Choroby telomerów

Telomery po raz pierwszy powiązano z powstawaniem chorób u ludzi, gdy wykryto mutacje genu DKC1 w pewnej rzadko występującej chorobie szpiku kostnego. Gen DKC1 koduje białko współtworzące kompleks telomerazy. Wykazano, że u wielu chorych na dziedziczną lub nabytą niedokrwistość aplastyczną telomery są krótkie. U tych chorych stwierdzono również mutacje wpływające na funkcjonowanie telomerazy. Mutacje telomerazy są też związane ze zwłóknieniem płuc i wątroby. Ponadto locus genu kodującego telomerazę jest jednocześnie związany z ryzykiem rozwoju nowotworów, a krótkie telomery mogą być czynnikiem ryzyka powstawania schorzeń sercowo-naczyniowych. Wydaje się zatem, że wiele schorzeń ma wspólne podłoże molekularne. Zrozumienie roli telomerazy w patogenezie chorób ma zasadniczy wpływ na diagnostykę, poradnictwo genetyczne i postępowanie z chorym.

TELOMERY I TELOMERAZA

Telomery i telomeraza chronią genom przed niebezpieczeństwami wynikającymi z asymetrycznej replikacji DNA. Gdyby nie było telomerów, podczas każdej rundy replikacji genomu część DNA byłaby nieodwracalnie tracona. Wynika to z faktu, że replikacyjna polimeraza DNA wymaga do rozpoczęcia syntezy DNA startera RNA z wolną donorową grupą 3’-hydroksylową. Rezultatem takiego mechanizmu są jednak problemy z replikacją końców sekwencji DNA. Usunięcie startera pozostawia fragment jednoniciowej matrycy, pozostawiając tym samym niezsyntezowany fragment DNA na zakończeniu chromosomów. Powstająca nowa sekwencja DNA jest zatem krótsza niż matryca wyjściowa. Zbudowane z powtarzającej się, niekodującej sekwencji telomery pozwalają uniknąć utraty materiału genetycznego podczas mitozy.
Telomery to skomplikowana struktura zbudowana z wielokrotnie powtarzanej sekwencji DNA opłaszczona białkami osłaniającymi (w skrócie ten białkowy kompleks jest nazywany szelteryną) umiejscowiona na końcach liniowych chromosomów (ryc. 1). W komórkach ludzkich telomery składają się z setek lub tysięcy kopii powtórzenia tandemowego TTAGGG w łańcuchu wiodącym. Zakończony grupą 3’-hydroksylową jednoniciowy wystający koniec jest tworzony przez katalityczne dodawanie sekwencji telomerowej do końca 3’ oraz poreplikacyjne dojrzewanie nici opóźniającej. Białka szelteryn pokrywające sekwencję telomerowego DNA odgrywają rolę swoistego sygnału molekularnego zapobiegającego potraktowaniu DNA telomerów jako DNA zawierającego dwuniciowe przerwy przezkomórkową maszynerię naprawiającą DNA.
Zbyt krótkie telomery są sygnałem do zatrzymania podziałów komórkowych, indukcji procesu starzenia i apoptozy. Zjawisko to tłumaczy ograniczenie liczby podziałów ludzkich komórek w hodowlach czyli tzw. limit Hayflicka (ryc. 2). Gdy mechanizmy ochronne indukowane za pośrednictwem TP53 są nieaktywne, komórki mogą się dzielić w sposób nieograniczony. W konsekwencji ich telomery stają się wyjątkowo krótkie, co przyczynia się do łączenia się końców chromosomów i niestabilności całego genomu. Przeciwnie, komórki transfekowane genem kodującym telomerazę mogą się dzielić w nieskończoność.