Jak i u kogo stosować witaminy z grupy B – punkt widzenia neurologa

nerwowego (OUN), w tym głównie w encefalopatii Wernickego-Korsakowa i cerebellopatii alkoholowej. Spośród około 6 głównych witamin B najistotniejszy wpływ w układzie nerwowym, zarówno w zakresie udziału w przemianach metabolicznych, jak i pod względem klinicznego niedoboru, mają trzy z nich: tiamina, pirydoksyna i kobalamina. Ich oddziaływanie metaboliczne pokrótce zostanie omówione poniżej.

Witamina B₁

Witamina B₁ – tiamina – jest z perspektywy historycznej pierwszym z licznej grupy kofaktorów przemian enzymatycznych w ustroju. Wyizolowana w 1911 r. z otrąb ryżu przez Kazimierza Funka, biochemika polskiego pochodzenia pracującego w Szwajcarii, Francji, Wielkiej Brytanii i Stanach Zjednoczonych, dała początek nazwie „witamina” jako amina życia – vita amina. Jej pierwszą właściwością terapeutyczną było zapobieganie chorobie beri-beri będącej w drugiej połowie XIX w. i na przełomie wieków prawdziwą plagą zarówno wśród dzieci, jak i osób dorosłych z Dalekiego Wschodu.

Tiamina nie jest syntezowana w organizmie człowieka, jedynie śladowe jej ilości są syntezowane przez florę bakteryjną jelita grubego. Aby utrzymać prawidłową podaż, musi być pobierana głównie z pożywieniem. Naturalnie występująca tiamina jest witaminą rozpuszczalną w wodzie, wchłania się sprawnie ze światła sąsiadującej z dwunastnicą bliższej części jelita cienkiego. Jest względnie wrażliwa na działanie takich czynników środowiskowych, jak: wysoka temperatura, wysokie, alkaliczne pH i promieniowanie jonizujące.

W osoczu jest identyfikowana jako monofosforan tiaminy i w postaci wolnej. Po dokomórkowym transporcie z udziałem nośników białkowych jest fosforylowana do swojej aktywnej metabolicznie postaci – pirofosforanu tiaminy. Związek ten jest to główna postać fizjologiczna, funkcjonalna witaminy – kofaktora niezbędnych kompleksów enzymatycznych glikolizy i cyklu Krebsa.

Witamina B₁ jest także kofaktorem układów enzymatycznych uczestniczących w metabolizmie aminokwasów: dehydrogenazy pirogronianowej, dehydrogenazy 2-oksoglutaranowej i dehydrogenazy rozgałęzionych 2-oksokwasów. Istotnym biochemicznie enzymem zależnym od obecności pirofosforanu tiaminy jest transketolaza odpowiedzialna za dostarczanie pentoz do syntezy nukleotydów, tworzenie metabolitów do szlaku glikolizy i wywierająca wpływ na wydajność fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH – nicotinamide adenine dinucleotide phosphate), od którego zależą działania antyoksydacyjne w organizmie. Występujące we względnie niewielkich ilościach postaci trójfosforanu witaminy B₁ oraz adenozynotrifosfotiamina uczestniczą – zwłaszcza trójfosforan – w przewodzeniu impulsów w pniach nerwów obwodowych i aktywacji kanałów jonowych pobudzanych przez jony Cl^–.

Ze względu na rolę kofaktora wielu układów enzymatycznych witamina B₁, oprócz wymienionych funkcji, odgrywa rolę w prawidłowym napięciu mięśniówki gładkiej jelita cienkiego, działa inotropowo na ścianę lewej komory serca, stabilizuje ciśnienie tętnicze, jest kofaktorem syntezy mieliny pni nerwów obwodowych, a także działa antyoksydacyjnie i przeciwzapalnie.

Jej dobowe zapotrzebowanie u osób dorosłych jest niewielkie, waha się w zależności od spożywanych węglowodanów od 1,5 do 1,8 mg. Jej najistotniejszymi naturalnymi źródłami są: pełnoziarniste pieczywo, mięso wołowe, nasiona grochu, fasoli i soi oraz drożdże i – co paradoksalne – piwo. Ze względu na wrażliwość witaminy na rozkład fizykochemiczny nie jest ona gromadzona w organizmie, a skutki niedoboru pojawiają się w czwartym tygodniu niedostatecznej podaży w diecie. W krajach Europy społecznościami narażonymi na niedobór witaminy są ludzie starsi, pacjenci z zespołem zależności alkoholowej (o czym jeszcze poniżej), chorzy z zaburzeniami wchłaniania – w tym po zabiegach zmniejszających powierzchnię potencjalnego poboru tiaminy (resekcja żołądka lub jego części), a także ciężarne i karmiące matki. Zbyt małą podaż witaminy B₁ można również stwierdzić w chorobach zapalnych jelit – przy upośledzonym wchłanianiu witamin (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), w przewlekłych biegunkach, nawracających wymiotach (I trymestr ciąży), zaburzeniach łaknienia, zwłaszcza o podłożu psychopatologicznym (anorexia nervosa).

Na niedobór narażone są również osoby pozostające na diecie niskoresztkowej, bogatej w łatwo przyswajalne węglowodany proste oraz surowe ryby i owoce morza. Także diuretyki tiazydowe, sulfonamidy i niektóre antybiotyki (np. makrolidy) sprzyjają obniżaniu puli tiaminy w ustroju.

Niedobór tiaminy rozpoczyna się zwykle podstępnie – uczuciem zmęczenia, rozdrażnienia, anhedonii, obniżeniem nastroju i niemożnością skupienia uwagi. Istotne klinicznie objawy pojawiają się przy spadku stężenia pirofosforanu tiaminy poniżej 15% wartości należnej – jest to próg uszkodzenia tkanki nerwowej OUN. Istotną rolę w tym uszkodzeniu odgrywa kwasica metaboliczna i deficyt oksydacyjny, które przy znacznym niedoborze tiaminy generują zahamowanie aktywności dehydrogenazy pirogronianowej z kumulacją pirogronianów i mleczanów, szczególnie toksycznych zarówno dla dawnych (międzymózgowie), jak i nowych (kora płata czołowego) struktur układu nerwowego.

Główną prezentacją kliniczną ciężkiego niedoboru witaminy B₁ jest choroba beri-beri – zarówno postać neurologiczna (tzw. sucha), jak i kardiologiczna – częściej pojawiająca się u dzieci (tzw. mokra). Do objawów pierwszej należą: polineuropatia czuciowo-ruchowa, niedowłady o zróżnicowanej konstelacji i zaburzenia psychopatologiczne; do objawów drugiej postaci: zaburzenia sercowo-naczyniowe, z niewydolnością prawokomorową, nadciśnienie tętnicze, obrzęki obwodowe znacznego stopnia, z czasem rozwija się niewydolność wielonarządowa.

Gdy niedobór tiaminy pojawia się w przebiegu zespołu zależności alkoholowej, główną manifestacją są ośrodkowe objawy zespołów metaalkoholowych, zwłaszcza najcięższych z nich – zespołu Wernickego-Korsakowa i choroby Marchiafavy-Bignamiego. Istotnymi neurologicznymi przejawami uszkodzenia OUN w przebiegu zespołu zależności alkoholowej są zmiany degeneracyjne substruktur móżdżku – głównie robaka i okolicy okołorobaczej – w obrazie cerebellopatii alkoholowej (ryc. 1) oraz, o czym wspominano, polineuropatia alkoholowa. Z uwagi na wymienione zależności patologiczne stałe stosowanie witaminy B₁ jest wskazane u każdego chorego z zespołem zależności alkoholowej. Należy zaznaczyć, że zespół Wernickego-Korsakowa może się pojawić u ciężarnych, zwykle w I trymestrze, ze względu na wspomniany już ubytek tiaminy na skutek niepowściągliwych wymiotów.

Rycina 1. Pacjent z zaburzeniami chodu i postawy w przebiegu zespołu zależności alkoholowej

Do istotnego – zarówno pod względem metabolicznym, jak i klinicznym – niedoboru tiaminy dochodzi w cukrzycy. Poważnym skutkiem tego zjawiska jest zmniejszenie aktywności transketolazy, której kofaktorem jest pirofosforan tiaminy. W wyniku tych zaburzeń nie mogą być utylizowane – w alternatywnych szlakach pentozowym i tetrodowym – toksyczne składniki szlaku glikolizy, co owocuje powikłaniami neurologicznymi, a także wielonarządowymi. Również w tej grupie chorych wskazana wydaje się stała podaż witaminy B₁ – także z udziałem jej aktywnych biologicznie analogów, które mogłyby cechować się aktywniejszym wchłanianiem przez zróżnicowane media, np. tłuszczowe, z jednoczesnym wydajniejszym magazynowaniem czy potencjalną aktywnością biologiczną koenzymatyczną i niekoenzymatyczną.

Witamina B₆

Witamina B₆ (pirydoksyna) wywiera istotny wpływ w układach neurotransmisji w OUN – głównie dopaminergicznej, serotoninergicznej i glutaminergicznej – uczestnicząc czynnie w procesach syntezy samych neuroprzekaźników. Poprzez proces wewnątrzkomórkowej fosforylacji pirydo­ksyna tworzy aktywne, podlegające biochemicznej konwersji własne estry pirydoksyny – fosforany: pirydoksyny (PNP), pirydoksalu (PLP) i – najbardziej czynny – pirydoksaminy (PMP). Fosforan pirydoksalu jest regulatorem prostetycznym takich układów enzymatycznych, jak: aminotransferazy, dekarboksylazy, liazy i racemazy. Poza podstawową rolą – regulatora syntezy – PLP jest również koenzymem w procesie metabolizmu homocysteiny, aktywizuje anabolizm i katabolizm węglowodanów oraz tłuszczów, a także – co istotne w metabolizmie obwodowego układu nerwowego – służy jako kofaktor w syntezie sfingolipidów, istotnego elementu konstrukcyjnego w tworzeniu osłonek mielinowych.

Niedobór witaminy B₆ skutkuje neuropatią obwodową – głównie czuciową – obejmującą początkowo dystalne części kończyn dolnych, następnie rozprzestrzeniającą się na kończyny górne, tułów, twarz i język. W neuropatii czuciowo-ruchowej uszkodzeniu ulega głównie włókno osiowe, a częstym obrazem klinicznym jest zespół cieśni nadgarstka, w tym wypadku jako choroba wynikła na podłożu niedoborowym. Stąd też – historyczne już dziś – metody terapeutyczne stosowane w zespole cieśni, takie jak jonoforeza na okolicę nadgarstka z użyciem pirydoksyny. Metoda ta jest obecnie stosowana, z niejakim powodzeniem, w przypadkach gdy nie jest możliwe leczenie operacyjne. Również historycznie witamina B₆ – uwzględniając jej neurotransmisyjne działanie ośrodkowe – była stosowana jako lek uzupełniający w leczeniu padaczki.

Należy zaznaczyć, że przedawkowanie czy nadmierna i długotrwała podaż pirydoksyny owocują toksyczną neuropatią, której objawy utrzymują się po przerwaniu podaży witaminy.

Witamina B₁₂

Witamina B₁₂ (kobalamina) jest kluczowym koenzymem reakcji metylacji – pełni istotną funkcję w metabolizmie głównych składników biologii ustroju: węglowodanów, białek i tłuszczów. Konstytuuje to jej kluczową, niezbędną rolę w syntezie kwasów nukleinowych i części aminokwasów biorących udział w mielinizacji ośrodkowych dróg długich oraz w budowie osłonek mielinowych nerwów i korzeni układu obwodowego. W zakresie oddziaływania ośrodkowego kobalamina jest również niezbędnym kofaktorem w syntezie neuroprzekaźników.

Dzienne zapotrzebowanie na witaminę B₁₂ wynosi ok. 5 μg. Głównym źródłem podaży są produkty zwierzęce: ryby i nabiał, choć także rośliny strączkowe i zboża. Objawy neurologiczne związane z niedoborem kobalaminy dotyczą przede wszystkim uszkodzenia dróg tylnych rdzenia kręgowego (ryc. 2). Są to głównie zaburzenia czucia proprioceptywnego – ułożenia, ruchu, ucisku i wibracji, a w postępie choroby także ataksja tylnosznurowa. Z czasem w procesie rozwoju polineuropatii czuciowo-ruchowej może dojść do zaburzeń czucia eksteroceptywnego – bólu i temperatury, co jest związane z procesem odcinkowej demielinizacji nerwów i korzeni nerwowych. Z postępem niedoboru pojawiają się zaburzenia czynności poznawczych i groźne powikłanie – zanik nerwu wzrokowego. Rzadko postrzeganym i raportowanym objawem niedoboru kobalaminy są również zaburzenia węchu, a w konsekwencji także smaku.

Rycina 2. Badanie metodą rezonansu magnetycznego. Zmiany degeneracyjne rdzenia (część szyjna) w przebiegu niedoboru witaminy B₁₂

Zastosowanie witamin z grupy B

Biorąc powyższe pod uwagę, istotne, pod względem patofizjologicznym, a prospektywnie i terapeutycznym, wydają się łączne zastosowania witamin B₁, B₆ i B₁₂. Ich działanie obejmuje: poprawę transmisji włókien obwodowego układu nerwowego, spadek nadwrażliwości na nocyceptywne (bólowe) bodźce niemechaniczne (temperatura), aktywację rekonstrukcji nerwów obwodowych oraz zmniejszenie poziomu stresu oksydacyjnego, skutkiem czego jest wyraźne ograniczenie zakresu uszkodzeń metabolicznych nerwów obwodowych. Łączne stosowanie tiaminy, pirydoksyny i kobalaminy powoduje także spadek wewnątrzkomórkowego stężenia pochodnych glutaminianu i gęstości kanałów Ca²⁺, co wpływa aktywująco na szlak metaboliczny diacyloglicerolu i heksozamin; te ostatnie zmiany przyczyniają się istotnie do naprawy uszkodzenia zarówno mieliny, jak i włókna osiowego korzeni rdzeniowych oraz nerwów obwodowych. Wydaje się przez to, że wszyscy pacjenci z objawami uszkodzenia obwodowego układu nerwowego, zwłaszcza o charakterze polineuropatii, powinni być poddawani stałej terapii lekiem z wymienionym powyżej składem witamin B.

Ból neuropatyczny, w tym ból po infekcji wirusem półpaśca (HZV – herpes zoster virus) jako patofizjologiczny wyraz uszkodzenia układu nerwowego, jest kolejnym wskazaniem do włączenia witamin B, przede wszystkim tiaminy. W tym zastosowaniu jest to najczęściej terapia uzupełniająca, stosowana z lekami przeciwpadaczkowymi i trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi. Biorąc pod uwagę antynocyceptywne (przeciwbólowe) oddziaływanie witamin B, w ostatnich latach znajdują one zastosowanie w terapii zespołów korzeniowych, głównie w obrębie odcinka L-S kręgosłupa, związanych przede wszystkim ze zmianami zwyrodnieniowymi zarówno krążków międzykręgowych, jak i samych kręgów (ryc. 3, 4).

Rycina 3. Pacjent, 71 lat, z przewlekłym zespołem bólowym odcinka L-S kręgosłupa: wielopoziomowe, masywne zmiany zwyrodnieniowe w postaci osteofitów na przednich krawędziach trzonów kręgów lędźwiowych L1-L5, z nierównościami płytek granicznych trzonów; zmiany zwyrodnieniowe krążków międzykręgowych, protruzje krążków (ale bez przepuklin i bez konfliktu korzeniowego)

Rycina 4. Pacjent, 79 lat, z przewlekłym zespołem bólowym odcinka L-S kręgosłupa: zwężenie przestrzeni międzykręgowych L3-4 i L4-5 oraz znacznie nasilone zmiany zwyrodnieniowe trzonów kręgowych na obu poziomach: nierówności blaszek nasadowych i osteofity na krawędziach trzonów, ze zmianami zwyrodnieniowo-wytwórczymi w stawach międzykręgowych, zwyrodnieniowym pogrubieniem więzadeł żółtych; na pozostałych poziomach: osteofity na przednio-bocznych krawędziach trzonów oraz zmiany zwyrodnieniowe w stawach międzykręgowych

Jeżeli nie jest możliwe przeprowadzenie zabiegu operacyjnego, zastosowanie leku z kompleksem witamin B wraz z lekami przeciwbólowymi i – w szczególnych przypadkach – słabymi opioidami jest powszechnie polecanym sposobem terapii. Lecznicze produkty witaminowe zawierające w składzie tiaminę, pirydoksynę i kobalaminę powinny być stosowane w wyżej wymienionych wskazaniach – jeżeli dolegliwości nie ustąpią wcześniej – nie dłużej niż 4 tygodnie. Zalecenie to jest związane ze względnie wysoką dawką witaminy B₆ w dostępnym na rynku polskim preparacie. Jeżeli dolegliwości mają charakter stały, nieustępujący – co częste przy tym charakterze zmian – po mniej więcej 2-tygodniowej przerwie można powrócić do stosowania leku na kolejne tygodnie terapii.

Nowym, związanym z ciągle nieustabilizowaną sytuacją epidemiczną zagadnieniem jest problem powikłań neurologicznych po zakażeniu wirusem należącym do rodziny Coronaviridae – severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) i przechorowaniu COVID-19, tzw. zespół post-COVID. Obok wspominanego już korzystnego oddziaływania kompleksu witamin B na objawy uszkodzenia obwodowego układu nerwowego pod postacią wielomodalnych neuropatii na szczególną uwagę zasługują zaburzenia węchu i smaku o różnym czasie trwania. Opublikowane są niezbyt liczne, niemniej unikatowe dane dotyczące korzystnego oddziaływania kompleksu witamin B w tym powikłaniu. Przez to wskazane wydaje się stałe stosowanie leku z witaminami B₁, B₆ i B₁₂ u każdego pacjenta, u którego występują neurologiczne objawy zespołu post-COVID.

Podsumowanie

Witaminy grupy B – niezależnie od tego, czy występują pojedynczo, czy w jednotabletkowym kompleksie witaminowym – są pełnoprawnym lekiem, który należy stosować, prze­-
strzegając wskazań terapeutycznych i ze świadomością ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Biorąc pod uwagę wspomniany uprzednio synergizm wielomodalnego oddziaływania zastosowanych łącznie witamin B₁, B₆ i B₁₂ oraz przewagę tego modułu nad przyjmowaniem pojedynczych witamin, w przypadku wymienionych wyżej chorób i zespołów objawowych wymagających podania witamin B wskazane jest leczenie kompleksowe, preparatem łączonym. Nie ma natomiast dowodów na skuteczność oddziaływania w wymienionych stanach neurologicznych suplementów diety, których stosowanie może opóźnić adekwatną i skuteczną terapię.

W tabeli 1 zostały przedstawione choroby i zespoły objawowe, w terapii których znajdują zastosowanie łączone preparaty lecznicze zawierające tiaminę, pirydoksynę i kobalaminę.

Tabela 1. Choroby i zespoły objawowe, w terapii których znajdują zastosowanie łączone preparaty lecznicze zawierające tiaminę, pirydoksynę i kobalaminę