Stymulacja przezczaszkowa w depresji

bieżąco oceniane w badaniach naturalistycznych.

Depresja oporna na leczenie farmakologiczne jest dla lekarza problemem niemającym prostego rozwiązania. Potwierdzają to coraz nowsze metody neurostymulacji. Najskuteczniejszą i najszerzej stosowaną z nich pozostaje jak dotąd terapia elektrowstrząsowa (EW) – zarówno w stanach zagrażających życiu, jak i w przypadkach lekooporności. Metoda ta ma jednak ograniczenia – przede wszystkim w postaci objawów obejmujących funkcje poznawcze; problemem jest również zła sława, którą się ona cieszy. Ideałem byłaby metoda terapeutyczna o skuteczności porównywalnej do EW, ale lepiej tolerowana, związana z minimalną inwazyjnością (najlepiej bez konieczności znieczulenia ogólnego) i pozbawiona poważnych działań niepożądanych, w tym niekorzystnego wpływu na funkcje poznawcze. Niektóre metody – na przykład stymulacja nerwu błędnego czy głęboka stymulacji mózgu – jeszcze długo nie będą powszechnie stosowane w praktyce psychiatrycznej. Obie są bardziej inwazyjne od EW i obarczone ryzykiem poważnych działań niepożądanych. ¹ Ani jedna, ani druga nie jest rutynowo stosowana w praktyce klinicznej i obie znajdują się na dość wczesnym etapie eksperymentalnym. Natomiast przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS) i przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (transcranial direct current stimulation, tDCS) wydają się dobrze tolerowane i obarczone minimalną inwazyjnością. W tym artykule ponownie oceniono dowody kliniczne dotyczące obu tych metod leczenia depresji i spróbowano odpowiedzieć na pytanie, czy realne jest ich przejście z etapu badań do rutynowej praktyki klinicznej?

Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna

Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna wykorzystuje zjawisko indukcji elektromagnetycznej, czyli powstawanie pola magnetycznego wskutek przepływu prądu przemiennego przez cewkę. Kiedy cewkę umieści się nad głową chorego, pole magnetyczne indukuje prąd elektryczny powodujący depolaryzację neuronów w określonych rejonach mózgu. Wiąże się z tym pewna liczba zmiennych wpływających na leczenie, np. konstrukcja cewki, jej lokalizacja oraz intensywność i częstotliwość stymulacji. W leczeniu depresji cewkę najczęściej umieszcza się tak, aby oddziaływała na grzbietowo-boczną część kory przedczołowej lewej półkuli mózgu. Intensywność stymulacji na ogół wynosi 80-120% progu pobudliwości korowej, a częstotliwość – 5-20 Hz (stymulacja o dużej mocy). Skuteczność leczenia zależy również od częstości sesji, ich liczby oraz czasu trwania.

W metaanalizie 31 randomizowanych dotyczących TMS badań kontrolowanych za pomocą pozorowanej sesji TMS (prowadzonych w latach 1996-2008), która objęła 815 chorych leczonych TMS i 716 badanych poddanych zabiegom pozorowanym, stwierdzono, że efekt terapeutyczny TMS był istotny statystycznie (współczynnik g Hedgesa = 0,64, 95% przedział ufności (PU) 0,50-0,79); NNT wyniosła 4 (95% PU 3-6). ² Wielkość efektu między zmiennymi okazała się istotna statystycznie – choć umiarkowana – i pod tym względem cytowana metaanaliza jest zgodna z inną, sporządzoną z danych współczesnych. ³ Te rezultaty należy jednak interpretować z ostrożnością – ze względu na znaczną zmienność wyników poszczególnych badań, prawdopodobnie związaną z brakiem ustaleń co do optymalnego sposobu aplikacji leczenia (umieszczenia cewki, częstotliwości bodźców itd.). Różnorodność ta utrudnia nie tylko porównanie wyników badań, ale i stawia kolejną barierę na drodze przełożenia ich na praktykę kliniczną.

Te trudności udało się w pewnej mierze przezwyciężyć w nowszych i większych badaniach. Na przykład w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu z 2007 r. w grupie 301 pacjentów, przeprowadzonym z podwójnie ślepą próbą porównano aktywną i pozorowaną TMS z umieszczeniem cewki nad grzbietowoboczną częścią kory przedczołowej lewej półkuli mózgu. ⁴ Cykl leczenia obejmował 20 sesji (10 Hz, próg pobudliwości korowej 120%, 3000 pulsów na sesję). Nie udało się potwierdzić skuteczności aktywnego leczenia TMS po 4 tygodniach w kategoriach statystycznie istotnej zmiany w wynikach na skali oceny depresji Montgomery-Åsberg (MADRS) (p=0,06), jednak wielkość efektu różnic w wynikach MADRS w obu grupach po 4 tygodniach terapii (g Hedgesa) wyniosła 0,26 (95% PU 0,03-0,49). W innym badaniu użyto podobnych parametrów, chociaż liczbę sesji ograniczono do 15, ⁵ Autorzy tego badania stwierdzili, że wśród 199 osób z zaburzeniem depresyjnym jednobiegunowym remisja była statystycznie istotnie częstsza w grupie poddanej aktywnej TMS (14,1% dla aktywnej i 5,1% dla pozorowanej TMS; p=0,02). Wielkość efektu (g Hedgesa) po 3 tygodniu leczenia wyniosła 0,47 (95% PU 0,17-0,78).

Jeśli leczenie ostrej fazy depresji kończyło się powodzeniem, chorego kwalifikowano do 24-tygodniowego badania katamnestycznego, w którym stwierdzono, że efekt terapeutyczny stymulacji magnetycznej jest trwały, a sama metoda może skutecznie zapobiegać nawrotom choroby. ⁶ Do czynników zwiększających prawdopodobieństwo odpowiedzi terapeutycznej na TMS u chorych na depresję zalicza się przede wszystkim krótszy czas trwania zaburzeń oraz brak współwystępującego zaburzenia lękowego. Gorszą odpowiedź wykazano u pacjentów, u których w trakcie aktualnego epizodu nieskuteczna okazała się przynajmniej jedna właściwie przeprowadzona próba leczenia farmakologicznego. ⁷

Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna na ogół jest przez chorych dobrze tolerowana. Cechuje ją też rzadkie występowanie niewielkich działań niepożądanych. ⁸ Do tych ostatnich zalicza się najczęściej podrażnienie i bolesność skóry głowy. Istnieje też pewne ryzyko napadu drgawkowego, przy czym warto zauważyć, że to ryzyko wykorzystano w opracowaniu terapii drgawkowej indukowanej magnetycznie (magnetic seizure therapy, MST). ⁹ Wyniki wstępnych badań sugerują, że profil działań niepożądanych ze strony funkcji poznawczych jest korzystniejszy w przypadku TMS niż EW – w przypadku niektórych czynności stwierdzono wręcz poprawę, na przykład w zakresie pamięci autobiograficznej i operacyjnej oraz funkcji wykonawczych. ¹⁰ W niektórych opisach przypadków można spotkać się z nagłą zmianą fazy na maniakalną – w szczególności u osób z rozpoznaniem zaburzenia dwubiegunowego. Jest to jednak działanie niepożądane na tyle rzadkie, że w badaniach z udziałem większych grup takich chorych – także w grupie pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową – go nie stwierdzono.

Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym

W ostatnim dziesięcioleciu zachęcające wyniki badań klinicznych stymulacji magnetycznej mózgu przyczyniły się do odrodzenia zainteresowania stymulacją stałoprądową (tDCS). Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym jest techniką nieinwazyjną i niezwiązaną z napadami drgawkowymi, a polega na tym, że przez elektrody umieszczone na skórze głowy nad korą mózgową przykłada się stały prąd o niewielkim natężeniu (1-2 mA). W zależności od biegunowości elektrody skutkiem tDCS może być modulacja pobudliwości i wynikająca z niej samoistna aktywność neuronów korowych. ¹¹ W badaniach klinicznych tej metody nad grzbietowoboczną częścią kory przedczołowej lewej półkuli mózgu umieszcza się anodę. Zabieg ten powoduje przesunięcie potencjału spoczynkowego błony komórkowej w stronę depolaryzacji, tym samym zwiększając pobudliwość komórek kory i częstość ich wyładowań. Katodę umieszcza się po stronie przeciwnej – nad okolicą nadoczodołową albo grzbietowoboczną częścią kory przedczołowej. Ta elektroda wydaje się powodować przesunięcie potencjału błonowego w stronę hiperpolaryzacji i wynikającego zeń obniżenia pobudliwości i zmniejszenia częstości wyładowań neuronów. Skutek ten może się utrzymywać do godziny po zakończeniu stymulacji. ¹¹

W niedawno opublikowanej metaanalizie randomizowanych badań klinicznych dotyczących zastosowania tDCS w depresji, które opublikowano od 2000 r., stwierdzono statystycznie istotny związek aktywnej tDCS z redukcją objawów w porównaniu do tDCS pozorowanej (g Hedgesa w przybliżeniu 0,7, 95% PU – w przybliżeniu 0,2-1,2; n=165) (szczegóły dostępne u autorów). Statystycznie istotne były także parametry heterogeniczności (Q=13,7, d.f.=6, p=0,03). Przyczyna różnic między poszczególnymi badaniami może tkwić w czynnikach metodologicznych: jak dotąd nie wyjaśniono, które parametry stymulacji (rozmieszczenie elektrod, preferowanie siły bodźca o natężeniu 2 mA zamiast 1 mA) i proceduralne (większa częstość i dłuższy czas trwania sesji leczniczych) są w leczeniu depresji optymalne. W najnowszym i największym jak dotąd badaniu, autorstwa Loo, ¹² uczestniczyły 64 osoby z epizodem depresji o nasileniu >20 punktów w skali MADRS. Wykonano u nich serię sesji tDCS – w formie aktywnej bądź pozorowanej. Nad korą przedczołową lewej półkuli mózgu umieszczano anodę (2 mA, czas trwania sesji 15-20 minut, okres leczenia 3 tygodnie). ¹³ Jednocześnie kontynuowano podawanie dotychczas stosowanych leków przeciwdepresyjnych w dawkach stałych od 4 tygodni przed włączeniem stymulacji. Współczynnik g Hedgesa po leczeniu wyniósł 0,52 (95% PU 0,01-1,03). ¹²

Objawy niepożądane tDCS są najczęściej łagodne i zalicza się do nich przede wszystkim ból głowy oraz podrażnienie skóry w miejscu przyłożenia elektrod. W jednym z badań nad stosowaniem natężenia 2 mA zgłoszono również uszkodzenia skóry w lokalizacji elektrod. Na ogół jednak tDCS – w przeciwieństwie do TMS – jest bezbolesna i jak dotąd nie pojawiły się doniesienia o występowaniu napadów drgawkowych. Podobnie jednak jak przypadku stymulacji magnetycznej, istnieją opisy przypadków, w których stwierdzono zmianę fazy i wystąpienie przejściowego epizodu hipomanii po leczeniu. Wśród niekorzystnych następstw pogorszenie funkcji poznawczych stwierdza się sporadycznie. W niektórych badaniach stwierdzono wręcz istotną poprawę pamięci operacyjnej w grupie otrzymującej aktywne leczenie tDCS w porównaniu z grupą, w której stosowano sesje pozorowane. ^{13, 14} Przeciwwskazania są właściwie identyczne jak dla wszystkich technik stymulacji przezczaszkowej i obejmują padaczkę, obecność implantów metalowych i wyprysk kontaktowy w pobliżu lokalizacji elektrod.

Podsumowanie

Przezczaszkową stymulację magnetyczną od 15 lat stosuje się w leczeniu depresji. Badania nad jej zastosowaniem u pacjentów z opornością wobec przynajmniej jednego leku przeciwdepresyjnego stale dostarczają wyników o niewielkiej lub średniej wielkości efektu między podstawowymi zmiennymi. Skoro tak jest, to dlaczego nie została wprowadzona do szerszej praktyki klinicznej? Okazuje się, że została – w Wielkiej Brytanii, Stanach Zjednoczonych, Kanadzie, Australii i niektórych krajach Europy. W Wielkiej Brytanii TMS wskutek różnych działań NHS powodujących ograniczenie specjalistycznych usług psychiatrycznych i stopniowe zmniejszanie zakresu umiejętności psychiatrów wymaganych w placówkach publicznych dostępna jest przede wszystkim w placówkach prywatnych – psychiatrycznych, neurologicznych i badawczych. Tak naprawdę stosowanie TMS wymaga od lekarza wiedzy z zakresu neurofizjologii, w tym na przykład umiejętności lokalizacji pierwotnej kory ruchowej i ustalenia progu pobudliwości korowej do kalibracji mocy bodźca. Wymaga też obecności wykwalifikowanego operatora aparatu przy każdej sesji.

Po uwzględnieniu tego wszystkiego tDCS mogłaby okazać się metodą nie tylko tańszą, ale i bardziej praktyczną, ponieważ nie wymaga kwalifikacji o wiele większych niż potrzebne do wykonywania zabiegów EW. Rozmieszczenie elektrod odbywa się według standardów, a natężenie prądu reguluje procedura. Aparat potrzebny do wykonania sesji stymulacji stałoprądowej ma rozmiary pozwalające na jego przenoszenie, co umożliwia także prowadzenie leczenia w domu pacjenta. Przy założeniu, że metoda pomyślnie przejdzie ocenę w kontrolowanych badaniach naturalistycznych w ramach NHS, może się okazać, że idealnie pasuje do przyszłego obrazu psychiatrycznego leczenia środowiskowego.

From the British Journal of Psychiatry (2012); 200: 10–11. Translated and reprinted with permission of the Royal College of Psychiatrists. Copyrights ©2012 The Royal College of Psychiatrists. All rights reserved.

Charlotte Allan, BA, MB, ChB Hons, Department of Psychiatry, University of Oxford, Warneford Hospital, Oxford; Ukwuori-Gisela Kalu, BSc, MSc, Russell Cairns Unit, John Radcliffe Hospital, Oxford; Claire E. Sexton, BSc Hons, DPhil Oxon, Oxford Centre for Functional MRI of the Brain, University of Oxford, Oxford; Klaus P. Ebmeier, MD, Department of Psychiatry, University of Oxford, Warneford Hospital, Oxford, Wielka Brytania