Trauma dziedziczona

swoje piętno na kolejnych pokoleniach?

J.J.-O.: Wiemy to z badań nad dziedziczeniem traumy prowadzonych od kilkudziesięciu lat zarówno u ludzi, jak i u zwierząt. Na przykład badania u zwierząt dowiodły, że obniżona przed zapłodnieniem samic myszy metylacja genu Olfr151 na skutek negatywnego kojarzenia bodźca neutralnego – w tym wypadku zapachu kwiatu wiśni – z bólem została odziedziczona. Wyhodowane w ten sposób kolejne pokolenia myszy reagowały lękiem na zapach kwiatu wiśni tak samo jak ich matki, chociaż nie miały negatywnych doświadczeń związanych z tym bodźcem. W korach mózgowych następnych pokoleń zwierząt zaszły również zmiany anatomiczne w postaci zwiększonej liczby receptorów reagujących na ten zapach. Powyższy eksperyment dowodzi, że niektóre doświadczenia i lęki nie tylko mogą być dziedziczone, lecz także przeżycia rodziców i dziadków zmieniają anatomię i funkcję układu nerwowego w następnych pokoleniach.

PpD: W jaki sposób może się to objawiać u ludzi?

J.J.-O.: Jeżeli nasi przodkowie przeżywali traumę, my mogliśmy odziedziczyć takie zmiany w ekspresji genów, które odpowiadają za niechęć do pewnych potraw, zapachów, nieuświadomione lęki, różnorakie fobie, depresję, zespół stresu pourazowego, agresję itd. Cierpiący rodzice uwrażliwiają także swoje dzieci na działanie różnych czynników stresowych, z którymi one spotykają się w późniejszym życiu.

PpD: Często dramatyczne przeżycia stają się tematem tabu. W jaki sposób oddziałuje taka niewypowiedziana trauma?

J.J.-O.: Trauma w rodzinie jest tematem tabu często wtedy, kiedy doszło przekroczenia norm etycznych oraz moralnych i członkowie rodziny wstydzą się tego, co się zdarzyło (gwałt, molestowanie, przemoc domowa, alkoholizm, zabójstwo itd.). Tematem tabu jest także wtedy, kiedy osoby po przeżyciu traumy cierpią na zespół stresu pourazowego (posttraumatic stress disorder – PTSD). Nie chcą wówczas wracać do strasznych wspomnień, do miejsc ani do osób, które kojarzą im się bezpośrednio z tym zdarzeniem. Bardzo silna jest pamięć emocji, którą przechowujemy przez lata w naszym mózgu i – jak się okazuje – przekazujemy następnym pokoleniom. Tyle tylko że osoby w następnych pokoleniach – jeżeli nie znają historii rodziny, nie potrafią sobie wytłumaczyć swoich lęków i niezrozumiałych zachowań.

Pacjent opowiadał mi o swoich niewytłumaczalnych lękach związanych z tym, że przez całe życie bał się wejść do łazienki, gdyż paraliżował go lęk przed spadającymi na niego ze ściany lustrami i kafelkami. Przebywał w związku z tym w łazience tak krótko, jak tylko było to możliwe. Po przeczytaniu mojego artykułu na temat dziedziczenia traumy zapytał swoich dziadków, jak oni spróbowaliby wytłumaczyć jego lęki. Wtedy usłyszał, że dziadkowie przeżyli bombardowanie podczas wojny i w czasie, kiedy ukrywali się w łazience, lustra i kafelki z hukiem odpadały od ścian.

Pamiętam też opowieść kobiety o tym, że ma dziwną przypadłość polegającą na tym, że w każdy piątek cierpi na tak silne bóle brzucha, wzrost temperatury ciała do 39°C i światłowstręt, że musi pozostawać w łóżku w zaciemnionym pokoju. Jej matka, która przeżyła traumę związaną z pobytem w obozie koncentracyjnym, miała identyczne objawy pojawiające się co piątek. Podobnych historii można przytoczyć o wiele więcej. Należy podkreślić, że najczęściej osoby, które doświadczyły cierpień w obozach koncentracyjnych, nigdy nikomu nie opowiadały szczegółów swojej obozowej przeszłości.

PpD: W swoich pracach pisze pani o pamięci komórkowej. Czym jest pamięć komórkowa?

J.J.-O.: Pamięć komórkowa bywa nazywana metaboliczną lub epigenetyczną. Polega na tym, że komórki naszego ciała zapamiętują różne zmienne w środowisku, jak temperatura, ciśnienie, dostępność do pożywienia, lęk, agresja, trauma itd., w związku z tym również środowisko może wpłynąć na fizjologię potomstwa, i to bez zmiany sekwencji genomu. Poprzez styl życia, jaki prowadzimy, i emocje, jakim się poddajemy, możemy spowodować korzystne lub niekorzystne zmiany w ekspresji genów.

PpD: Jakie są mechanizmy dziedziczenia lęku lub traumy?

J.J.-O.: W 2016 roku opublikowano artykuł, w którym na podstawie wnioskowania z wielu wcześniejszych prac naukowych wprowadzono pojęcie transmisji międzypokoleniowej. Według tej koncepcji zmiany biologiczne wynikające z narażenia na stres rodziców bezpośrednio mają wpływ na potomstwo poprzez zmiany w gametach i w środowisku macicy ciężarnej. Początek transmisji międzypokoleniowej odbywa się w okresie życia wewnątrzmacicznego, kiedy matki przeżywające traumatyczne wydarzenia wydzielają duże ilości hormonów stresu, co ma wpływ na rozwój łożyska i płodu. Dochodzi wówczas do zmian epigenetycznych, w których ulega zmianie ekspresja genów polegająca na chemicznej modyfikacji materiału jądrowego przy udziale specyficznych enzymów. Właśnie w ten sposób powstaje transmisja międzypokoleniowa i zmiany biologiczne u potomstwa w wyniku stresu dotykającego rodziców.

Dawniej sądzono, że informacja genetyczna w plemnikach i komórkach jajowych nie powinna podlegać wpływom środowiska, gdyż wszelkie zmiany epigenetyczne są usuwane z zygoty natychmiast po zapłodnieniu. Jak wynika z badań przeprowadzonych w 2015 roku, niektóre epigenetyczne „znaczniki” mogą umknąć procesowi „czyszczenia” przy zapłodnieniu, czyli może dojść do epigenetycznego przeprogramowania już na początku linii zarodkowej człowieka.

PpD: Traumę dziedziczymy tylko po matce czy również po ojcu?

J.J.-O.: Zarówno po matce, jak i po ojcu. W badaniach eksperymentalnych poddawano stresowi samce myszy, które stały się niespokojne, lękliwe i bezradne. Okazało się później, że tak samo zachowywały się dwa kolejne pokolenia ich potomków, mimo że dorastały w normalnych warunkach, już bez stresu. Badając zmiany epigenetyczne, dowiedziono, że geny w nasieniu ojców zostały poddane metylacji. Takiej samej metylacji zostały poddane geny mysich potomków w komórkach linii zarodkowych i neuronach w ośrodkowym układzie nerwowym. W modelach zwierzęcych stresu pourazowego stwierdzono natomiast, że zmiany epigenetyczne uczestniczą i mają kluczowe znaczenie w długotrwałej pamięci o lęku. Badań eksperymentalnych u zwierząt jest ostatnio coraz więcej, ale dzięki nowoczesnemu neuroobrazowaniu mózgu i badaniom epigenetycznym u ludzi również wykonuje się badania dowodzące dziedziczenia traumy.

PpD: O dziedziczeniu traumy wcześniej mówili głównie psycholodzy. Nowoczesne badania tego zjawiska rozpatrują zmiany epigenetyczne. Na czym one polegają?

J.J.-O.: Nowoczesne spojrzenie na patofizjologię chorób to połączenie wiedzy na temat genomu z wiedzą na temat zmian środowiskowych. Takim połączeniem zajmuje się nowa gałąź medycyny, którą jest epigenetyka badająca dziedziczenie pozagenowe. Okazuje się bowiem, że już nie tylko struktura chemiczna samych genów, lecz także subtelne zmiany na poziomie ekspresji genów wpływają na nasze zachowanie, podatność na choroby lub postrzeganie świata. Od niedawna stało się zrozumiałe, w jaki sposób stres, trauma, dieta, używki, toksyny i to wszystko, co składa się na styl życia, ma tak duży wpływ na zdrowie. Zmiany epigenetyczne regulujące ekspresję genów polegają na chemicznej modyfikacji DNA i histonów oraz na zmianach wywołanych przez niekodujący RNA (non-coding RNAs – ncRNAs). Dochodzi do metylacji cytozyny w DNA, demetylacji aktywnej cytozyny, powstawania hydroksymetylocytozyny, potranslacyjnych modyfikacji histonów (acetylacja lizyny, fosforylacja seryny/treoniny, monoubikwitynacja), remodelingu chromatyny zależnego od ATP (SWI-SNF) i działania małych niekodujących RNA.

Obecnie wiadomo, że epigenetyka odgrywa kluczową rolę w dojrzewaniu i starzeniu się organizmu. Epimutacje mogą się także przyczyniać do powstania wielu innych złożonych schorzeń, m.in. chorób nowotworowych, cukrzycy, otyłości, chorób układu krążenia, chorób psychicznych (schizofrenii, choroby afektywnej dwubiegunowej), chorób stomatologicznych itd. W ostatnim dziesięcioleciu wyodrębniła się nowa gałąź medycyny – neuroepigenetyka.

PpD: Czym się zajmuje ta nowa gałąź medycyny?

J.J.-O.: Dzięki najnowszym badaniom neuroobrazowania mózgu wiemy już, że w przewlekłym stresie dochodzi do zaniku niektórych neuronów i tym samym zmniejszenia się kory przedczołowej i hipokampu, czyli tych części mózgu, w których zachodzą zmiany epigenetyczne związane z zapamiętywaniem traumy, oraz powiększenia się jąder migdałowatych. Wiemy także, że w stresie, bez objawów PTSD, zwiększone stężenia glikokortykosteroidów hamują wydzielanie BDNF (mózgowego czynnika wzrostu nerwów), który odpowiada m.in. za powstawanie i plastyczność neuronów. Dowiedziono, że zmiany epigenetyczne pod postacią hiperacetylacji H3K14 w promotorze genu BDNF w korze przedczołowej są odpowiedzialne za pamięć emocjonalną. Oznacza to, że nawet przeżycia z okresu płodowego mogą zapaść w pamięć emocjonalną na wiele lat, czasami na całe życie, i być przyczyną niezrozumiałych lęków. Podanie zaś leków antydepresyjnych zwiększa stężenie BDNF, który stymuluje neurogenezę i częściowo zwiększa wielkość hipokampu po minimum czterech tygodniach, gdyż taki czas jest wymagany do powstania nowych neuronów.

W innych badaniach eksperymentalnych dowiedziono, że na zmiany epigenetyczne w mózgu oddziałuje nie tylko kortyzol, ale również neuroprzekaźniki, takie jak oksytocyna, wazopresyna, serotonina, dopamina i noradrenalina. Zaobserwowano, że w mózgach szczurzych matek, które nie były troskliwe i nie opiekowały się swoim potomstwem, występuje obniżone stężenie wazopresyny. W kolejnych pokoleniach samice również miały obniżone stężenia wazopresyny i stały się w przyszłości matkami lękliwymi, agresywnymi, zaniedbującymi własne potomstwo.

PpD: Czyli przeżycia rodziców i dziadków mogą wpływać na przyszłe pokolenia na poziomie organizmu?

J.J.-O.: Tak, przeżycia rodziców i dziadków zmieniają np. anatomię i funkcjonowanie układu nerwowego w następnych pokoleniach. Wykazano, że osoby doświadczające przewlekłego lęku w odpowiedzi na stresujące doznania i wzrost wydzielania glikokortykosteroidów – głównie kortyzolu – mają cieńszą korę w środkowym obszarze przedczołowym, atrofię neuronów w hipokampie i rozrost dendrytów powodujący powiększanie się jąder migdałowatych. Zmiany te są spowodowane głównie przez zwiększone stężenia kortyzolu. Coraz więcej badań naukowych dowodzi, że zaburzenia te są dziedziczone. Dowiedziono także, że u dzieci osób, które przeżyły traumę, występują obniżone stężenia enzymu rozkładającego kortyzol. Prawdopodobnie przystosowanie się do nowych warunków ma miejsce już w życiu płodowym, enzym ten jest bowiem zwykle obecny w dużych ilościach w łożysku i pełni funkcję ochronną płodu przed zwiększonym stężeniem kortyzolu we krwi matki. Jeśli matka w czasie ciąży przeżywa traumę i w łożysku jest niskie stężenie tego enzymu, to większa ilość kortyzolu dostaje się do płodu, który rozpoczyna produkcję enzymu na wyższym poziomie, aby siebie ratować.

PpD: W pewnym sensie pełni funkcje przystosowawcze.

J.J.-O.: Być może maksymalna siła stresorów, jaka miała miejsce w obozach koncentracyjnych, wpływała na jeszcze inną odpowiedź neuroendokrynną i epigenetyczną. Z badań prowadzonych nad transmisją międzypokoleniową wynika, że u ludzi, którzy przeżyli traumatyczne wydarzenia w obozach koncentracyjnych, stwierdzono odmienny sposób wydzielania hormonów stresu. Ten odmienny profil wydzielania glikokortykosteroidów w postaci obniżonego – a nie podwyższonego – stężenia kortyzolu z jednej strony predysponuje ich w przyszłości do licznych zaburzeń lękowych, z drugiej jednak niższe stężenia kortyzolu pomagają im łatwiej powracać do normy po późniejszych urazach. Te osoby z ocalałych, które chorowały na PTSD, mają jeszcze niższe stężenia kortyzolu od tych, które przeżyły, ale nie chorowały na PTSD. Zmiany epigenetyczne służą wtedy do przygotowania płodu do warunków, w jakich żyli straumatyzowani rodzice, co z biologicznego punktu widzenia nie jest dobre.

PpD: Jakie może mieć skutki?

J.J.-O.: Niskie stężenia kortyzolu i wysokie stężenia enzymu rozkładającego go powodują, że potomkowie rodziców, którzy przeżyli traumę, są bardziej podatni na PTSD, lecz także na otyłość, nadciśnienie i cukrzycę. Zaobserwowano też, że głównie chorowanie matki na PTSD było przyczyną zwiększonego ryzyka rozwoju PTSD u dzieci, chorowanie zaś ojców na PTSD – przyczyną większego ryzyka zachorowania dzieci na zaburzenia depresyjne. Badania te przekonują, że skutki traumatycznych doświadczeń z okresu dzieciństwa i dojrzewania mogą dotyczyć całego życia osobnika, a nawet przechodzić z pokolenia na pokolenie. Z innych badań wiadomo także, że istnieje związek aktywności genu dla immunofiliny FK506 ze zwiększonym ryzykiem PTSD, depresją i napadami lęku. Okazało się, że zarówno u osób, które przeżyły Holokaust, jak i u ich dzieci występuje hipermetylacja cytozyny w tym genie. U żadnej osoby z grupy kontrolnej ani jej dzieci podobnych zmian epigenetycznych nie stwierdzono. Wyniki badań są kolejnym dowodem dziedziczenia epigenetycznego u ludzi i wskazują, że poważne urazy psychiczne mogą mieć skutki międzypokoleniowe.

PpD: Przez ile kolejnych pokoleń dziedziczy się traumę?

J.J.-O.: Badania dowodzą, że traumę dziedziczy się co najmniej do trzeciego pokolenia. W celu udowodnienia dziedziczenia epigenetycznego wykonano kolejne ciekawe badania, tym razem u szczurów. Ciężarnym szczurzycom podano winchlozolinę (środek ochrony roślin), która m.in. niszczy u ssaków męskie narządy rozrodcze. Potomkowie tych szczurzyc byli wprawdzie płodni, ale w dużo mniejszym stopniu niż zwierzęta z grupy kontrolnej. Naukowców najbardziej zaskoczyło to, że defekty te zostały przekazane męskim potomkom aż do trzeciego pokolenia, i to mimo że właściwy kod genetyczny został nienaruszony, zmieniła się tylko metylacja DNA w komórkach linii zarodkowej. Naukowcy wykonali ogromną pracę, badając metylację genów głównie w hipokampie i jądrach migdałowatych. Jej efektem było stwierdzenie, że we wszystkich trzech pokoleniach u samców została zmieniona ekspresja 92 genów w hipokampie i 276 genów w jądrach migdałowatych. Musimy jednak wziąć pod uwagę to, że badania u ludzi rozpoczęły się dopiero po II wojnie światowej, dlatego obejmują tylko trzy pokolenia.

PpD: Jakie muszą zostać spełnione warunki do dziedziczenia traumy? Dziedziczymy wszyscy czy tylko jakiś procent spośród nas?

J.J.-O.: Niestety jeszcze tego nie wiemy. Naukowcy szukają też odpowiedzi na pytanie, jakie mechanizmy hamują dziedziczenie traumy.

PpD: Czy jesteśmy skazani na odczuwanie skutków odziedziczonej traumy przez całe życie?

J.J.-O.: Na szczęście epigenetyczne modyfikacje są potencjalnie odwracalne, a więc dogłębne zrozumienie tych zmian może określić nowe cele terapeutyczne w różnych chorobach. Dotychczasowa wiedza pozwoliła już na stworzenie nowych, być może rokujących nadzieję na sukces w przyszłości leków, które zmieniają wadliwą ekspresję genów, np. inhibitory deacetylazy histonów HDAC. Promują one acetylację histonów i zmieniają architekturę synaptyczną dendrytów, pozwalając na nowo tworzyć pamięć. Poprawiają plastyczność neuronalną, funkcje poznawcze i wzrost liczby synaps. Mózg staje się wówczas bardziej plastyczny, bardziej podatny na tworzenie nowych, mocniejszych wspomnień, które przesłaniają te stare, traumatyczne.

PpD: Kiedy będziemy mieli lek na traumę i jej skutki?

J.J.-O.: Z najnowszych publikacji dowiadujemy się, że inhibitory HDAC są już stosowane w badaniach przedklinicznych u ludzi w leczeniu lęku i zaburzeniach związanych z lękiem, takich jak fobie, panika i PTSD. Dowody z badań przedklinicznych wykazują, że zmiany acetylacji histonów przez np. worynostat (kwas suberanilohydroksamowy – SAHA), entinostat (syntetyczny benzamid), trichostatynę A oraz inne powodują zanikanie lęku, a nawet chronią przed powrotami napadów lękowych. Inhibitorami HDAC szczególnie zainteresowali się onkolodzy. Okazało się bowiem, że mają one również działanie przeciwnowotworowe zarówno in vitro, jak i in vivo, a jednocześnie wykazują małą toksyczność. Onkolodzy uważają, że mogą stosować je jako nową generację cytostatyków. Bardzo ważne jest także wskazanie epigenetycznych markerów. Być może nowe markery pozwolą na wczesne diagnozowanie, prognozowanie i leczenie, nawet tych najcięższych chorób.

PpD: W jaki sposób te badania przełożą się na rozwój medycyny w przyszłości?

J.J.-O.: Uważam, że udowodnienie dziedziczenia traumy jest kamieniem milowym w całej medycynie, tłumaczy bowiem częściowo przyczyny wielu chorób psychicznych i somatycznych. Postęp w dziedzinie epigenetyki doprowadził też do poznania epigenetycznych markerów, które mogą być wykrywane tuż po urodzeniu, informując o ryzyku wystąpienia danego schorzenia w późniejszym wieku. Co ciekawe, mimo że fenotyp osób z daną przypadłością jest podobny, to każda substancja wywołująca zmiany epigenetyczne ma unikalny wzór epimutacji w plemnikach, nawet jeszcze w trzeciej generacji. Po zachłyśnięciu się nową wiedzą nadszedł czas na dalsze badania, których wyniki być może będą pomocne człowiekowi w radzeniu sobie z własną traumą i traumą odziedziczoną, a także chorobami z tym związanymi.