Żółtaczka ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej i pośredniej u 14-letniego chłopca – choroba wątroby czy defekt kosmetyczny?

Wątroby IP CZD z powodu zażółcenia oczu. W okresie ostatnich tygodni chłopiec skarżył się na nadmierną senność (często po powrocie ze szkoły do domu odbywał popołudniową drzemkę, czego wcześniej nigdy nie robił), okresowo występowały bóle brzucha o niewielkim nasileniu i nudności. Przez cały czas miał dobry apetyt. Nie zgłaszał świądu skóry. Nie wymiotował. Regularnie oddawał stolce o prawidłowej konsystencji i zabarwieniu.

W badaniu przedmiotowym stwierdzono dobry stan ogólny chłopca. Masa ciała 53 kg (50 centyl), wzrost 164 cm (50 centyl). Skóra różowa, bez patologicznych wykwitów, prawidłowo rozwinięta tkanka podskórna. Gardło bez zmian. Tarczyca niepowiększona. Czynność serca miarowa 74/min. Ciśnienie tętnicze krwi 115/75 mm Hg. Tony serca głośne, prawidłowo akcentowane. Nad polami płucnymi szmer pęcherzykowy prawidłowy. Brzuch miękki, niebolesny, wątroba i śledziona niepowiększone. Tętno na tętnicach obwodowych dostępnych w badaniu wyczuwalne. Rozwój fizyczny i psychoruchowy chłopca oceniono jako prawidłowy.

Rozpoznanie wstępne

Łagodna hiperbilirubinemia z przewagą bilirubiny wolnej

Diagnostyka różnicowa

Problem diagnostyczny: zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej z przewagą stężenia bilirubiny wolnej, przy prawidłowej aktywności aminotransferaz i GGTP.

W czasie diagnostyki różnicowej wykonano następujące badania biochemiczne:

1. Morfologię krwi obwodowej z rozmazem oraz oceną obecności sferocytów i retikulocytów

2. INR

3. Proteinogram

4. Stężenie ceruloplazminy i miedzi w surowicy oraz wydalanie miedzi z moczem

5. Badanie w kierunku obecności przeciwciał anty-HCV, antygenu HBs, antygenu HBe i przeciwciał anty-HBs, anty-HBe i anty-HBc.

1. Nie stwierdzono odchyleń w morfologii krwi i rozmazie ręcznym krwi, co wobec wieku chorego i braku innych objawów w badaniu przedmiotowym pozwoliło na wykluczenie przyczyn hemolitycznych hiperbilirubinemii.

2 i 3. Stwierdzono prawidłową czynność syntetyczną wątroby (INR i stężenie albumin były w normie). Nie stwierdzano zwiększonego stężenia białka całkowitego ani frakcji gammaglobulin, co przy prawidłowej aktywności aminotransferaz pozwoliło wykluczyć autoimmunizacyjne zapalenie wątroby. Prawidłowe stężenie frakcji α-1 globulin w proteinogramie wykluczyło niedobór α-1 antyproteazy.

4. Prawidłowe stężenie ceruloplazminy w surowicy, prawidłowe stężenie miedzi w surowicy i prawidłowe wydalanie miedzi z moczem oddaliło podejrzenie choroby Wilsona.

5. Badania serologiczne wykluczyły zakażenie wirusami wirusowego zapalenia wątroby typu B i C.

6. Diagnostykę rozszerzono o badanie molekularne w kierunku zespołu Gilberta. Wykazano polimorfizm A(TA)7TAA w promotorze genu UDP-glukuronylotransferazy 1A1 (UGT1A1).

Rozpoznanie ostateczne

Zespół Gilberta.

Omówienie

Zespół Gilberta należy do grupy wrodzonych łagodnych zaburzeń metabolizmu bilirubiny w wątrobie (zaburzenia sprzęgania bilirubiny w hepatocytach) objawiających się nieznacznym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej z przewagą stężenia bilirubiny pośredniej (wolnej, niesprzężonej) we krwi. Zespół jest spowodowany mutacją w genie UGT1A1 na chromosomie 2q37, który koduje enzym UDP-glukuronylotransferazę (UGT). Choroba jest dziedziczona autosomalnie recesywnie. Patogenna mutacja zlokalizowana jest w promotorze genu UGT1A1 i polega na zwiększeniu liczby powtórzeń TA z 6 do 7 w obrębie sekwencji nukleotydowej A(TA)6/7TAA, w wyniku czego dochodzi do zaburzenia ekspresji genu i zmniejszenia stężenia funkcjonalnego enzymu.

Typowe kliniczne objawy zespołu Gilberta występują u ok. 5-7% populacji i pojawiają się znacznie częściej u płci męskiej, najczęściej w wieku młodzieńczym. Zażółcenie białkówek zauważalne jest najczęściej przypadkowo po wysiłku fizycznym lub okresie dłuższego głodzenia, po spożyciu alkoholu i w czasie zakażenia (gorączki) oraz w okresie stresu i  przed miesiączką.

Stężenie bilirubiny zwykle nie jest duże, a bilirubiny wolnej (niesprzężonej, pośredniej) rzadko przekracza 4-5 mg/dl (72-90 μmol/l).

Pomocne w rozpoznaniu zespołu Gilberta jest stwierdzenie prawidłowej aktywności aminotransferaz i gammaglutamylotranspeptydazy (GGTP) oraz brak istotnych odchyleń w badaniu przedmiotowym poza żółtaczką. Tak też było u naszego chorego.

Do niedawna dla potwierdzenia rozpoznania zespołu Gilberta przeprowadzano próbę głodową (w wyniku głodzenia obserwuje się w tym zespole wzrost stężenia bilirubiny wolnej) oraz tzw. test z fenobarbitalem (podawanie fenobarbitalu w dawce 30-50 mg 3 razy na dobę doustnie przez 5-7 dni powoduje zmniejszenie stężenia bilirubiny). Obecnie w ośrodkach, w których istnieje możliwość wykonania badania molekularnego w kierunku zespołu Gilberta, żaden z tych testów nie jest wykonywany. Koszt wykonania badania molekularnego w kierunku zespołu Gilberta wynosi obecnie (luty 2012 r.) ok. 150 zł.

U starszych dzieci w każdym przypadku hiperbilirubinemii obowiązuje przeprowadzenie diagnostyki różnicowej w kierunku najczęstszych jej przyczyn, w tym przyczyn hemolitycznych, zakażenia HBV, HCV, niedoboru α-1 antyproteazy i choroby Wilsona. Jeszcze szersza diagnostyka byłaby wskazana w przypadku stwierdzeniu odchyleń w badaniu przedmiotowym lub podwyższonej aktywności aminotransferaz.

Przy typowym wywiadzie, charakterystycznym obrazie klinicznym (niepowiększonej wątroby i śledziony w badaniu przedmiotowym) oraz prawidłowej aktywności aminotransferaz i gammaglutamylotranspeptydazy, po wykluczeniu innych przyczyn hiperbilirubinemii, w większości przypadków rozpoznanie wydaje się pewne i nie ma potrzeby wykonywania biopsji wątroby (obraz histopatologiczny w zespole Gilberta jest prawidłowy). Rozpoznanie jednoznacznie potwierdza badanie molekularne wykazujące obecność mutacji w genie UGT1A1.

Chorzy z zespołem Gilberta nie wymagają stosowania specjalnej diety ani leczenia, zaleca się im unikanie dłuższego głodzenia oraz spożywania alkoholu. Schorzenie nie prowadzi do uszkodzenia wątroby. Dzieci z zespołem Gilberta mogą uczestniczyć we wszystkich zajęciach wychowania fizycznego, aktywnie uprawiać sport.

Ostatnio ukazują się doniesienia mówiące o częstszym występowaniu u dzieci z mutacją A(TA)7TAA nasilonej żółtaczki w okresie noworodkowym. Wykazano również, że wariant UGT1A128rs6742078 jest czynnikiem predysponującym do rozwoju kamicy pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych. W zespole Gilberta często obserwuje się nadwrażliwość na leki: irynotekan – stosowany w leczeniu onkologicznym, niesteroidowe leki przeciwzapalne, propofol, leki przeciwwirusowe – indinawir i jego pochodne oraz lowastatynę. Ze względu na potencjalne ryzyko nadwrażliwości zaleca się ostrożność przy stosowaniu interferonu, rybawiryny, gemfibrozylu, simwastatyny, atorwastatyny, buprenorfiny oraz pochonych estradiolu.

W zespole Gilberta u dorosłych stwierdzono istotnie częstsze współwystępowanie schizofrenii, raka sutka i jelita grubego. Natomiast obserwuje się rzadsze niż populacyjne ryzyko chorób demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego, raka endometrium i chłoniaków typu Hodgkina oraz chorób układu sercowo-naczyniowego (przez ochronną rolę biliwerdyny i oksygenaz).

Podsumowanie

U starszych dzieci w każdym przypadku hiperbilirubinemii obowiązuje przeprowadzenie diagnostyki różnicowej w kierunku najczęstszych jej przyczyn. W omawianym przypadku pomocny w różnicowaniu i ustaleniu rozpoznania był brak odchyleń w badaniu przedmiotowym oraz prawidłowa czynność wątroby. Dopiero możliwość wykonania badania molekularnego i wykazanie mutacji w kierunku obecności genotypu TA 7/7 w promotorze genu dla UDP-glukuronylotransferazy 1 umożliwiły jednak ustalenie pewnego rozpoznania.