Transplantacja trzustki – ewolucja techniki chirurgicznej

świecie choruje na cukrzycę. Mimo coraz większej wykrywalności, świadomości pacjentów, lepszej kontroli oraz dostępnej farmakoterapii powikłania tej choroby były w 2012 r. przyczyną śmierci około 4,8 miliona ludzi na świecie. Wśród krajów europejskich Polska plasuje się na 8 miejscu pod względem liczby chorych na cukrzycę, których jest łącznie 3,1 miliona. ¹ Niebezpodstawnie zatem określa się cukrzycę mianem epidemii XXI wieku.

Transplantacja trzustki jest jedyną metodą leczenia chorych na cukrzycę, która prowadzi do uzyskania normoglikemii bez potrzeby podaży egzogennej insuliny, zapewnia fizjologiczną równowagę metaboliczną oraz przeciwdziała zagrażającym życiu powikłaniom takim jak ciężkie hipo- lub hiperglikemie, mogące przebiegać z kwasicą lub śpiączką. Udowodniono również wpływ transplantacji trzustki na czynniki ryzyka wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej oraz możliwość zahamowania postępu niektórych przewlekłych powikłań cukrzycy. ²

Według International Pancreas Transplant Registry (IPTR) od 16 grudnia 1966 r. do końca 2010 r. na całym świecie wykonano ponad 37 000 transplantacji trzustki, w tym ponad 25 000 w Stanach Zjednoczonych, a ponad 12 000 w pozostałych częściach świata. ³

Rodzaje transplantacji trzustki

Wyróżnia się trzy rodzaje transplantacji trzustki:

1. SPK (simultaneous pancreas-kidney), czyli jednoczesne przeszczepienie nerki i trzustki – metoda wykorzystywana najczęściej, a oba przeszczepiane narządy pochodzą od tego samego dawcy.

2. PAK (pancreas after kidney), czyli przeszczepienie trzustki chorym, którzy wcześniej przebyli pomyślną operację przeszczepienia nerki.

3. PTA (pancreas transplantation alone), czyli przeszczepienie wyłącznie trzustki. Metoda ta jest stosowana u chorych, u których nie nastąpiła jeszcze schyłkowa niewydolność nerek.

Historia przeszczepiania trzustki i ewolucja technik chirurgicznych

Idea przeszczepiania trzustki zrodziła się z chwilą odkrycia przyczyny powstawania cukrzycy. W 1889 r. Joseph von Mering i Oskar Minkowski przeprowadzający badania na psach stwierdzili, że całkowite usunięcie trzustki prowadzi do rozwinięcia u nich cukrzycy. ⁴ Od pierwszych lat XX wieku rozpoczęto badania doświadczalne, których celem było opracowanie technik chirurgicznych przeszczepiania trzustki jako narządu.

17 grudnia 1966 r. William Kelly i Richard Lillehei z uniwersytetu w Minnesocie podjęli się pierwszego jednoczesnego przeszczepienia trzustki i nerki (SPK) u człowieka. Przewód trzustkowy podwiązano, a segment trzustki (trzon i ogon) przeszczepiono do lewego dołu biodrowego. Koniec pnia trzewnego graftu zespolono z lewą tętnicą biodrową wspólną. Żyłę wrotną dawcy podwójnie zespolono z rozwidleniem między żyłą krezkową górną i żyłą wrotną. Następnie całość zespolono koniec do boku do żyły biodrowej biorcy z podwiązaniem odcinka żyły biodrowej znajdującego się między nimi, co według Freda Merkela, także badacza i członka zespołu, miało zmniejszyć ryzyko zakrzepicy. Zastosowano standardowy w tamtych czasach schemat immunosupresji, czyli azatioprynę i prednizon. Przeszczepioną trzustkę napromieniono, co miało zahamować wydzielanie soku trzustkowego. Przebieg pooperacyjny został jednak powikłany powstaniem przetoki trzustkowej wymagającej otwartego drenażu w 7 dniu po zabiegu. Biorczyni, 28-letnia chora, nie wymagała podaży insuliny tylko przez pierwszych 6 dni. 14 lutego trzustkę wraz z nerką usunięto. Niestety, biorczyni zmarła 13 dni później z powodu zatorowości płucnej. ^{5, 6}

Kolejną próbę przeszczepienia trzustki podjął ówczesny asystent Kelly’ego, Richard Lillehei, który 31 grudnia 1966 r. przeszczepił trzustkę 32-letniemu biorcy. Tym razem przeszczepiono całą trzustkę wraz z przylegającą dwunastnicą. Koniec pnia trzewnego i tętnicę krezkową górną na łacie aortalnej zespolono koniec do boku do lewej tętnicy biodrowej wspólnej. Żyłę wrotną zespolono koniec do boku z lewą żyłą biodrową wspólną. Bliższy odcinek dwunastnicy zamknięto na głucho, natomiast dalszy zespolono z początkowym odcinkiem jelita czczego i wyłoniono jako przetokę zewnętrzną. Tym razem nie zdecydowano się na napromienianie kobaltem. W początkowym okresie po operacji, w 3 i 8 tygodniu, niezbędne okazało się jednak leczenie ostrego odrzucania dużymi dawkami glikokortykosteroidów. Biorca zmarł 4,5 miesiąca później wskutek uogólnionego zakażenia. ^{6, 7, 8}

Lillehei do stycznia 1973 r. wykonał łącznie 13 przeszczepień trzustki, w tym 9 przeszczepień wraz z nerką (SPK), a 4 bez nerki (PTA). Początkowo był zwolennikiem zewnętrznego drenażu, by na podstawie obserwacji błony śluzowej i poziomu wydzielanego płynu monitorować odrzucanie narządu i uniknąć ryzyka rozejścia się zespolenia. Po licznych badaniach na modelach zwierzęcych zdecydował się ostatecznie zastosować drenaż wewnętrzny, wytwarzając pętlę Roux-Y. U pierwszych 4 chorych Lillehei zastosował duodenostomię, w kolejnych ośmiu drenaż jelitowy za pomocą pętli Roux-Y, natomiast u ostatniego użył do zespolenia z jelitem czczym biorcy tylko brodawki dwunastnicy. Najdłuższy osiągnięty wówczas czas funkcjonowania przeszczepu to niespełna rok. ^{6, 8, 9}

Po tych obiecujących doniesieniach na całym świecie zaczęto podejmować próby przeszczepiania trzustki. W Europie pierwsze przeszczepienie trzustki z nerką przeprowadzono w 1972 r. w Guy's Hospital w Londynie. ⁶

24 listopada 1971 r. po raz pierwszy zmodyfikowano sposób drenażu egzokrynnego i zespolono przewód trzustkowy z moczowodem biorcy. Technikę tę zastosował Marvin Gliedman w Szpitalu Montefiore w Nowym Jorku. Odnotowano wtedy rekordowo długi, bo 50-miesięczny czas funkcjonowania graftu. Metoda ta nie zyskała jednak wówczas znaczącej popularności z uwagi na duże ryzyko powstania przetoki i konieczność usunięcia nerki. ^{6, 10}

Od połowy lat 70. do połowy lat 80. XX wieku większość technik transplantacji trzustki opierała się na jej przeszczepianiu segmentalnym. ⁶

W latach 70. odnotowano również pojawienie się dwóch kolejnych technik: otwartego drenażu i wypełniania przewodu trzustkowego substancjami obliterującymi. W metodzie otwartego drenażu sok trzustkowy był wydzielany do jamy otrzewnej i miał być wchłaniany przez otrzewną. Pierwsze przeszczepienie tą metodą przeprowadził 3 lutego 1976 r. Mick Bewick w Guy's Hospital w Londynie. Metodę tę wkrótce zarzucono ze względu na duże ryzyko powikłań. W 1978 r. Claud Dubernard przedstawił technikę, w której przewód trzustkowy nastrzykiwano syntetycznym polimerem, neoprenem. ¹¹ Pierwszy taki zabieg przeprowadzono 22 października 1976 r. w Lyonie. Na przełomie lat 70. i 80. XX wieku ostrzykiwanie przewodu trzustkowego stało się najpopularniejszą metodą transplantacji trzustki, szczególnie w Europie. ⁶

W 1983 r. Hans Sollinger, pracujący początkowo w Monachium, a następnie na uniwersytecie w Wisconsin, doniósł o kolejnej rewolucyjnej metodzie opartej na drenażu pęcherzowym. Wzorował się on na idei Gliedmana, zespolił jednak segment trzustki bezpośrednio z pęcherzem moczowym. ^{6, 12} Metoda ta stała się przełomem w transplantacji trzustki. W 1987 r. Dai Nghiem i Robert Corry z uniwersytetu w Iowa zmodyfikowali tę technikę o zespolenie pęcherza moczowego z dwunastnicą (duodenocystostomia). ^{6, 13} Zyskała ona niezwykłą popularność na całym świecie i zapoczątkowała tysiące transplantacji metodą przeszczepiania całego narządu.

W 1984 r. Thomas Starzl powrócił do pomysłu drenażu jelitowego i zaproponował zespolenie przeszczepianej dwunastnicy z jelitem, tak jak propagował to Lillehei podczas pierwszych prób transplantacji. Zespolenie jelitowe zaczęło zyskiwać zwolenników, którzy uważali je za bardziej fizjologiczne niż zespolenie z pęcherzem, pozwalające wprawdzie na monitorowanie ewentualnego odrzucania dzięki oznaczaniu aktywności amylazy w moczu, powodujące jednak wystąpienie wielu swoistych powikłań. ^{6, 14} Rozwój immunosupresji i środków przeciwbakteryjnych pozwolił przy tym zniwelować niektóre powikłania i procesy odrzucania po zastosowaniu drenażu jelitowego, z którymi borykali się pionierzy. W połowie lat 90. XX wieku rozpoczęto wręcz konwersje zabiegów przeprowadzonych wcześniej, polegające na zmianie odprowadzenia pęcherzowego na jelitowe. Pierwszy taki zabieg przeprowadzono w 1987 r. na uniwersytecie w Cincinnati. ^{6, 15}

W 2007 r. Arnaud De Roover opisał zespolenie dwunastniczo-dwunastnicze łączące dwunastnicę graftu z trzecim segmentem dwunastnicy biorcy, które dzięki łatwemu dostępowi endoskopowemu miało umożliwić lepsze monitorowanie graftu. ¹⁶

Starano się również udoskonalić technikę drenażu żylnego. Zaczęto prace nad odpływem wrotnym, który uważano za bardziej fizjologiczny. W 1989 r. Ferdinand Mühlbacher z uniwersytetu w Wiedniu zespolił koniec żyły śledzionowej dawcy do żyły wrotnej biorcy, stosując egzokrynny drenaż z pęcherzem moczowym. ¹⁷ W 1995 r. Osama Gaber po raz pierwszy opisał zespolenie z układem wrotnym przy użyciu jelita. ^{6, 18}

W Polsce pierwszą próbę transplantacji trzustki podjął prof. Stanisław Zieliński w Szczecinie, zakończyła się ona jednak niepowodzeniem. Pierwsze udane jednoczesne przeszczepienie trzustki i nerki w Polsce przeprowadził 4 lutego 1988 r. prof. Jacek Szmidt w Warszawie.

Techniki chirurgiczne stosowane obecnie

Przygotowanie narządu przed operacją

Technika pobierania trzustki zależy od pobrania wielonarządowego. Preparat trzustki pobiera się wraz ze śledzoną i stosuje się tzw. technikę no touch, polegającą na unikaniu dotykania trzustki podczas jej preparowania, ponieważ może to potęgować późniejsze reakcje zapalne po przeszczepieniu. ¹⁹ Preparat trzustki wymaga odpowiedniego przygotowania przed przeszczepieniem. Narząd oczyszcza się z otaczających tkanek, a na końcu podwiązuje tętnicę i żyłę śledzionową, tętnicę i żyłę krezkową górną oraz przewód żółciowy wspólny. Przy jednoczesnym pobraniu wątroby Y-graft z tętnic biodrowych dawcy zespala się z tętnicą śledzionową i tętnicą krezkową górną. Żyłę wrotną graftu przedłuża się za pomocą wstawki z żyły biodrowej dawcy (ryc. 1).

Rycina 1. Przygotowanie preparatu trzustki przed przeszczepieniem

Zespolenia naczyniowe

Odpływ krwi żylnej zapewnia się najczęściej, stosując zespolenie systemowe, czyli zespalając żyłę wrotną przeszczepu z żyłą biodrową biorcy koniec do boku. W ostatnich latach dużym zainteresowaniem cieszyło się zespolenie wrotne, uważane przez niektórych transplantologów za bardziej fizjologiczne. Wyniki niektórych badań wskazują, że zespolenie systemowe powoduje po operacji hiperinsulinemię, ponieważ insulina nie przechodzi najpierw przez wątrobę. Może być też przyczyną dyslipidemii i nasilenia miażdżycy tętnic, dotychczas jednak nie opublikowano wyników odległych obserwacji potwierdzających słuszność tej tezy. ^{19, 20, 21, 22, 23} W 2010 r. zespolenie żylne z układem wrotnym zastosowano w Stanach Zjednoczonych tylko u 18% chorych poddanych transplantacji SPK i PAK oraz u 10% poddanych PTA. ³

Drenaż egzokrynny

Obecnie stosowane metody drenażu egzokrynnego to m.in.:

1) Drenaż do pęcherza moczowego.

2) Drenaż jelitowy.

Zespolenia naczyniowe

Odpływ krwi żylnej zapewnia się najczęściej, zespalając żyłę wrotną przeszczepu z żyłą biodrową koniec do boku.

Metoda drenażu pęcherzowego jest wykorzystywana coraz rzadziej. Polega ona na zespoleniu dwunastnicy dawcy ze sklepieniem pęcherza moczowego bok do boku (ryc. 2).

Rycina 2. Zespolenie pęcherzowe

Główną zaletą tej metody jest możliwość łatwego monitorowania ewentualnego odrzucania przeszczepu dzięki oznaczaniu aktywności amylazy w moczu. Drenaż pęcherzowy powoduje jednak wiele powikłań. Powikłania urologiczne występują u ponad 50% chorych. Najczęściej są to nawracające zakażenia układu moczowego (60-62,5%), krwiomocz (17,7-30%) oraz przeciek w obrębie kikuta dwunastnicy lub pęcherza moczowego (10-15,4%). ^{24, 25, 26} Stosunkowo często stwierdza się również refluksowe zapalenie trzustki. Utrata soku trzustkowego i co za tym idzie węglowodanów z organizmu prowadzi do kwasicy hipochloremicznej i odwodnienia. Zatem z powodu dużej liczby powikłań odchodzi się od tego rozwiązania chirurgicznego. Natomiast u około 16-24% chorych operowanych tą metodą stosuje się konwersję do drenażu jelitowego. ^{27, 28}

Drenaż jelitowy jest obecnie najczęstszą metodą odprowadzania soku trzustkowego. W 2010 r. w Stanach Zjednoczonych zastosowano ją podczas 91% transplantacji SPK, 89% PAK oraz 85% PTA. ³

W tej metodzie dwunastnicę dawcy można zespolić zarówno z bliższym odcinkiem jelita czczego, jak i dalszym odcinkiem jelita krętego, na pętli Roux-Y bądź bez niej, sposobem bok do boku (ryc. 3).

Rycina 3. Zespolenie jelitowe

Najczęstsze powikłania chirurgiczne

Przeszczepianie trzustki jest nadal zabiegiem trudnym technicznie, a odsetek powikłań jest stosunkowo duży. Nawet w ośrodkach o bardzo dużym doświadczeniu występują one u 31-32% chorych. ²⁹ Przebieg pooperacyjny w dużym stopniu zależy od odpowiedniego doboru dawcy i biorcy. Udowodniono, że otyłość zwiększa ryzyko powikłań pooperacyjnych, w tym zakrzepicy, zakażenia oraz zapalenia graftu trzustkowego. Krótki czas zimnego niedokrwienia sprzyja z kolei ograniczeniu powikłań pooperacyjnych. Dzięki odpowiedniemu przechowywaniu narządu podczas transportu teoretycznie może być on przeszczepiany nawet do 30 godzin po pobraniu, udowodniono jednak, że wydłużanie się okresu zimnego niedokrwienia, zwłaszcza powyżej 12 godzin, zwiększa ryzyko późniejszych powikłań. ^{19, 20, 21, 30, 31, 32, 33, 34, 35}

Zakrzepica naczyń graftu trzustkowego (około 10-20% powikłań pooperacyjnych) u 70% chorych ujawnia się w ciągu pierwszego tygodnia i zazwyczaj powoduje konieczność usunięcia trzustki. ^{20, 30, 31, 33} Jest najczęstszą wczesną przyczyną usunięcia przeszczepionego narządu. ^{28, 30, 31, 33} Zakrzepica żylna występuje niemal 2-krotnie częściej niż tętnicza i jest częstsza po transplantacji PAK i PTA niż po SPK. ³¹ Opracowano różne schematy profilaktyki przeciwzakrzepowej, wśród których najczęściej wykorzystuje się heparynę drobnocząsteczkową lub niefrakcjonowaną. ^{31, 33, 34} Ryzyko rozwoju zakrzepicy mogą też zwiększać pewne czynniki zależne od dawcy, np. wiek powyżej 45 lat, otyłość, duża podaż katecholamin i naczyniowo-mózgowa przyczyna śmierci dawcy. ^{20, 31, 32, 33, 35}

Jedną z najczęstszych przyczyn relaparotomii po transplantacji trzustki jest krwawienie. ³⁵ Może być ono spowodowane nieszczelnością zespolenia naczyniowego, krwawieniem wewnątrzbrzusznym, a także krwawieniem do światła przewodu pokarmowego. Stwarza ono jednak stosunkowo niewielkie, oszacowane na 0,3% ryzyko utraty graftu. ^{35, 36}

Zapalenie graftu trzustkowego o łagodnym, ograniczonym przebiegu pojawia się prawie zawsze w następstwie urazu niedokrwiennego spowodowanego samą transplantacją. Może ono trwać do 3-4 tygodni po operacji i bardzo trudno je odróżnić od wczesnego zapalenia graftu. ³⁵ Objawami są ból w okolicy graftu, gorączka, nudności i wymioty, podwyższone wyniki oznaczeń parametrów stanu zapalnego, natomiast nie zawsze obserwuje się zwiększenie aktywności amylazy i lipazy. ^{19, 35} Czynnikami ryzyka wystąpienia zapalenia graftu trzustkowego są m.in. czynniki zależne od dawcy (wiek, otyłość, masywna resuscytacja płynowa, przedłużony czas zimnego niedokrwienia), wykonanie zespolenia pęcherzowego (refluksowe zapalenie graftu), a także czynniki związane z biorcą (dializy otrzewnowe, zakażenie CMV). ^{19, 35} Zapalenie graftu może prowadzić do wystąpienia martwicy graftu oraz do powstania ropni okołotrzustkowych, przetok lub torbieli rzekomych trzustki. Przebieg zapalenia graftu z częściową martwicą graftu bywa wskazaniem do usunięcia przeszczepionej trzustki. Zapalenie graftu może się pojawić także w późnym okresie po transplantacji (miesiącach lub latach) w następstwie refluksu po zastosowaniu zespolenia pęcherzowego, bezpośredniego urazu bądź zakażenia CMV. ¹⁷

Do powstania przetoki jelitowej dochodzi najczęściej w ciągu pierwszych 3 miesięcy od transplantacji. Ujawnia się ona objawami ostrego brzucha, a większość chorych wymaga pilnej interwencji chirurgicznej. Przetoki jelitowe są przyczyną około 0,5% graftektomii. ^{35, 36}

Zakażenia wewnątrzbrzuszne rozwijają się zazwyczaj w ciągu 3 miesięcy od operacji, a czynnikami sprzyjającymi są starszy wiek dawcy, konieczność retransplantacji, stosowanie dializ otrzewnowych przed przeszczepieniem, długi czas zimnego niedokrwienia, zapalenie graftu trzustkowego oraz immunosupresja z zastosowaniem syrolimusu. ³⁵ Najczęstszym wywołującym je drobnoustrojem chorobotwórczym są gronkowce, a wśród grzybów Candida albicans. ^{19, 37, 38} Wewnątrzbrzuszne zakażenia grzybicze są szczególnie niebezpieczne dla chorych i zwiększają śmiertelność pooperacyjną. ^{37, 38}

Podsumowanie

Przeszczepienie trzustki jest obecnie jedyną i najskuteczniejszą metodą leczenia chirurgicznego chorych na cukrzycę typu 1 oraz innych chorych z niestabilnym przebiegiem cukrzycy. Wieloletnia ewolucja technik chirurgicznych, ale również leczenia immunosupresyjnego, farmakologicznego, kwalifikacji dawców i biorców doprowadziła do osiągania coraz lepszych wyników i uznania transplantacji trzustki za cenną metodę leczenia. Dzięki niej szansę 5-letniego przeżycia ma ponad 80% chorych z wieloletnią cukrzycą i jej powikłaniami wielonarządowymi.