Nowe spojrzenie na rolę wrodzonego układu odporności w twardzinie układowej

Istota zaburzeń immunologicznych prowadzących do rozwoju chorób autoimmunizacyjnych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy czy sklerodermia, jest przedmiotem intensywnych badań klinicznych i laboratoryjnych w wielu ośrodkach na świecie. Zespół reumatologów z Bostonu od lat koncentruje swoje prace wokół wyjaśnienia problemu wpływu układu immunologicznego na rozwój zmian naczyniowych i włóknienie w przebiegu twardziny układowej.

Znaczenie tych badań jest istotne nie tylko w aspekcie poznawczej roli dociekań naukowych, ale również, a może nawet przede wszystkim, w praktycznym. Są bowiem źródłem informacji dotyczących molekularnych przyczyn rozwoju klinicznych objawów twardziny. Ta wiedza jest podstawowym źródłem opracowywania nowych leków. O ile wiek XX był okresem farmakoterapii opartej na chemii, o tyle wiek XXI to era biotechnologii. Badania dotyczące analizy złożonych interakcji międzykomórkowych, niekontrolowanych stymulacji produkcji białek są źródłem fundamentalnej wiedzy koniecznej do tworzenia teoretycznych podstaw terapii celowanej (targeted therapy). W wielu dziedzinach medycyny, zwłaszcza w onkologii, pozycja tych leków jest już ugruntowana. Są skuteczniejsze i lepiej tolerowane niż terapia tradycyjna. W przypadku chorób tkanki łącznej wyniki badań klinicznych nie są jeszcze tak optymistyczne.

Michael York niezwykle szczegółowo przedstawił aktualny stan wiedzy na temat roli i wzajemnych powiązań wrodzonej i nabytej odpowiedzi immunologicznej Co istotne, opisał również istniejące kontrowersje dotyczące wpływu poszczególnych komórek czy cytokin na patogenezę twardziny. Mechanizmy odpowiedzi wrodzonej (innate immunity) prowadzą nie tylko do rozwoju nieswoistej reakcji zapalnej, ale również mobilizują komórki biorące udział w tworzeniu odpowiedzi nabytej (acquired immunity) do swoistej reakcji na patogen. Te same mechanizmy mogą zapoczątkować niekontrolowany rozwój choroby z autoimmunizacji. Ostatnie odkrycia wskazują, że tworzące się w przebiegu twardziny czy tocznia układowego kompleksy immunologiczne mogą pobudzać receptory toll-podobne i zaburzyć mechanizmy protekcyjne ustroju, chroniące przed rozwojem immunologicznej odpowiedzi skierowanej przeciwko własnym antygenom.

Należy podkreślić, że nie wszystkie aspekty istotne w etiopatogenezie twardziny są w pełni wyjaśnione. Wprawdzie wpływ mechanizmów wrodzonej odpowiedzi immunologicznej na rozwój dysregulacji immunologicznej jest potwierdzony zarówno w toczniu układowym, jak i w twardzinie, to jednak jednostki te wykazują wiele odrębności. Proces apoptozy, a zwłaszcza narażenie na antygeny komórek ulegających programowanej śmierci, pełni istotną rolę w rozwoju SLE, nie ma natomiast znaczenia w patogenezie twardziny. Podobnie, odmiennie niż w przypadku SLE, rola IFN w rozwoju i przebiegu twardziny jest nadal dyskusyjna i inaczej oceniana przez różnych autorów. Ciekawie przedstawiony jest wpływ polimorfizmu IRF-5 (interferon regulatory factor-5) na zdolność produkcji przeciwciał i obecność zmian klinicznych w przebiegu twardziny. Polimorfizm oznacza występowanie różnorodnych odmian danego genu, co w konsekwencji może prowadzić do różnic w budowie i działaniu białka kodowanego przez ten gen. Białko INF-5 jest czynnikiem transkrypcyjnym zwiększającym ekspresję genu dla IFN typu I oraz innych cytokin i chemokin prozapalnych uczestniczących w rozwoju zarówno SLE, jak i twardziny.

W ostatnich latach wiele prac poświęconych było analizie skuteczności nowych, selektywnych metod terapeutycznych w twardzinie, w tym leków biologicznych, jednak do chwili obecnej żaden z nich nie został zarejestrowany do leczenia tej ciężkiej choroby.