Spis treści

Dzięki ogromnemu postępowi w medycynie większość ciąż u pacjentek z zespołem antyfosfolipidowym kończy się urodzeniem żywego dziecka. Najważniejszym warunkiem sukcesu jest zaplanowanie ciąży.

CELE ARTYKUŁU


Po przeczytaniu artykułu Czytelnik powinien umieć:

•  rozpoznać objawy wskazujące na występowanie zespołu antyfosfolipidowego

• wykonać podstawową diagnostykę w kierunku zespołu antyfosfolipidowego

•  wdrożyć środki zapobiegające powikłaniom położniczym u chorej z zespołem antyfosfolipidowym


Zespół antyfosfolipidowy (APS – antiphospholipid syndrome; zespół Hughesa) jest niezapalnym schorzeniem z kręgu układowych chorób tkanki łącznej. Może mieć charakter pierwotny lub występować w przebiegu innych schorzeń z autoagresji, przede wszystkim tocznia rumieniowatego układowego (wtórny zespół antyfosfolipidowy). W patogenezie schorzenia kluczową rolę odgrywają przeciwciała antyfosfolipidowe (APL – antiphospholipid antibodies), których obecność może prowadzić do występowania zakrzepicy żylnej lub tętniczej oraz powikłań położniczych. Przedmiotem poniższego artykułu są powikłania położnicze zespołu antyfosfolipidowego. Artykuł opisuje patogenezę, obraz kliniczny oraz zapobieganie powikłaniom położniczym.

Epidemiologia

Zespół antyfosfolipidowy, podobnie jak większość chorób z autoagresji, występuje częściej u kobiet, przy czym zależność ta jest silniejsza w zespole antyfosfolipidowym wtórnym do tocznia rumieniowatego układowego (stosunek kobiet do mężczyzn 7:1) niż w pierwotnym APS (3,5:1). 1 Według danych z rejestru Euro-Phospholipid średni wiek wystąpienia choroby wynosi 34±13 lat. 1 W około połowie przypadków zespół ma charakter pierwotny, a w 1/3 jest wtórny do tocznia rumieniowatego układowego. 1

Do najczęstszych położniczych powikłań zespołu antyfosfolipidowego należą nawracające poronienia, wewnątrzmaciczna śmierć płodu (IUFD – intrauterine fetal demise), stan przedrzucawkowy oraz wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu (IUGR – intrauterine growth restriction). Problem nawracających poronień dotyczy około 1% populacji, przy czym za 10-15% przypadków odpowiada zespół antyfosfolipidowy. Do wewnątrzmacicznej śmierci płodu dochodzi w około 5% ciąż. Choć związek tego powikłania z zespołem antyfosfolipidowym jest niepodważalny, to dokładne oszacowanie ryzyka wewnątrzmacicznej śmierci płodu w jego przebiegu jest trudne z uwagi na konieczność uwzględnienia także innych czynników predysponujących, takich jak nadciśnienie tętnicze, współwystępowanie tocznia rumieniowatego układowego czy niewydolności nerek. Stan przedrzucawkowy oraz niewydolność łożyska (skutkująca wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrastania płodu) występuje w 5-10% ciąż. Zespół antyfosfolipidowy zwiększa ryzyko obu tych powikłań. W badaniach stwierdzano przeciwciała APL u 11-29% kobiet ze stanem przedrzucawkowym (w grupie kontrolnej częstość występowania APL nie przekraczała 7%). 2 Wyniki prospektywnych badań kohortowych wskazują, że u 10-50% kobiet z wysokimi stężeniami przeciwciał APL rozwija się stan przedrzucawkowy, a u ponad 10% dochodzi do wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrastania płodu. 3

Przeciwciała APL

Kluczowym czynnikiem patogenetycznym zespołu antyfosfolipidowego są przeciwciała APL. Mechanizm ich powstawania nie jest znany.

Patogeneza

Kluczowym czynnikiem patogenetycznym zespołu antyfosfolipidowego są przeciwciała APL. Mechanizm ich powstawania nie jest znany. Przypuszcza się, że może on polegać na: upośledzeniu klirensu produktów apoptozy, powstawaniu autoreaktywnych komórek T, aktywacji komórek dendrytycznych lub mimikrze molekularnej.

Główną rolę w patogenezie powikłań położniczych odgrywają zaburzenia funkcji śródbłonka, monocyty, płytki krwi oraz układ dopełniacza. Przeciwciała APL mogą aktywować komórki śródbłonka oraz monocyty za pośrednictwem różnego typu receptorów (np. TLR4, TLR8, aneksyny A2). 4 Prowadzi to, wskutek aktywacji czynników transkrypcyjnych NFκB oraz p38 MAPK, do zwiększenia syntezy czynnika tkankowego przez komórki śródbłonka i monocyty oraz do wzrostu ekspresji cząsteczek adhezyjnych na powierzchni śródbłonka: ICAM1 (intercellular cell adhesion molecule 1), VCAM1 (vascular cell adhesion molecule 1) i selektyny E. Przeciwciała APL mają również zdolność aktywacji płytek krwi za pośrednictwem receptorów APOE2 i GP1b. 5 W efekcie zwiększa się ekspresja glikoproteiny IIb/IIIa (receptora dla fibrynogenu, ważnego w procesie agregacji płytek) oraz tromboksanu A2 (silnego czynnika proagregacyjnego i wazokonstrykcyjnego). Zwraca się również uwagę na możliwość interakcji przeciwciał APL z białkami regulującymi procesy krzepnięcia, takimi jak protrombina, białko C, czynnik X i plazmina, co z jednej strony może utrudniać inaktywację czynników o działaniu prokoagulacyjnym, a z drugiej hamować fibrynolizę. 4

Istotną rolę przypisuje się także układowi dopełniacza. Według proponowanego mechanizmu przeciwciała APL prowadzą do uwalniania anafilatoksyn C3a i C5a, które z kolei mogą wywoływać lub nasilać aktywację komórek śródbłonka, monocytów i płytek krwi. 6 W tkance endometrialnej pacjentek z przeciwciałami APL stwierdzano nieprawidłowe depozyty C4d i C3b oraz zmniejszenie ekspresji białka DAF (decay accelerating factor) – regulatora układu dopełniacza hamującego powstawanie kompleksu atakującego błonę (MAC – membrane attack complex). 7 Kolejne dowody na istotną rolę układu dopełniacza w patogenezie zespołu antyfosfolipidowego pochodzą z badań na zwierzętach. W modelu mysim przeciwciała przeciw składowej C5 dopełniacza oraz antagonista receptora C5a okazały się skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy. 8 Stwierdzono również, że myszy z nokautem genu kodującego receptor C5a (C5aR-/-) są chronione przed zakrzepicą indukowaną przez przeciwciała APL. 9 Podsumowując, aktywacja komórek śródbłonka, monocytów i płytek przez przeciwciała APL przesuwa stan równowagi pomiędzy czynnikami pro- i przeciwzakrzepowymi na korzyść tych pierwszych, co zależy w głównej mierze od zwiększonej syntezy tromboksanu A2 i czynnika tkankowego. W takich warunkach aktywacja układu dopełniacza, często przez tzw. drugi sygnał, może wywołać zakrzepicę. Rolę „drugiego sygnału” może odgrywać np. infekcja lub podanie preparatów zawierających estrogeny. 10

Istotną funkcję, szczególnie w patogenezie powikłań położniczych, może pełnić również aneksyna A5. Jest to białko o właściwościach antykoagulacyjnych, mające duże powinowactwo do fosfolipidów anionowych. Aneksyna A5 tworzy wokół fosfolipidów powłokę (tzw. tarcza aneksynowa), która uniemożliwia ich udział w kaskadzie krzepnięcia. Białko to ulega ekspresji w komórkach trofoblastu i występuje obficie na powierzchni mikrokosmków syncytiotrofoblastu. Wykazano, że przeciwciała APL zmniejszają ilość aneksyny A5 na powierzchni komórek trofoblastu, przez co przyspieszają krzepnięcie. Ponadto wskutek dużego powinowactwa do fosfolipidów uniemożliwiają aneksynie A5 stworzenie szczelnej „tarczy” wokół fosfolipidów. 4

Również inne mechanizmy mogą uczestniczyć w powstawaniu powikłań położniczych w zespole antyfosfolipidowym. Sugeruje się, że przeciwciała APL powodują zaburzenia formowania łożyska, zmniejszają wydzielanie ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG – human chorionic gonadotropin) przez komórki cytotrofoblastu, a także indukują, za pośrednictwem szlaku TLR4/MyD88, odpowiedź zapalną powodującą uszkodzenie trofoblastu.

Obraz kliniczny

Do typowych objawów położniczych zespołu antyfosfolipidowego należą nawracające poronienia, wewnątrzmaciczna śmierć płodu, porody przedwczesne, niewydolność łożyska, wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu i stan przedrzucawkowy. Niepowodzenia położnicze mogą być pierwszym i jedynym objawem zespołu antyfosfolipidowego. Zespół antyfosfolipidowy, którego jedynym objawem są powikłania położnicze, bywa niekiedy nazywany położniczym, w przypadku występowania zakrzepicy (bez względu na obecność powikłań położniczych) mówimy o zakrzepowym APS. Obecność przeciwciał APL pogarsza rokowanie co do przebiegu ciąży. W metaanalizie z 2006 r. najwyraźniejszy związek z powtarzającymi się utratami ciąż przed 24. tygodniem stwierdzono w odniesieniu do antykoagulantu toczniowego (OR 7,79, 95% CI 2,3-26,45). Obserwowano również powiązanie przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgG i IgM z powtarzającymi się utratami ciąż przed 24. tygodniem (odpowiednio OR 3,57, 95% CI 2,26-5,65; OR 5,61, 95% CI 1,26-25,03) oraz przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgG z wczesnymi (przed 13. tygodniem) poronieniami (OR 3,56, 95% CI 1,48-8,59). Nie stwierdzono natomiast analogicznej korelacji w przypadku przeciwciał przeciw β2-glikoproteinie I. 11 Rokowanie co do przebiegu ciąży zależy nie tylko od rodzaju wykrytych przeciwciał, ale również od obrazu klinicznego zespołu antyfosfolipidowego, a w szczególności od tego, czy jest to zakrzepowy czy położniczy APS (ryzyko powikłań ciąży jest wyższe w zakrzepowym APS).

Diagnostyka

Rozpoznanie zespołu antyfosfolipidowego opiera się na kryteriach z Sapporo z 1998 r., poprawionych i uzupełnionych w 2004 r. (tabela 1). 12, 13

Tabela 1. Kryteria klasyfikacyjne zespołu antyfosfolipidowego12,13

Kryteria kliniczne

1. Zakrzepica naczyń: co najmniej jeden epizod zakrzepicy tętniczej, żylnej (z wyłączeniem zakrzepicy żył powierzchownych) lub w naczyniach włosowatych w obrębie jakiejkolwiek tkanki lub narządu, potwierdzony badaniem obrazowym, doplerowskim lub histopatologicznym (w badaniu histopatologicznym nie powinno się stwierdzać cech zapalenia ściany naczynia)

2. Niepowodzenia położnicze:

  • co najmniej jedno obumarcie morfologicznie prawidłowego (w USG lub w badaniu bezpośrednim) płodu po 10. tygodniu ciąży

lub

  • co najmniej jeden poród przedwczesny morfologicznie prawidłowego noworodka przed 34. tygodniem ciąży w wyniku ciężkiego stanu przedrzucawkowego, rzucawki lub niewydolności łożyska

lub

  • co najmniej trzy samoistne poronienia o niewyjaśnionej przyczynie przed 10. tygodniem ciąży (po wykluczeniu przyczyn anatomicznych i zaburzeń hormonalnych u matki oraz aberracji chromosomalnych u obojga rodziców)

Kryteria laboratoryjne

W odniesieniu do każdego kryterium laboratoryjnego obowiązuje przynajmniej dwukrotne stwierdzenie przeciwciał w odstępie co najmniej 12 tygodni

1. Obecność antykoagulantu toczniowego

2. Obecność przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgG i/lub IgM w stężeniu średnim lub dużym (>40 GPL/MPL lub >99. percentyla)

3. Obecność przeciwciał przeciwko β2-glikoproteinie I w klasie IgG i/lub IgM w mianie >99. percentyla

Chorobę rozpoznaje się, gdy spełnione jest przynajmniej jedno kryterium kliniczne i przynajmniej jedno kryterium laboratoryjne.

Zespół można rozpoznać, jeśli spełnione jest przynajmniej jedno kryterium kliniczne oraz przynajmniej jedno kryterium laboratoryjne. Wśród kryteriów laboratoryjnych uwzględnia się trzy typy przeciwciał APL: antykoagulant toczniowy (LA), przeciwciała antykardiolipinowe (ACL) oraz przeciwciała przeciwko β2-glikoproteinie I (anty-β2GPI).

W diagnostyce wszystkie trzy typy przeciwciał (tzn. LA, ACL i anty-β2GPI) są równoważne i stwierdzenie przynajmniej jednego z nich wystarcza do rozpoznania zespołu antyfosfolipidowego. Warto jednak podkreślić, że pacjenci z więcej niż jednym typem przeciwciał APL są obarczeni wyższym ryzykiem zakrzepicy i ciężkich powikłań położniczych. W związku z tym zaproponowano klasyfikację w zależności od profilu przeciwciał APL: kategoria I obejmuje zespół antyfosfolipidowy z obecnością ≥2 typów przeciwciał APL, a kategoria II – z jednym typem (IIa – tylko LA; IIb – tylko ACL; IIc – tylko anty-β2GPI). 13

Przygotowanie do ciąży

Ciąża u pacjentki z zespołem antyfosfolipidowym powinna być zaplanowana z dużym wyprzedzeniem. Pacjentka i jej partner powinni otrzymać pełną informację o ryzyku dla matki i płodu oraz planowanym postępowaniu terapeutycznym. Istotne jest wykluczenie przeciwwskazań do zajścia w ciążę, takich jak zaostrzenie tocznia rumieniowatego układowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy (w zespole antyfosfolipidowym wtórnym), niewydolność nerek (stężenie kreatyniny >140 μmol/l, >1,6 mg/dl), niewyrównane nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie płucne, ciężka wada zastawkowa, niedawny incydent zakrzepowy.

Zapobieganie powikłaniom położniczym

Podstawą zapobiegania powikłaniom położniczym jest leczenie przeciwzakrzepowe. Nie zostały jednak opracowane ostateczne rekomendacje w tym zakresie. Niemniej przedstawione poniżej zalecenia są stosowane w wielu ośrodkach.

Profilaktyka powikłań położniczych

Leki pierwszego rzutu w profilaktyce powikłań położniczych zespołu antyfosfolipidowego to kwas acetylosalicylowy oraz heparyna.

Leki pierwszego rzutu w profilaktyce powikłań położniczych zespołu antyfosfolipidowego to kwas acetylosalicylowy oraz heparyna. Większość autorów zaleca rozpoczęcie stosowania kwasu acetylosalicylowego przed zajściem w ciążę, co uzasadniają potencjalnie korzystnym wpływem na wczesne etapy implantacji zarodka. Heparynę włącza się na ogół po potwierdzeniu w badaniu ultrasonograficznym, że ciąża jest żywa.

U kobiet z przypadkowo stwierdzonymi przeciwciałami APL (tzn. u takich, u których nie rozpoznano zespołu antyfosfolipidowego) nie stosuje się żadnej profilaktyki lub stosuje się kwas acetylosalicylowy w małej dawce. U kobiet z rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym konieczne jest stosowanie profilaktyki skojarzonej: kwasu acetylosalicylowego i heparyny, przy czym dawki heparyny zależą od obrazu klinicznego choroby. 2 W przypadku położniczego zespołu antyfosfolipidowego z nawracającymi poronieniami (przed 10. tygodniem ciąży) autorzy przeglądu systematycznego Cochrane zalecają stosowanie heparyny niefrakcjonowanej (HNF) w dawce 5000 j.m. s.c. co 12 godzin. 14 Z kolei według wytycznych American College of Chest Physicians, zamiast HNF, można stosować heparynę drobnocząsteczkową (HDCz) w dawkach profilaktycznych. 15 Dotychczasowe badania z randomizacją nie pozwalają na ustalenie jednoznacznych wytycznych stosowania heparyny u kobiet, u których w wywiadzie stwierdzono powikłania: wewnątrzmaciczną śmierć płodu (po 10. tygodniu ciąży) lub poród przedwczesny (przed 34. tygodniem ciąży) wskutek niewydolności łożyska lub stanu przedrzucawkowego. Większość ekspertów zaleca jednak stosowanie HDCz w dawkach profilaktycznych/pośrednich albo HNF w dawkach 7500-10 000 j.m. s.c. co 12 godzin (lub s.c. co 8-12 godzin w dawce wystarczającej do 1,5-krotnego wydłużenia APTT). 14, 15 W przypadku zakrzepowego zespołu antyfosfolipidowego zaleca się stosowanie HDCz w dawce terapeutycznej lub HNF co 8-12 godzin w dawce wystarczającej do utrzymania APTT w przedziale terapeutycznym. APTT może być wykorzystane do monitorowania leczenia heparyną tylko u kobiet bez LA z prawidłowym wyjściowym APTT; w przypadku obecności LA należy oznaczać aktywność anty-Xa. Zalecenia dotyczące stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej podsumowano w tabeli 2. Leczenie heparyną przerywa się w okresie okołoporodowym (6-24 godziny przed porodem) i wznawia 6-8 godzin po porodzie. 16 Należy pamiętać, że heparyna zwiększa ryzyko osteoporozy, w związku z czym zaleca się suplementację wapnia (1000 mg/24 h) i witaminy D (400-800 j./24 h), przynajmniej w dwóch pierwszych trymestrach ciąży. 16

W ciężkich, opornych na standardowe leczenie przypadkach można rozważyć zastosowanie pochodnych kumaryny (docelowy INR = 2,0-3,0) od 14. do 34. tygodnia ciąży – w pojedynczych badaniach obserwowano dużą skuteczność takiego postępowania i nie stwierdzono jednocześnie ciężkich krwawień u matki i płodu ani aberracji chromosomalnych i wad wrodzonych. 16

Nie zaleca się stosowania glikokortykosteroidów w prewencji powikłań położniczych w zespole antyfosfolipidowym. W dwóch badaniach z randomizacją nie stwierdzono bowiem korzyści z ich stosowania. 17 Leczenie glikokortykosteroidami jest uzasadnione tylko we wtórnym zespole antyfosfolipidowym, jeśli jest to konieczne do utrzymania kontroli nad chorobą podstawową. Nie zaleca się także dożylnych wlewów immunoglobulin – w badaniach z randomizacją nie stwierdzono, aby leczenie to przynosiło dodatkowe w porównaniu ze standardową terapią korzyści. 17

W zespole antyfosfolipidowym wtórnym do tocznia rumieniowatego układowego można rozważyć podawanie hydroksychlorochiny. Jest to lek o bardzo dobrym profilu bezpieczeństwa, bezpieczny również dla płodu i noworodka. Badania obserwacyjne sugerują, że u pacjentek z przeciwciałami APL (większość chorych w tych badaniach miała zespół antyfosfolipidowy wtórny do tocznia rumieniowatego układowego) hydroksychlorochina zmniejsza ryzyko zakrzepicy. Obserwowano także zależny od dawki hamujący wpływ leku na indukowaną przez przeciwciała APL aktywację płytek i tworzenie zakrzepu. Prawdopodobnie hydroksychlorochina chroni także „tarczę aneksynową” przed uszkodzeniem przez przeciwciała APL. 2

Monitorowanie przebiegu ciąży

Każdą ciążę u chorej na zespół antyfosfolipidowy należy traktować jako ciążę wysokiego ryzyka i ściśle monitorować. Wizyty kontrolne powinny odbywać się 1-2 razy w miesiącu w pierwszej połowie ciąży oraz 2-4 razy w miesiącu w drugiej połowie. W początkowym okresie ciąży dobrym predyktorem prawidłowego jej przebiegu jest pomiar stężenia ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) – prawidłowy przyrost stężenia (podwojenie co 2 dni) wskazuje na niskie ryzyko utraty ciąży. W II i III trymestrze obowiązuje ścisła kontrola pod kątem nadciśnienia tętniczego, białkomoczu oraz innych objawów stanu przedrzucawkowego. Konieczne są okresowe kontrole morfologii krwi oraz parametrów nerkowych. Badanie ultrasonograficzne płodu z oceną przepływu w tętnicy pępowinowej (doplerowskie) powinno być wykonywane co 3-4 tygodnie, począwszy od 18.-20. tygodnia ciąży. 16 Do istotnych ultrasonograficznych parametrów prognostycznych należy oprócz oceny przepływu w tętnicy pępowinowej także badanie przepływu w tętnicach macicznych. Nieprawidłowe wyniki badania doplerowskiego, zarówno tętnic macicznych (obecność tzw. wcięcia wczesnorozkurczowego, „notch”), jak i tętnicy pępowinowej są predyktorami powikłań, takich jak niewydolność łożyska, wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu, stan przedrzucawkowy. 18

Postępowanie w okresie połogu

Leczenie przeciwzakrzepowe (HDCz w dawkach profilaktycznych) należy utrzymać w połogu (co najmniej 6 tygodni), gdyż w tym okresie ryzyko zakrzepicy jest najwyższe. 19 W przypadku kobiet z zakrzepowym zespołem antyfosfolipidowym (u których konieczne jest przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe) można ponownie włączyć doustne leki przeciwzakrzepowe już podczas połogu, po ustabilizowaniu stanu pacjentki. Zarówno heparyna, jak i warfaryna są bezpieczne w okresie laktacji. 20

Podsumowanie

Prowadzenie ciąży u chorej na zespół antyfosfolipidowy jest problemem wielodyscyplinarnym, wymagającym współpracy lekarzy różnych specjalności, szczególnie ginekologa położnika i reumatologa. Postęp, który dokonał się w ostatnich latach, sprawił, że obecnie większość ciąż u pacjentek z zespołem antyfosfolipidowym kończy się urodzeniem żywego dziecka. Należy podkreślić, że jednym z najważniejszych warunków sukcesu jest w tym przypadku zaplanowanie ciąży. Pozwala to na wybór właściwego momentu zajścia w ciążę (np. remisja tocznia rumieniowatego układowego), a także na ocenę ryzyka dla matki i płodu oraz zaplanowanie profilaktyki. W opiece nad pacjentką z zespołem antyfosfolipidowym w wieku rozrodczym należy więc kłaść duży nacisk na to, żeby decyzja o zajściu w ciążę została podjęta świadomie i w porozumieniu z lekarzem prowadzącym.

Piśmiennictwo
  1. 1. Cervera R, Boffa M-C, Khamashta MA, et al. The Euro-Phospholipid project: epidemiology of the antiphospholipid syndrome in Europe. Lupus 2009;18(10):889-93.
  2. 2. Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, et al. Antiphospholipid syndrome. Lancet 2010;376(9751):1498-509.
  3. 3. Clark EA, Silver RM, Branch DW. Do antiphospholipid antibodies cause preeclampsia and HELLP syndrome? Curr Rheumatol Rep 2007;9(3):219-25.
  4. 4. Pierangeli SS, Chen PP, Raschi E, et al. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome: pathogenic mechanisms. Semin Thromb Hemost 2008;34(3):236-50.
  5. 5. Shi T, Giannakopoulos B, Yan X, et al. Anti-beta2-glycoprotein I antibodies in complex with beta2-glycoprotein I can activate platelets in a dysregulated manner via glycoprotein IB-IX-V. Arthritis Rheum 2006;54(8):2558-67.
  6. 6. Pierangeli SS, Girardi G, Vega-Ostertag M, et al. Requirement of activation of complement C3 and C5 for antiphospholipid antibody mediated thrombophilia. Arthritis Rheum 2005;52(7):2120-4.
  7. 7. Francis J, Rai R, Sebire NJ, et al. Impaired expression of endometrial differentiation markers and complement regulatory proteins in patients with recurrent pregnancy loss associated with antiphospholipid syndrome. Mol Hum Reprod 2006;12(7):435-42.
  8. 8. Carrera-Marin AL, Romay-Penabad Z, Qu H, et al. A c5a receptor antagonist ameliorates in vivo effects of antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum 2009;60:s767.
  9. 9. Romay-Penabad Z, Liu XX, Montiel-Manzano G, et al. C5a receptor-deficient mice are protected from thrombophilia and endothelial cell activation induced by some antiphospholipid antibodies. Ann N Y Acad Sci 2007;1108:554-66.
  10. 10. de Groot PG, Derksen RH. Pathophysiology of the antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2005;3(8):1854-6.
  11. 11. Opatrny L, David M, Kahn SR, et al. Association between antiphospholipid antibodies and recurrent fetal loss in women without autoimmune disease: a metaanalysis. J Rheumatol 2006;33(11):2214-21.
  12. 12. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum 1999;42(7):1309-11.
  13. 13. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4(2):295-306.
  14. 14. Empson M, Lassere M, Craig J, et al. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Database Syst Rev 2005;18:CD002859.
  15. 15. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, et al. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edn). Chest 2008;133(6 Suppl):844S-86S.
  16. 16. Levy RA, Jesús GR, Jesús NR. Obstetric antiphospholipid syndrome: still a challenge. Lupus 2010;19(4):457-9.
  17. 17. Arnaud L, Mathian A, Le Thi Huong D, et al. Pregnancy and antiphospholipid syndrome. Rev Med Interne 2011;32 Suppl 1:S26-30.
  18. 18. Le Thi Huong D, Wechsler B, Vauthier-Brouzes D, et al. The second trimester Doppler ultrasound examination is the best predictor of late pregnancy outcome in systemic lupus erythematosus and/or the antiphospholipid syndrome. Rheumatology (Oxford) 2006;45(3):332-8.
  19. 19. Petri M. The Hopkins Lupus Pregnancy Center: ten key issues in management. Rheum Dis Clin N Am 2007;33(2):227-35.
  20. 20. Ostensen M, Khamashta M, Lockshin M, et al. Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction. Arthritis Res Ther 2006;8(3):209-27.
Komentarz
prof. dr hab. med. Ewa Wender-Ożegowska
prof. dr hab. med. Ewa Wender-Ożegowska
lek. Paweł Gutaj Klinika
lek. Paweł Gutaj Klinika

W artykule szczegółowo przedstawiono problematykę występowania zespołu antyfosfolipidowego (APS) w ciąży. Jak podają autorzy, powołując się na wyniki największego dotychczas przeprowadzonego badania epidemiologicznego poświęconego występowaniu zespołu antyfosfolipidowego w Europie, jest to jednostka chorobowa dotycząca w szczególności kobiet w wieku rozrodczym. Niepowodzenia położnicze są jednym z dwóch kryteriów klinicznych, na podstawie których stawia się rozpoznanie choroby. Z tego względu rola położnika na wszystkich etapach opieki nad chorymi, od diagnostyki przez planowanie ciąży po jej prowadzenie, jest szczególnie istotna. Ciąża u pacjentki z zespołem antyfosfolipidowym powinna być planowana z dużym wyprzedzeniem, co istotnie zwiększa szanse na jej prawidłowy przebieg. Planowanie ciąży powinno być poprzedzone nie tylko farmakoterapią (kwas acetylosalicylowy), ale również dokładną oceną stanu zdrowia pacjentki, szczególnie w przypadku wtórnego zespołu antyfosfolipidowego u pacjentek z toczniem rumieniowatym układowym. Należy bowiem pamiętać, że ciąża stanowi jeden z najistotniejszych czynników ryzyka zaostrzenia tocznia, a u pacjentek z już istniejącymi powikłaniami tej choroby (patrz: „Przygotowanie do ciąży”), często ma wyjątkowo dramatyczny przebieg, nie tylko z objawami stanu przedrzucawkowego, ale i z gwałtownie pogarszającą się czynnością nerek. U kobiet z toczniem rumieniowatym układowym należy kontynuować terapię glikokortykosteroidami nieprzechodzącymi przez łożysko, jeśli były podawane przed ciążą, lub rozważyć ich podanie w przypadku narastającego białkomoczu (np. metyloprednizolon lub prednizon).

Ważnym elementem planowania ciąży jest odpowiednia antykoncepcja. Należy pamiętać, że pacjentki z zespołem antyfosfolipidowym nie powinny przyjmować preparatów zawierających estrogeny z uwagi na szczególnie wysokie ryzyko epizodów zakrzepowo-zatorowych.1 W tej grupie dopuszcza się stosowanie jednoskładnikowych preparatów gestagennych lub wkładek domacicznych.2 W części dotyczącej zapobiegania powikłaniom położniczym oraz w tabeli 2 autorzy przedstawili szczegółowe wytyczne terapii w poszczególnych sytuacjach klinicznych.

Tabela 2. Profilaktyka powikłań położniczych w zespole antyfosfolipidowym

Rozpoznanie

Postępowanie

Obecność przeciwciał APL (bezobjawowa)
  • Brak leczenia (C)

lub

  • Kwas acetylosalicylowy w małej dawce (C)

Obecność APL u chorej na toczeń rumieniowaty układowy
  • Kwas acetylosalicylowy w małej dawce (B)
  • Do rozważenia hydroksychlorochina

Zespół antyfosfolipidowy z nawracającymi poronieniami
(przed 10. tygodniem ciąży)
  • Kwas acetylosalicylowy w małej dawce

oraz

  • HNF w dawce 5000-7500 j.m. s.c. co 12 h (A)

lub

  • HDCz w dawce profilaktycznej (B)

Zespół antyfosfolipidowy z ≥1 wewnątrzmaciczną śmiercią płodu
(po 10. tygodniu ciąży) lub porodem przedwczesnym (przed 34. tygodniem ciąży) wskutek niewydolności łożyska lub stanu przedrzucawkowego
  • Kwas acetylosalicylowy w małej dawce

oraz

  • HNF w dawce 7500-10 000 j.m. s.c. co 12 h w I trymestrze
    i 10 000 j.m. s.c. co 12 h w II i III trymestrze/HNF w dawce wystarczającej do 1,5-krotnego wydłużenia APTT (B)

lub

  • HDCz w dawce profilaktycznej lub pośredniej (C)

Zespół antyfosfolipidowy z zakrzepicą w wywiadzie
  • Kwas acetylosalicylowy w małej dawce

oraz

  • HNF s.c. co 8-12 h w dawce wystarczającej do utrzymania APTT (lub aktywności anty-Xa) w przedziale terapeutycznym (C)

lub

  • HDCz w dawce leczniczej (C)

W nawiasach podano poziom dowodu.2,14,15,17

Należy zwrócić uwagę, że nie sprecyzowano w nich, jaki typ heparyn należy zastosować. Wynika to zapewne z braku reprezentatywnych badań porównujących skuteczność heparyny niefrakcjonowanej (HNF) i drobnocząsteczkowej (HDCz). Łatwiejsze dawkowanie (raz dziennie), brak konieczności monitorowania APTT oraz mniejsze ryzyko działań niepożądanych w postaci krwawień, trombocytopenii, osteoporozy w przypadku terapii HDCz wydają się przemawiać za zastosowaniem preparatów z tej grupy. W części dotyczącej monitorowania przebiegu wczesnej ciąży autorzy podkreślili rolę ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG). W naszej opinii rutynowe powtarzanie pomiarów hCG u wszystkich ciężarnych z zespołem antyfosfolipidowym nie znajduje uzasadnienia z uwagi na fakt, że nie wpływa to na redukcję ryzyka niepowodzenia ciąży. Seryjny pomiar hCG znajduje natomiast zastosowanie w sytuacjach, kiedy pojawiają się wątpliwości co do prawidłowego rozwoju ciąży (nieprawidłowa struktura zarodka lub brak czynności serca płodu stwierdzane w badaniu USG).

Jak wspominają autorzy artykułu, rola ultrasonografii doplerowskiej została potwierdzona w predykcji wielu powikłań położniczych. W praktyce klinicznej znajdują one oczywiście zastosowanie w przewidywaniu stanu przedrzucawkowego, ale przede wszystkim w monitorowaniu stanu płodu w sytuacjach, w których już doszło do rozwoju patologii (nadciśnienie przewlekłe u matki, stan przedrzucawkowy, wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu). Ma to na celu możliwie wczesne rozpoznanie zagrożenia życia płodu i ewentualne podjęcie decyzji o ukończeniu ciąży, szczególnie w sytuacji pogarszającej się czynności nerek u ciężarnej. W momencie wystąpienia ciężkiego stanu przedrzucawkowego lub rzucawki decyzje są bowiem bardziej dramatyczne, tzn. muszą być podejmowane błyskawicznie, i wówczas badania doplerowskie mają zdecydowanie mniejsze znaczenie.

 

Piśmiennictwo:

1. Urbanus RT, Siegerink B, Roest M, et al. Antiphospholipid antibodies and risk of myocardial infarction and ischaemic stroke in young women in the RATIO study: a case-control study. Lancet Neurol 2009;8(11):998--1005.

2. Østensen M. Connective tissue diseases: Contraception counseling in SLE – an often forgotten duty? Nat Rev Rheumatol 2011;7(6):315-6.

Następny artykuł:

Zespół antyfosfolipidowy w ciąży

dr n. med. Bartłomiej Kisiel
prof. dr hab. med. Witold Tłustochowicz
prof. dr hab. med. Witold Tłustochowicz
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych