g (siła zaleceń A).
• Pacjenci z klasą VI TZN (zaawansowane stwardnienie kłębuszków) powinni być przygotowywani do przeszczepienia nerki.

3. Leczenie uzupełniające

Zaleca się, aby wszystkim chorym z TZN, u których nie ma przeciwwskazań, podawać hydroksychlorochinę (siła zaleceń C). Pacjenci, u których białkomocz wynosi >0,5 g/24 h, powinni otrzymać inhibitor ACE lub sartan (siła zaleceń A). Szczególną uwagę należy zwrócić na leczenie nadciśnienia tętniczego. Pożądane wartości ciśnienia u chorych z TZN wynoszą <130/80 mmHg (siła zaleceń A). U osób, u których stężenie cholesterolu frakcji LDL wynosi >100 mg/dl, należy rozpocząć leczenie statyną (siła zaleceń C). Wszystkie kobiety z TZN w wieku rozrodczym powinny mieć możliwość uzyskania informacji dotyczących ryzyka i zagrożeń, jakie choroba i jej leczenie niosą dla matki i dziecka (siła zaleceń C).

4. Leczenie chorych z klasą III lub IV TZN

Pacjenci z klasą III i IV TZN powinni przyjmować mykofenolan mofetylu w dawkach 2-3 g/24 h doustnie lub cyklofosfamid dożylnie wraz z doustnymi glikokortykosteroidami (siła zaleceń A). Zamiast mykofenolanu mofetylu można zastosować kwas mykofenolowy w dawkach równoważnych 1440-2160 mg/24 h.

Zaleca się podawanie cyklofosfamidu w pulsach dożylnych według dwóch schematów: niskodawkowego, tzw. europejskiego (6 pulsów po 500 mg cyklofosfamidu dożylnie co 2 tygodnie, a następnie leczenie azatiopryną lub mykofenolanem mofetylu doustnie [siła zaleceń B]), lub wysokodawkowego (6 pulsów po 500-1000 mg/m ² cyklofosfamidu dożylnie co miesiąc i kontynuacja azatiopryną lub mykofenolanem mofetylu [siła zaleceń A]).

Eksperci ACR zalecają rozpoczęcie leczenia od jednoczesnego podania leków immunosupresyjnych oraz trzech dożylnych pulsów metyloprednizolonu w dawce 500-1000 mg/24 h, a następnie kontynuowanie leczenia doustnymi glikokortykosteroidami w dawce 0,5-1 mg/kg/24 h, ze stopniową redukcją dawki do najmniejszej zapobiegającej nawrotowi objawów (siła zaleceń C).

Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 6 miesięcy, chyba że po 3 miesiącach nastąpi pogorszenie czynności nerek (zwiększenie o 50% białkomoczu lub stężenia kreatyniny we krwi) (siła zaleceń A).

5. Leczenie chorych z klasą IV lub IV/V TZN z obecnością półksiężyców

Zaleca się leczenie dożylnymi pulsami cyklofosfamidu lub doustnym mykofenolanem mofetylu wraz z pulsami metyloprednizolonu, a następnie doustnymi glikokortykosteroidami w dawce 1 mg/kg/24 h (siła zaleceń C).

6. Leczenie chorych z klasą V TZN (wyłącznie błoniaste zapalenie nerek)

Zaleca się podawanie doustnych glikokortykosteroidów w dawce 0,5 mg/kg/24 h oraz mykofenolanu mofetylu w dawce 2-3 g/24 h (siła zaleceń A).

7. Dalsze leczenie chorych, u których uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie indukcyjne

Zaleca się leczenie podtrzymujące azatiopryną w dawkach 2 mg/kg/24 h lub mykofenolanem mofetylu przez 3 lata (siła zaleceń A).

8. Postępowanie u chorych nieodpowiadających na leczenie indukcyjne

U chorych, u których wstępne sześciomiesięczne leczenie jest nieskuteczne, należy zmienić lek indukujący – cyklofosfamid na mykofenolan mofetylu i na odwrót. Zmianie leku powinno towarzyszyć podanie przez trzy kolejne dni dożylnego pulsu glikokortykosteroidów (siła zaleceń C). W niektórych przypadkach, u chorych, u których nie uzyskano poprawy po 6 miesiącach leczenia indukcyjnego, lub u tych, którzy nie odpowiedzieli na leczenie zarówno cyklofosfamidem, jak i mykofenolanem mofetylu, wskazane jest zastosowanie rytuksymabu (siła zaleceń C). Jeżeli w trakcie trzech pierwszych miesięcy leczenia indukcyjnego obserwuje się pogorszenie czynności nerek, można rozważyć wcześniejszą zmianę leczenia (siła zaleceń C).

9. Leczenie zapalenia naczyń u pacjentów z TRU i chorobą nerek

Zalecenia dotyczące leczenia zapalenia naczyń (vasculitis) u pacjentów z TRU są podobne jak w przypadku zapalenia nerek, z wyjątkiem mikroangiopatii zakrzepowej, w której rekomenduje się wykonywanie plazmaferez (siła zaleceń C).

10. Leczenie chorych w ciąży z aktywnym lub przebytym TZN

U ciężarnych z przebytym toczniowym zapaleniem nerek, gdy nie stwierdza się objawów układowych choroby ani cech zajęcia nerek, nie zaleca się żadnego leczenia. Jeśli aktywność choroby jest umiarkowana, można rozważyć stosowanie hydroksychlorochiny, która prawdopodobnie zmniejsza aktywność TRU w ciąży. U chorych z dużą aktywnością zapalenia nerek należy rozważyć leczenie doustnymi glikokortykosteroidami i – jeśli to konieczne – dodatkowo azatiopryną (siła zaleceń C).

11. Monitorowanie aktywności tZN

U wszystkich pacjentów z TZN należy regularnie wykonywać pomiary ciśnienia krwi, badanie ogólne moczu, ocenę wskaźnika białko/kreatynina w moczu, oznaczenie stężenia kreatyniny we krwi, stężenia składowych C3/C4 dopełniacza oraz przeciwciał anty-DNA. Częstość badań jest zależna od aktywności zapalenia nerek. U chorych z aktywnym TZN zaleca się wykonywanie badań co miesiąc (poza oznaczeniami stężenia składowych C3/C4 dopełniacza oraz przeciwciał anty-DNA, które należy wykonywać co 3 miesiące), u chorych z przebytym TZN badania powinny być wykonywane co 3 miesiące, u ciężarnych z aktywnym TZN co miesiąc, u ciężarnych z przebytym TZN pomiary ciśnienia i badanie ogólne moczu co miesiąc, pozostałe parametry co 3 miesiące, u chorych z TRU bez cech zapalenia nerek pomiary ciśnienia co 3 miesiące, a pozostałe parametry co pół roku.

Komentarz

W wytycznych ACR dotyczących postępowania u chorych z zapaleniem nerek i toczniem rumieniowatym układowym zaprezentowanych w czerwcowym numerze „Arthritis Care & Research” uaktualniono standardy leczenia TZN, wprowadzając do terapii nowe leki. Zasady rozpoznawania TZN, wskazania do biopsji nerki czy leczenia wspomagającego (stosowanie inhibitorów ACE czy sartanów, monitorowanie ciśnienia tętniczego) pozostają aktualne, nowość stanowi wprowadzenie mykofenolanu mofetylu czy kwasu mykofenolowego, których skuteczność jest podobna jak dożylnych pulsów cyklofosfamidu, oraz wprowadzenie rytuksymabu do leczenia chorych, u których mykofenolan mofetylu i cyklofosfamid nie przyniosły poprawy parametrów nerkowych. Choć grupa ekspertów z ACR zaleca rozważenie zastosowania inhibitorów kalcyneuryny (cyklosporyny lub takrolimusu) oraz belimumabu (przeciwciało przeciwko białku BLyS) u chorych nieodpowiadających na leczenie I i II rzutu, to jednak zastrzega, że wyniki badań nie są tak przekonujące, jak wyniki potwierdzające skuteczność terapii inicjującej (cyklofosfamid oraz mykofenolan mofetylu).

Komentując zalecenia ACR, nie mogę nie odnieść się do opublikowanych w lipcu 2012 r. w „Annals of Rheumatic Diseases” rekomendacji European League Against Rheumatism (EULAR) dotyczących leczenia toczniowego zapalenia nerek. ¹ Rekomendacje europejskie są uaktualniane częściej, poprzednie pochodziły z 2008 r. Ogólne zalecenia obu towarzystw są podobne, wydaje się jednak, że rekomendacje EULAR są bardziej szczegółowe i odważne, tzn. wprowadzają więcej nowych możliwości leczenia. Zalecenia amerykańskie rozpoczynają się od zdefiniowania toczniowego zapalenia nerek, natomiast w zaleceniach europejskich pojawiają się cele terapii (utrzymanie funkcji nerek, zapobieganie nawrotom i ograniczenie występowania działań niepożądanych leczenia) oraz definicja remisji, tj. osiągnięcie GFR >50 ml/min i ograniczenie białkomoczu do <0,5g/24 h. W leczeniu II klasy TZN, a w pewnych sytuacjach (np. zaburzenia podocytów) u chorych z klasą I, wytyczne europejskie sugerują zastosowanie glikokortykosteroidów w małych dawkach (0,25-0,5 mg/kg/ 24 h), ewentualnie z azatiopryną, podczas gdy wytyczne amerykańskie nie zalecają leczenia immunosupresyjnego. W leczeniu TZN klasy III i IV EULAR rekomenduje stosowanie cyklofosfamidu w schemacie niskodawkowym lub mykofenolanu mofetylu w dawkach 3 g/24 h, ewentualnie z pulsami metyloprednizolonu, a wytyczne amerykańskie zalecają pulsy glikokortykosteroidów u wszystkich chorych, dwa schematy podawania cyklofosfamidu i szerszy zakres dawek mykofenolanu mofetylu (2-3 g/ 24 h). Ponadto EULAR dopuszcza leczenie indukcyjne azatiopryną u chorych bez czynników niekorzystnego rokowania (tj. bez pogorszenia czynności nerek, martwicy włóknikowej, wałeczków komórkowych w osadzie moczu). Według ACR pacjenci, u których rozpoznano klasę V TZN, bez innych zmian histopatologicznych, powinni być leczeni mykofenolanem mofetylu i glikokortykosteroidami w małych dawkach, ale EULAR dopuszcza również leczenie indukcyjne cyklofosfamidem, cyklosporyną, takrolimusem oraz rytuksymabem, a także zmianę leku na jeden z wymienionych, w razie braku skuteczności standardowego leczenia inicjującego. W wytycznych EULAR poszerzono również zalecenia dotyczące leczenia uzupełniającego. Zwrócono uwagę na towarzyszący TRU zespół antyfosfolipidowy. U chorych z tym zespołem i TZN zalecono podawanie kwasu acetylosalicylowego w dawce 75 mg/24 h, natomiast u chorych ze stężeniem albumin w surowicy <20 g/l – leczenie przeciwzakrzepowe. Jeśli chodzi o wytyczne dotyczące postępowania w TZN u kobiet w ciąży, wydaje się, że eksperci europejscy bardziej zdecydowanie wskazują na ryzyko dla matki i dziecka, zalecając, by ciąża u chorej z TRU była zaplanowana na czas, gdy zapalenie nerek nie jest aktywne, remisja utrzymuje się przez minimum 6 miesięcy, a GFR wynosi >50 ml/min. Według wytycznych europejskich podstawą leczenia TZN u ciężarnych jest hydroksychlorochina i glikokortykosteroidy, ale jeśli jest to konieczne, również azatiopryna oraz inhibitory kalcyneuryny (nieuwzględnione w wytycznych ACR). Wreszcie, w europejskich wytycznych, zapewne ze względu na to, że były one opracowywane wspólnie przez towarzystwa reumatologiczne i nefrologiczne, znalazły się szczegółowe zalecenia postępowania w schyłkowej niewydolności nerek u chorych z TZN, dotyczące zarówno prowadzenia leczenia nerkozastępczego, jak i przygotowania do przeszczepienia nerki.