Wrodzony przerost nadnerczy u dzieci i młodzieży – diagnostyka i leczenie

wytwarzanymi w tym procesie u człowieka są: aldosteron (mineralokortykosteroid), kortyzol (glikokortykosteroid) oraz dehydroepiandrosteron, androstendion i testosteron (androgeny).

Zmniejszenie aktywności któregoś z enzymów koniecznych do przebiegu prawidłowej steroidogenezy w korze nadnerczy prowadzi do zmian w przebiegu tego procesu, co skutkuje niedostatecznym wytwarzaniem niektórych hormonów i nadmiarem innych. Zaburzenia steroidogenezy prowadzą najczęściej do niedostatecznego wytwarzania najważniejszego hormonu kory nadnerczy – kortyzolu. Przewlekły niedobór kortyzolu powoduje stałe pobudzenie układu podwzgórzowo-przysadkowego do zwiększonego wydzielania kortykoliberyny (CRH) oraz kortykotropiny (ACTH), działających stymulująco na korę nadnerczy i powodujących jej przerost. Dlatego chorobę związaną z zaburzeniami syntezy steroidów w korze nadnerczy na skutek braku właściwego działania enzymów steroidogenezy nazywa się wrodzonym przerostem nadnerczy (WPN) (congenital adrenal hyperplasia, CAH). Jest to szczególna forma przewlekłej niedoczynności kory nadnerczy, w której niedobór kortyzolu współistnieje z nadmiarem i/lub niedoborem innych hormonów kory nadnerczy. Nieprawidłowości te mają charakter wrodzony, zależą od mutacji w genach kodujących dany enzym i dziedziczą się autosomalnie recesywnie. ¹ Oznacza to, że objawy kliniczne ujawniają się u homozygot, zaś osoby z mutacją genu na jednym allelu są bezobjawowymi nosicielami choroby.

Epidemiologia i objawy kliniczne

Objawy kliniczne WPN są zróżnicowane i zależą od tego, na jakim etapie steroidogenezy i w jakim nasileniu występuje ograniczenie aktywności enzymu. Najczęściej, bo aż w 90-95% przypadków WPN stwierdza się niedobór enzymu 21-hydroksylazy. ^{1, 2} Zaburzenia steroidogenezy związane z niedoborami innych enzymów (oznaczonych symbolami P450scc, P450c17, 3β-HSD, P450c11β, P450c11AS na ryc. 1) rozpoznaje się niezwykle rzadko, dlatego dalsza część artykułu będzie dotyczyć tylko WPN zależnego od niedoboru 21-hydroksylazy (P450c21).

Rycina 1. Schemat steroiodgenezy w korze nadnerczy.

W nadnerczach osoby chorej na ten typ WPN dochodzi do nagromadzenia 17-OH progesteronu (17-OHP) – związku, którego dalsza przemiana do kortyzolu nie jest możliwa z powodu niedostatecznej aktywności 21-hydroksylazy. Znaczące zwiększenie ilości 17-OHP i brak możliwości dalszych jego przemian we właściwym kierunku prowadzi do „przekierowania” steroidogenezy w stronę androgenów, w syntezie których 21-hydroksylaza w ogóle nie bierze udziału (ryc. 2). Dlatego to właśnie objawy hiperandrogenizacji nasuwają zwykle podejrzenie WPN.

Rycina 2. Schemat steroiodogenezy w korze nadnerczy przy niedoborze 21-hydroksylazy.

Wyróżnia się kilka postaci klinicznych choroby: a) klasyczną z utratą soli (salt wasting,SW), ze znacznym niedoborem kortyzolu i aldosteronu oraz nadmiarem androgenów – z klinicznymi objawami choroby od pierwszych dni/tygodni po urodzeniu, b) klasyczną bez utraty soli (simple virilizing, SV), z istotnym niedoborem kortyzolu i nadmiarem androgenów, bez ograniczenia syntezy aldosteronu, rozpoznawaną zwykle w 1 roku życia lub we wczesnym dzieciństwie, głównie z powodu szybko narastających objawów androgenizacji, c) nieklasyczną (non classic, NC) z łagodnym nadmiarem androgenów, bez niedoboru mineralokortykosteroidów oraz bez klinicznych objawów hipokortyzolemii.

Częstość występowania postaci klasycznej ocenia się na 1:10 000-1:15 000 noworodków, natomiast nieklasycznej na 1:1000 osób, z częstością wyraźnie większą (1:200-1:400) wśród mieszkańców basenu Morza Śródziemnego oraz w populacji Żydów aszkenazyjskich. ¹

Choroba dziedziczy się autosomalnie recesywnie, dotyczy więc zarówno dziewcząt, jak i chłopców. Objawy ogólne, zwane zespołem utraty soli, pojawiają się u większości (75%) chorych noworodków obu płci, stwarzając poważne zagrożenie życia. Są spowodowane znacznym ograniczeniem wydzielania aldosteronu i kortyzolu. Występują zwykle nie wcześniej niż w 6-8 dobie życia dziecka, czyli dopiero wówczas, gdy dochodzi do fizjologicznego zaniku warstwy płodowej kory nadnerczy (stanowiącej po urodzeniu 85% masy gruczołu). Objawy utraty soli to: brak przyrostu masy ciała, cechy odwodnienia, brak łaknienia, wymioty, senność, obniżenie ciśnienia tętniczego, pogarszanie się stanu ogólnego. Według mojej obserwacji dość stałym objawem zespołu utraty soli w pierwszych dniach życia jest większe niż fizjologiczne zmniejszenie masy ciała noworodka i brak odpowiednio szybkiego osiągnięcia ponownie masy urodzeniowej.

Jak wspomniano, niedobór 21-hydroksylazy u chorych z klasyczną postacią WPN (zarówno z utratą, jak i bez utraty soli) przebiega ze znacznym nadmiarem androgenów nadnerczowych. Hiperandrogenizm rozpoczyna się już w okresie płodowym, co jest szczególnie niekorzystne dla płodów żeńskich, gdyż powoduje nieodwracalną maskulinizację zewnętrznych narządów płciowych w czasie ich embriogenezy, która zachodzi od 9 do 15 tygodnia życia płodowego. ¹ Może to powodować trudności w określeniu płci dziecka po urodzeniu, nierzadko jest nawet przyczyną niewłaściwego określenia płci jako męska u chorej dziewczynki (WPN z całkowitym odwróceniem płci). Chłopcy z klasyczną postacią WPN rodzą się z prawidłowymi narządami płciowymi, co powoduje, że nawet mimo typowych objawów zespołu utraty soli rozpoznanie choroby i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia jest często opóźnione. ^{3, 4} Podejrzewa się u takich noworodków choroby zapalne przewodu pokarmowego, zwężenie odźwiernika lub inne przyczyny niedoboru masy ciała.

Klasyczna postać WPN bez utraty soli u dziewczynek rozpoznawana jest zwykle w wieku niemowlęcym lub wkrótce potem ze względu na widoczną maskulinizację narządów płciowych. U chłopców objawy narastającej androgenizacji (przyspieszenie tempa wzrastania ze zbyt szybkim awansowaniem wieku kostnego, objawy przedwczesnego dojrzewania płciowego) są diagnozowane przeważnie dopiero w wieku przedszkolnym. Dość częstym objawem WPN u chłopców w okresie pokwitania są zmiany guzowate w jądrach. Zmiany te są najczęściej ogniskami tkanki nadnerczowej (testicular adrenal rest tissue, TART). ^{5, 6} Histologicznie przypominają skupiska komórek Leydiga, dlatego mogą być mylnie rozpoznawane jako leydigioma. TART stwierdza się częściej u chorych z WPN z cechami klinicznego i biochemicznego niedostatecznego wyhamowania ACTH, nawet u dzieci, mimo leczenia. ⁶

Nieklasyczna postać WPN, z częściowym tylko zmniejszeniem aktywności enzymu, klinicznie objawia się łagodną androgenizacją ujawniającą się dopiero ok. 8-9 roku życia lub w wieku dojrzewania. Mimo że dotyczy obu płci, rozpoznawana jest głównie u dziewcząt ze względu na objawy androgenizacji: przedwczesne pubarche, hirsutyzm, nasilony trądzik lub jedynie zaburzenia miesiączkowania. Obraz kliniczny nieklasycznej postaci WPN u dziewcząt przypomina często objawy zespołu policystycznych jajników, choć niewykluczone jest współistnienie obu tych chorób jako następstwo przewlekłego hiperandrogenizmu w przebiegu WPN. Łagodny nadmiar androgenów w nieklasycznej postaci WPN, szczególnie bez zaburzeń miesiączkowania, nie zawsze wymaga leczenia farmakologicznego. ^{3, 4}

U chorych z klasycznym WPN częściej niż w ogólnej populacji stwierdza się otyłość i cechy insulinooporności. Jest to spowodowane istniejącą w WPN niedoczynnością rdzenia nadnerczy, a szczególnie zaburzeniem syntezy adrenaliny. Hipokortyzolemia, hiperandrogenizm i niedobór adrenaliny prowadzą nieuchronnie do wielu wtórnych zmian metabolicznych, nasilających główne objawy choroby. ⁷ Zaburzenia metaboliczne pogłębiają się szczególnie w okresie pokwitania, co dodatkowo komplikuje zasadnicze leczenie.

Diagnostyka i różnicowanie

Badania laboratoryjne

Podejrzenie WPN wymaga zawsze badań diagnostycznych na oddziale o profilu endokrynologicznym lub oddziale pediatrycznym z możliwością systematycznych konsultacji endokrynologa. Poza obserwacją kliniczną w diagnostyce WPN niezbędne są oznaczenia stężenia hormonów w surowicy. ^{1, 3} Dodatkowym, bardzo pomocnym badaniem, choć wykonywanym tylko w jednym ośrodku w Polsce, jest ocena wydalania szeregu metabolitów hormonów steroidowych w moczu zebranym w ciągu doby (profil steroidowy). ⁸ Dla niedoboru 21-hydroksylazy charakterystyczne jest zwiększenie stężenia 17-OH progesteronu (17-OHP) w surowicy lub jego metabolitów (pregnantriolu i pregnantriolonu) w moczu. Największe wartości 17-OHP obserwuje się w postaci klasycznej SW (>100 ng/ml), nieco mniejsze w postaci SV (10-100 ng/ml). ^{1, 3} Stężenie 17-OHP w postaci nieklasycznej nieznacznie tylko przekracza górną granicę normy. U noworodków, szczególnie w trakcie zakażenia lub urodzonych przedwcześnie, stężenie 17-OHP może osiągać wartości ≥10 ng/ml mimo niewystępowania WPN.

Stężenie kortyzolu w surowicy jest zmniejszone, choć w przypadkach bez utraty soli lub w nieklasycznych postaciach WPN może mieścić się w granicach normy. Wówczas wskazane jest wykonanie testu z ezogennym ACTH (Synacthen), w którym obserwuje się zbyt mały wyrzut kortyzolu. Stężenie androgenów w surowicy (androstendion, testosteron) wyraźnie przewyższa normy dla płci i wieku dziecka.

Laboratoryjnym potwierdzeniem zespołu utraty soli są hiponatremia, hiperkalemia, hipowolemia, kwasica metaboliczna i zwiększenie aktywności reninowej osocza (PRA). W związku z niedoborem kortyzolu może ujawnić się także hipoglikemia.

Badania genetyczne

U dzieci chorych na WPN i ze współistniejącymi zaburzeniami rozwoju narządów płciowych niezbędne jest badanie kariotypu, szczególnie przed planowanym leczeniem chirurgicznym. Badania molekularne (identyfikacja mutacji w genie CYP21 odpowiedzialnym za powstanie choroby) nie jest niezbędna dla rozpoznania WPN u chorych z typowym obrazem klinicznym i hormonalnym. ³ Badania te są natomiast pomocne w przypadkach trudnych diagnostycznie, a konieczne – przy planowaniu diagnostyki i leczenia prenatalnego. ^{3, 4}

Badania obrazowe

USG lub tomografia nadnerczy wskazane są w celu przeprowadzenia diagnostyki różnicowej u dziecka z objawami niewydolności nadnerczy (WPN, hipoplazja nadnerczy, wylewy do nadnerczy). Badanie USG narządów miednicy małej u dziecka z nieprawidłowym rozwojem narządów płciowych jest konieczne do oceny wewnętrznych narządów płciowych. Badanie USG wykorzystuje się również do oceny jąder u chłopców z WPN w związku z możliwością istnienia zmian guzkowych w obrębie gonad (TART). Rtg nadgarstka (wiek kostny) jest badaniem koniecznym w diagnostyce (szczególnie WPN bez utraty soli), a następnie do monitorowania leczenia hormonalnego.

Diagnostyka różnicowa

Z uwagi na hiperandrogenizację i zaburzenia rozwoju narządów płciowych diagnostyka różnicowa – szczególnie u noworodków i niemowląt – powinna obejmować wszystkie postaci WPN, a także całą grupę zaburzeń rozwoju narządów płciowych. Uważa się, że WPN może stanowić najczęstszą przyczynę zaburzeń różnicowania płci u noworodków. W związku z tym dziecko z nieprawidłowym wyglądem narządów płciowych należy dokładnie obserwować przez kilka-kilkanaście dni po urodzeniu w kierunku zespołu utraty soli, który niezwykle rzadko ujawnia się zaraz po urodzeniu. Objawy odwodnienia u noworodka ocenionego w chwili urodzenia jako chłopiec, ale z obustronnym wnętrostwem, mogą być objawami zespołu utraty soli u dziewczynki z WPN i mylnie określoną płcią na skutek znacznej maskulinizacji narządów płciowych.

Zespół utraty soli, szczególnie u chłopców w pierwszych tygodniach życia, należy różnicować z wrodzoną hipoplazją nadnerczy i niedoczynnością kory nadnerczy z innych przyczyn (np. wylewy obustronne do nadnerczy). U niemowlęcia z podobnymi do istniejących w zespole utraty soli zaburzeniami w jonogramie i gazometrii, ale bez wyraźnych cech narastającej hiperandrogenizacji, trzeba wykluczyć pseudohipoaldosteronizm (przejściową niewrażliwość nerek na aldosteron), kwasice kanalikowe oraz uropatię zaporową.

U dzieci po pierwszym roku życia objawy hiperandrogenizacji – przedwczesne (tj. przed 8 r.ż.) pojawienie się owłosienia łonowego, przyspieszenie szybkości wzrastania, awansowanie wieku kostnego, a u chłopców dodatkowo przyspieszony rozwój narządów płciowych – wymagają różnicowania z przedwczesnym pokwitaniem prawdziwym oraz hormonalnie czynnymi guzami nadnerczy i gonad. U starszych dziewcząt należy ocenić w USG strukturę jajników i wewnętrzne narządy płciowe, a na podstawie badań hormonalnych określić ich czynność ze względu na konieczność różnicowania WPN (postaci nieklasycznej) z zaburzeniami czynnościowymi lub zespołem policystycznych jajników (PCOS).

Leczenie

Leczenie farmakologiczne WPN polega na przewlekłym stosowaniu doustnych glikokortykosteroidów, często w połączeniu z mineralokortykosteroidami. Leczenie jest stosowane nie tylko w celu zabezpieczenia chorego przed objawami niewydolności kory nadnerczy, ale również w celu zmniejszenia hiperandrogenizacji. ^{1, 2} Substytucja glikokortykosteroidami powoduje hamowanie nadmiaru CRH i ACTH, a w konsekwencji zmniejszenie wydzielania androgenów przez korę nadnerczy. W nieklasycznej postaci WPN leczenie, o ile jest konieczne, polega również na stosowaniu hydrokortyzonu lub innych glikokortykosteroidów w celu zmniejszenia nadmiaru androgenów.

W przewlekłej terapii substytucyjnej WPN stosuje się u dzieci hydrokortyzon w dawce 12-18 mg/m ² powierzchni ciała, w 3-4 porcjach w ciągu doby (u noworodków dawki mogą sięgać 25-30 mg/m ² ). ^{3, 4} W okresie dojrzewania, ze względu na przyspieszony metabolizm kortyzolu, zapotrzebowanie na glikokortykosteroidy wyraźnie wzrasta. ⁹ Dlatego stosowane przewlekle dawki hydrokortyzonu u starszych dzieci i młodzieży muszą być często znacznie zwiększone – do wielkości zależnej od stanu klinicznego i wyników badań kontrolnych. Po zakończeniu procesu wzrastania hydrokortyzon może być zamieniony na inny, dłużej działający glikokortykosteroid (prednizon, prednizolon), umożliwiający stosowanie leku w 2, a nie w 3 dawkach w ciągu doby. ³ U dzieci z zespołem utraty soli konieczna jest dodatkowa substytucja doustnymi mineralokortykosteroidami (fludrokortyzon) w dawkach 0,05-0,15 mg/24 h, w zależności od wyników badań kontrolnych. W 1 roku życia zwykle wskazana jest także dodatkowa suplementacja NaCl (1-3 g/24 h). ³

Leczenie substytucyjne WPN u dzieci i młodzieży musi być prowadzone stale i nie może być przerwane. Stosowanie substytucyjnych dawek leków steroidowych nie jest przeciwwskazaniem ani do szczepień ochronnych, ani zastosowania innych leków zalecanych dziecku z różnych innych powodów.

Jak w każdej niewydolności kory nadnerczy, przewlekłe leczenie substytucyjne hydrokortyzonem w podanych wyżej dawkach może być niewystarczające w sytuacjach stresowych (zakażenie z gorączką, urazy, zabieg chirurgiczny, znieczulenie ogólne). W takich stanach dawkę doustnego hydrokortyzonu trzeba niezwłocznie zwiększyć 3-4-krotnie przez 1-2 dni, aby nie doprowadzić do rozwinięcia pełnoobjawowej ostrej niewydolności nadnerczy (przełom nadnerczowy). Najlepiej, aby o zwiększeniu dawki glikokortykosteroidów potrafili zdecydować rodzice chorego dziecka lub sam chory, aby jak najszybciej zażyć odpowiednią dawkę leku. Nie ma potrzeby (i nie należy) zwiększać wówczas dawki fludrokortyzolu (Cortineff), ponieważ hydrokortyzon ma – w odróżnieniu od innych preparatów glikokortykosteroidowych – także działanie mineralokortykosteroidowe.

Tabela. Schemat dawkowania hydrokortyzonu u chorych z WPN w sytuacjach stresowych (wg 3)

W razie wymiotów lub innych stanów uniemożliwiających doustną podaż leków konieczne jest pilne podanie hydrokortyzonu drogą pozajelitową (wstrzyknięcie domięśniowe lub dożylne) w dawkach analogicznych, jak w niedoczynności kory nadnerczy (tabela).

Zwykle po podaniu pierwszego wstrzyknięcia konieczny jest stały wlew kroplowy z hydrokortyzonem, w dawce zależnej od wieku i stanu dziecka (tabela). W kolejnych dniach dawki hydrokortyzonu należy zmniejszać o 50% w stosunku do poprzedniej doby, do czasu osiągnięcia dawki stosowanej jako substytucyjna.

Leczenie WPN u dzieci i młodzieży jest zwykle prowadzone w poradni endokrynologicznej dla dzieci. Leczenie stanów nagłych u chorych na WPN powinno odbywać się na oddziale pediatrycznym najbliższym miejsca zamieszkania, ponieważ zawsze takie stany zagrażają wystąpieniem przełomu nadnerczowego.

U dziewczynek z objawami maskulinizacji poza leczeniem hormonalnym niezbędna jest korekta chirurgiczna zewnętrznych narządów płciowych (optymalnie w okresie niemowlęcym). Leczenie to powinno być przeprowadzone na oddziałach zabiegowych z dużym doświadczeniem w zakresie leczenia zaburzeń różnicowania płci. ³

Maskulinizacja narządów płciowych u dziewcząt chorych na WPN nie dotyczy narządów płciowych wewnętrznych, co oznacza, że dziewczynki po właściwym leczeniu operacyjnym i prawidłowej terapii hormonalnej mogą miesiączkować, prowadzić normalne życie płciowe, planować urodzenie dziecka. ^{10, 11} Systematyczne i prowadzone w odpowiednich dawkach leczenie chłopców chorych na WPN niestety nie chroni ich przed wystąpieniem zmian w gonadach, szczególnie w okresie pokwitania. TART jest bardzo częstym problemem w przebiegu WPN u młodocianych i dorosłych chorych. Jest to poważna przyczyna zaburzeń płodności u chorych mężczyzn. ^{5, 10} Leczenie polega przede wszystkim na modyfikacji dawek glikokortykosteroidów.

Monitorowanie leczenia

Właściwa terapia może zapewnić prawidłowy wzrost i rozwój dziecka, bez konieczności ograniczania jego aktywności, adekwatnej do wieku. Należy pamiętać tylko o odpowiednim, zależnym od sytuacji i zapotrzebowania organizmu, zwiększaniu dawki hydrokortyzonu. Wiadomo, że powtarzające się stany stresowe utrudniają leczenie klasycznej postaci choroby. Dlatego należy tak planować edukację dziecka chorego na WPN, aby ograniczyć znaczny stres fizyczny i psychiczny, np. związany ze sportem wyczynowym (szkoła sportowa) czy w przyszłości z pracą w godzinach nocnych.

Leczenie WPN u dzieci i młodzieży wymaga doświadczenia, ponieważ od niego zależy wzrost, rozwój i przebieg pokwitania. Leki i ich dawki powinny być tak dobrane, aby nie doprowadzić do klinicznych i biochemicznych objawów niedoczynności lub nadczynności kory nadnerczy, a jednocześnie wyeliminować objawy hiperandrogenizacji. ^{3, 4}

Monitorowanie leczenia substytucyjnego WPN u dzieci polega przede wszystkim na ocenie klinicznej. Wyniki badań laboratoryjnych należy traktować jako pomocnicze. Ocena kliniczna to przede wszystkim systematyczna obserwacja wzrostu i masy ciała, szybkości wzrastania, przebiegu dojrzewania płciowego, a także kontrola wieku szkieletowego. Ważną wskazówką dla lekarza leczącego są objawy kliniczne niedoboru lub nadmiaru glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów (w tym ciśnienie tętnicze) oraz nadmiaru androgenów (przyspieszenie szybkości wzrastania, objawy przedwczesnego dojrzewania, hirsutyzm i/lub zaburzenia miesiączkowania u dziewcząt). Wśród badań laboratoryjnych wskazana jest ocena jonogramu surowicy (przede wszystkim u młodszych dzieci), najlepiej z oceną aktywności reninowej osocza. Spośród badań hormonalnych użyteczne jest oznaczenie stężenia 17-OHP i androstendionu – steroidów występujących w dużym nadmiarze w razie niedostatecznego leczenia substytucyjnego. Wyniki ww. badań hormonalnych u dzieci prawidłowo leczonych powinny sięgać górnej granicy normy lub nawet ją przekraczać. Dążenie do osiągnięcia wyników w zakresie środka normy (szczególnie 17-OHP) zwykle wiąże się z zaleceniem zbyt dużych dawek glikokortykosteroidów, hamujących wzrastanie i powodujących zwiększenie masy ciała. ^{3, 4} Badania laboratoryjne należy wykonywać (szczególnie u osób leczonych ambulatoryjnie) w trakcie ich normalnego rytmu leczenia, a wyniki interpretować, znając czas między podaniem leków hormonalnych i pobraniem próbki krwi. ³

Chore po leczeniu operacyjnym (plastyka krocza) powinny pozostawać pod opieką urologiczną/chirurgiczną oraz ginekologiczną w celu oceny rozwoju narządów płciowych, szczególnie w okresie pokwitania. ^{3, 4}

Ryzyko WPN u potomstwa osób obciążonych chorobą (homozygot i heterozygot)

Homozygoty

Dzięki postępowi medycyny i doświadczeniu pediatrów endokrynologów chorzy na WPN osiągają wiek dojrzały bez wyraźnie widocznych typowych cech choroby. Chore dziewczynki z rozpoznaną w pierwszych dniach życia klasyczną postacią WPN już we wczesnym dzieciństwie są leczone operacyjnie (plastyka zewnętrznych narządów płciowych). Odpowiednio dobrane dawki leków hormonalnych sprawiają, że pokwitanie u młodzieży przebiega bez istotnych odchyleń. Wszystko to sprawia, że wśród chorych na WPN, szczególnie kobiet, wzrasta liczba aktywnych seksualnie i decydujących się na posiadanie potomstwa. Według danych z 2008 r. wskaźnik chorych na klasyczną postać WPN, które urodziły dzieci, zwiększył się z 7% w latach 80. do ok. 60% w końcu XX wieku. ¹¹

Nie prowadzi się rutynowej diagnostyki przedurodzeniowej w kierunku WPN u potomstwa osoby leczonej z powodu WPN (homozygoty). Jedynym wyjątkiem jest informacja o udowodnionym nosicielstwie WPN u partnera/partnerki chorej osoby, ponieważ wtedy wzrasta do 50% ryzyko urodzenia dziecka z klasyczną postacią WPN. Potomstwo chorej matki i zdrowego ojca (lub odwrotnie) będzie zawsze tylko nosicielem (heterozygota), niewykazującym cech klinicznych WPN (o ile nie wystąpi mutacja de novo).

Ustalenie, czy jedno z rodziców (uznawane za zdrowe) jest heterozygotą nie jest łatwe. Badania hormonalne przeważnie nie dają jednoznacznej odpowiedzi. Ocena genotypu jest miarodajna tylko wówczas, jeśli wykona się badanie polegające na sekwencjonowaniu całego genu. Szacuje się, że w razie braku informacji o genotypie partnera/partnerki ryzyko urodzenia dziecka (dziewczynki lub chłopca) z klasyczną postacią WPN z niedoborem 21-hydroksylazy w rodzinie, w której homozygotą jest jedno z rodziców, jest małe i wynosi 1 na 120 urodzeń, a więc chorej dziewczynki 1 na 240 urodzeń. ¹² Ryzyko to może być większe w razie istniejącego pokrewieństwa rodziców, a także w przypadku, gdy partner/partnerka chorej osoby pochodzi z populacji o zwiększonej częstości występowania choroby.

Ryzyko wystąpienia klasycznej postaci choroby u potomstwa kobiety z postacią nieklasyczną WPN zależy od jej genotypu. W razie obecności w obu allelach mutacji „łagodnych” (typowych dla postaci nieklasycznej), ryzyko urodzenia dziecka z klasyczną postacią choroby jest bardzo małe (0,2%). U kobiety z mutacją typową dla postaci klasycznej w jednym allelu oraz mutacją typową dla postaci nieklasycznej w drugim allelu ryzyko urodzenia dziecka chorego jest zwiększone do 25%, ale tylko z partnerem, który jest nosicielem postaci klasycznej WPN. Szacuje się, że w razie braku informacji na temat genotypu obojga rodziców ryzyko urodzenia dziecka z postacią klasyczną choroby przez kobietę z nieklasyczną postacią WPN jest małe (1,7-2,3 na 1000 urodzeń). ¹²

Zarówno okres poprzedzający bezpośrednio zajście w ciążę, jak i sama ciąża u kobiety chorej na WPN wymagają prowadzenia przez zespół lekarzy doświadczonych w tym zakresie. Substytucja farmakologiczna powinna być prowadzona przy użyciu glikokortykosteroidów, które nie przechodzą przez łożysko (hydrokortyzon, prednizon, prednizolon, metyloprednizolon). Dawki leków powinny być podobne do stosowanych przed ciążą lub tylko nieznacznie zwiększone, szczególnie w razie klinicznych objawów niedoboru hydrokortyzonu i/lub mineralokortykosteroidów. W okresie ciąży należy unikać leczenia substytucyjnego przy użyciu deksametazonu, szczególnie w pierwszej połowie ciąży, ze względu na hamowanie nadnerczy płodu i możliwość niewydolności kory nadnerczy u noworodka. ^{3, 4, 10}

U kobiet chorych na klasyczną postać WPN, ze względu na przebytą w dzieciństwie operację rekonstrukcyjną pochwy i cewki moczowej, poród powinien odbywać się drogą planowego cięcia cesarskiego. Substytucyjne leczenie hormonalne u matki chorej na WPN nie stanowi przeciwwskazania do karmienia noworodka piersią.

Heterozygoty

Nosicielstwo klasycznej postaci WPN występuje u 1:50-60 osób, natomiast nieklasycznej znacznie częściej, bo u 1:14 osób (1:3 u Żydów aszkenazyjskich). ^{1, 3} O tym, że rodzice są nosicielami choroby, dowiadują się zwykle dopiero po urodzeniu pierwszego chorego syna lub córki. Przed planowaniem dalszego potomstwa powinni uzyskać informację o zwiększonym do 25% ryzyku urodzenia kolejnego chorego dziecka. Ponieważ możliwe jest wykonanie diagnostyki prenatalnej WPN na podstawie badań molekularnych genu 21-hydroksylazy, wskazane jest określenie genotypu rodziców i chorego dziecka (probanda) jeszcze przed kolejną ciążą. W rodzinach obciążonych chorobą, czyli u rodziców posiadających już dziecko (dzieci) z rozpoznanym WPN, możliwe jest także zastosowanie leczenia prenatalnego przy użyciu deksametazonu podawanego matce w okresie ciąży. ^{13, 14, 15} Leczenie to powoduje zmniejszenie ilości androgenów wydzielanych przez nadnercza chorego płodu, dzięki czemu maskulinizacja narządów płciowych u płodów żeńskich nie następuje lub jest wyraźnie mniejsza. Niezwykle istotne jest, aby stosowanie deksametazonu rozpoczynać wcześnie, jeszcze przed okresem embriogenezy narządów płciowych (przed 8 tyg. ciąży). Wprawdzie w tym okresie nie jest jeszcze możliwe ani określenie płci płodu, ani rozpoznanie choroby, ale – aby leczenie spełniło swe zadanie – musi być rozpoczęte w tak wczesnej fazie ciąży.

Niewątpliwą korzyścią leczenia prenatalnego jest zmniejszenie maskulinizacji narządów płciowych u chorych dziewczynek. ¹⁵ Mimo ponad 20 lat stosowania tego leczenia na świecie kontrowersyjny pozostaje fakt niepotrzebnego podawania deksametazonu u 7 spośród 8 płodów we wczesnym okresie ciąży – od wdrożenia leczenia do czasu otrzymania wyników badań prenatalnych, tzn. od ok. 7 do ok. 14 tygodnia ciąży. Ze względu na brak odpowiedniej liczby danych na temat odległych następstw stosowania deksametazonu u osób leczonych w życiu płodowym na ich dalszy rozwój leczenie to należy traktować jako terapię eksperymentalną, wymagającą zastosowania odpowiednich procedur (zgoda komisji etycznej, podpisanie formularza świadomej zgody przed rozpoczęciem leczenia). ^{3, 4}