Cukrzyca ciążowa – czy można stosować leki doustne?

wykazywać ściślejszy związek z cukrzycą ciążową niż rasa lub pochodzenie etniczne. ^{1, 2}

Cukrzyca ciążowa występuje w przebiegu 1-14% ciąż w Stanach Zjednoczonych i liczba ciąż powikłanych cukrzycą stale się zwiększa. ^{3, 4} W przebiegu tych ciąż istnieje zwiększone ryzyko makrosomii, dystocji barkowej oraz hipoglikemii u noworodków. Uzyskano ponadto przekonujące dowody wskazujące, że programowanie wewnątrzmaciczne może usposabiać dzieci matek chorych na cukrzycę ciążową do występowania otyłości w dzieciństwie. ^{5, 6}

Do zapamiętania
•Chociaż zarówno glibenklamid, jak i metformina przechodzą przez barierę łożyskową, wydaje się, że oba leki mogą być bezpiecznie stosowane w leczeniu cukrzycy ciążowej.
•Glibenklamid i metformina są skutecznymi, wygodnymi i tanimi lekami alternatywnymi wobec insuliny.

U kobiet, u których nie udaje się uzyskać normoglikemii za pomocą samej diety i wysiłku fizycznego, złotym standardem leczenia cukrzycy w czasie ciąży, zarówno występującej przed ciążą, jak i cukrzycy ciążowej, jest stosowanie insuliny. Kontrowersje dotyczące stosowania leków doustnych w czasie ciąży wiążą się głównie z obawami o nieznany wpływ na rozwijający się płód, ale istnieją również wątpliwości dotyczące skuteczności tych leków w czasie ciąży, zwłaszcza w świetle wyników badania Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes (HAPO), w którym wykazano, że nawet niewielka hiperglikemia u matki wiąże się z niekorzystnym wpływem na płód. ⁷

W niniejszym artykule omówiono możliwość zastosowania w ciąży glibenklamidu i metforminy, dwu najczęściej stosowanych i najdokładniej zbadanych doustnych leków przeciwcukrzycowych.

Bezpieczeństwo

Bezpieczeństwo stosowania dowolnego leku podczas ciąży zależy od tego, czy przechodzi on przez łożysko i wpływa na płód. Wiele leków często stosowanych w czasie ciąży (np. magnez) swobodnie przechodzi przez łożysko i oddziałuje na płód, a więc samo przechodzenie przez łożysko nie jest czynnikiem automatycznie wykluczającym stosowanie danego leku podczas ciąży.

Glibenklamid jest pochodną sulfonylomocznika drugiej generacji, która jest metabolizowana w wątrobie. Lek ten działa przez pobudzanie trzustki do wytwarzania większych ilości insuliny. Nie powinien być przyjmowany przez chorych uczulonych na sulfonamidy. Maksymalne stężenie glibenklamidu w osoczu osiągane jest w ciągu 4 godzin. Food and Drug Administration (FDA) sklasyfikowała glibenklamid jako lek należący do kategorii B stosowania w czasie ciąży (w badaniach na zwierzętach nie wykazano ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono odpowiednich badań kontrolowanych u ludzi, lub też badania na zwierzętach wskazywały na działanie niepożądane na płód, ale badania u ciężarnych kobiet nie potwierdziły zagrożenia dla płodu). Do objawów niepożądanych należą nudności, wymioty, biegunka oraz swędząca wysypka.

Posługując się modelem perfundowanego płata łożyska, Elliott i wsp. wykazali, że transport glibenklamidu przez łożysko jest nieistotny. ⁸ Wykorzystując ten sam model, Kraemer i wsp. wykryli aktywny transport glibenklamidu z krążenia płodowego do krążenia matczynego, który może przyczyniać się do ochrony płodu przed ekspozycją na lek. ⁹

Langer i wsp. oceniali krew pępowinową w momencie porodu i porównali ją z jednocześnie uzyskaną surowicą matczyną. ¹⁰ U żadnego z noworodków nie stwierdzono mierzalnych ilości glibenklamidu pomimo wykrycia leku w surowicy matczynej. W jednym z badań, zaprojektowanym w celu oceny farmakokinetyki glibenklamidu w czasie ciąży, stwierdzono, że jego stężenie we krwi pępowinowej wynosiło 70% stężenia w surowicy matki. ¹¹ Inne badania wskazują, że stężenie glibenklamidu w organizmie płodu może wynosić 1-2% stężenia w organizmie matki. ^{12, 13}

Najczęściej opisywanym działaniem niepożądanym glibenklamidu jest hipoglikemia u matek. Langer i wsp. stwierdzili jednak, że stężenie glukozy we krwi poniżej 40 mg/dl wystąpiło tylko u 2% kobiet przyjmujących glibenklamid, w porównaniu z 20% pacjentek otrzymujących insulinę. ¹⁰ W innych badaniach nie stwierdzono różnicy w częstości występowania hipoglikemii. ^{14, 15}

Metformina jest lekiem z grupy biguanidów, który działa przez zmniejszanie oporności tkanek obwodowych na insulinę, zmniejszanie stężenia triglicerydów w osoczu oraz hamowanie glukoneogenezy. Lek ten nie podlega metabolizmowi i jest usuwany przez nerki.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi metforminy są objawy ze strony przewodu pokarmowego: biegunka, nudności i wymioty. Objawy te można często zmniejszyć, stosując preparaty o przedłużonym uwalnianiu oraz stopniowo zwiększając dawkę leku. FDA zalicza metforminę do kategorii C stosowania w czasie ciąży (w badaniach na zwierzętach wykazano niekorzystny wpływ na płód, ale nie przeprowadzono odpowiednich badań kontrolowanych u ludzi, a potencjalne korzyści mogą uzasadniać stosowanie leku u ciężarnych kobiet pomimo potencjalnych zagrożeń). Metformina rzadko wywołuje hipoglikemię. Wielu lekarzy przepisuje ten lek w celu wywołania owulacji u kobiet bez cukrzycy, ale z zespołem policystycznych jajników.

W kilku badaniach wykazano, że metformina swobodnie przechodzi przez łożysko. Co najmniej w jednym badaniu stwierdzono, że stężenie metforminy w próbkach krwi pobranych z tętnicy i żyły pępkowej było zbliżone do stężenia we krwi matczynej lub nawet od niego większe. ¹⁶

W badaniu Metformin in Gestational Diabetes Trial (MiG) porównano 363 kobiety przyjmujące metforminę z 370 przyjmującymi insulinę ¹⁷ i stwierdzono, że noworodkowe wyniki leczenia nie różniły się istotnie między tymi grupami. Hipoglikemia u noworodków występowała nieco rzadziej w grupie leczonej metforminą, ale autorzy zaobserwowali też trend w kierunku częstszych samoistnych porodów przedwczesnych wśród ciężarnych przyjmujących metforminę (7,2 vs 4,1% w grupie otrzymującej insulinę).

Glueck i wsp. obserwowali przez 18 miesięcy dzieci urodzone przez kobiety, które zaszły w ciążę w czasie leczenia metforminą, a następnie dalej przyjmowały ten lek przez całą ciążę z powodu zespołu policystycznych jajników. ¹⁸ Autorzy nie zaobserwowali żadnych wad u płodów. Dzieci podzielono w zależności od płci, a następnie porównano ich długość oraz masę ciała w momencie urodzenia oraz po 3, 6, 9, 12 i 18 miesiącach z danymi na temat dzieci urodzonych przez matki bez cukrzycy zebranymi przez Centers for Disease Control and Prevention (CDC). W grupie leczenia metforminą chłopcy mieli mniejszą długość ciała w wieku 3 miesięcy (59,5±4,3 vs 62,1±2,5 cm w grupie kontrolnej z bazy danych CDC), a chłopcy urodzeni przedwcześnie mieli mniejszą długość ciała w wieku 12 miesięcy (odpowiednio 76,3±4,1 vs 77,6±4,3 cm). W porównaniu z grupą kontrolną z bazy danych CDC donoszeni chłopcy urodzeni przez matki przyjmujące metforminę mieli mniejszą masę ciała po 3, 6 i 12 miesiącach. Dziewczynki w grupie metforminy miały mniejszą długość ciała w momencie urodzenia oraz mniejszą długość i masę ciała po 3 miesiącach, ale później nie stwierdzano już różnic w porównaniu z grupą kontrolną.

Autorzy ocenili również rozwój motoryczny i społeczny, posługując się kwestionariuszem oceny rozwoju motorycznego i społecznego opracowanym przez American Academy of Pediatrics i nie stwierdzili opóźnienia rozwoju u żadnego z dzieci.

W niedawno opublikowanej pracy Rowan i wsp. przedstawili dane z dwuletniej obserwacji niemowląt urodzonych przez matki uczestniczące w badaniu MiG. ¹⁹ Jedna z hipotez ocenianych w tym badaniu przyjmowała, że ekspozycja na metforminę w życiu płodowym będzie wiązać się z mniejszą ilością centralnej tkanki tłuszczowej u potomstwa, a co za tym idzie, mniejszą insulinoopornością. W porównaniu z grupą leczoną tylko insuliną autorzy nie stwierdzili różnic wskaźników centralnej tkanki tłuszczowej, łącznej masy tkanki tłuszczowej ani procentowej zawartości tłuszczu w organizmie. Dzieci narażone na działanie metforminy miały większy obwód ramienia oraz grubszy fałd skóry nad mięśniem dwugłowym ramienia i nad grzbietem łopatki, co wskazuje, że większa ilość tłuszczu była gromadzona bardziej podskórnie niż w okolicy narządów trzewnych lub ektopowo.

Najdłuższą opublikowaną obserwacją dzieci narażonych na działanie metforminy w okresie życia płodowego jest badanie TOFU (The Offspring Follow-Up), czyli dwuletnia obserwacja dzieci urodzonych przez matki uczestniczące w badaniu MiG. ¹⁹ Glibenklamid jest stosowany od 2000 roku, ale dotychczas nie opublikowano badań, w których przedstawiono by dane z obserwacji dzieci eksponowanych na jego działanie w okresie życia płodowego. Wydaje się jasne, że żaden z tych leków nie jest teratogenny. Pytania o odległe metaboliczne następstwa ekspozycji in utero pozostają jednak bez odpowiedzi.

Skuteczność

W kilku randomizowanych próbach klinicznych porównano glibenklamid z insuliną, oceniając skuteczność leczenia na podstawie przeciętnego stężenia glukozy we krwi na czczo oraz 2 godziny po posiłku. Langer i wsp. przypisali losowo 201 kobiet do podawania glibenklamidu, a 203 do podawania insuliny i nie stwierdzili różnic w kontroli glikemii ani wynikach leczenia w okresie okołourodzeniowym. ¹⁰ U ośmiu kobiet (4%) leczenie glibenklamidem okazało się nieskuteczne i konieczne było zastosowanie insuliny.

Jacobson i wsp. porównali retrospektywnie 268 kobiet przyjmujących insulinę z 236 przyjmującymi glibenklamid. ²⁰ Autorzy zaobserwowali, że normoglikemię uzyskano u większego odsetka kobiet leczonych glibenklamidem niż insuliną. Nie stwierdzono różnic masy urodzeniowej ani odsetka dzieci o dużej masie ciała w stosunku do wieku ciążowego. Wśród pacjentek leczonych glibenklamidem częściej występował stan przedrzucawkowy, a dzieci urodzone przez te kobiety częściej wymagały fototerapii. U kobiet leczonych insuliną stwierdzono większy wskaźnik masy ciała, a urodzone przez nie dzieci były częściej przyjmowane na oddziały intensywnej opieki noworodkowej.

Największą próbą kliniczną, w której oceniano metforminę, było badanie MiG. ^{17, 21} W tym badaniu 363 kobiety zostały randomizowane do grupy leczonej metforminą, a 370 – insuliną. Prawie połowa kobiet w grupie metforminy (168 czyli 46,3%) wymagała dodatkowego leczenia insuliną, a 27 (7,4%) przerwało przyjmowanie leku z powodu różnych działań niepożądanych.

Przeprowadziliśmy randomizowaną próbę kliniczną, w której porównaliśmy metforminę z glibenklamidem u 149 kobiet chorych na cukrzycę ciążową. ²² Częstość niepowodzenia leczenia, wyrażającego się nieuzyskaniem normoglikemii, była dwukrotnie większa wśród kobiet leczonych metforminą niż glibenklamidem. Natomiast u kobiet, u których udało się uzyskać normoglikemię w czasie leczenia metforminą, glikemia na czczo i po posiłkach była podobna jak u leczonych glibenklamidem, a wyniki leczenia u noworodków również były podobne.

National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) w Wielkiej Brytanii, który wydaje wytyczne dla National Health Service, zaleca stosowanie metforminy przed i podczas ciąży oraz doradza, aby zaraz po potwierdzeniu ciąży przerywać stosowanie leków doustnych – z wyjątkiem metforminy – u kobiet chorych na cukrzycę przed ciążą. W wytycznych NICE opowiedziano się również za metforminą i glibenklamidem jako lekami, które można stosować w leczeniu cukrzycy ciążowej. Pełne zalecenia wraz z dowodami, na których je oparto, można znaleźć pod adresem: www.nice.org.uk/CG063fullguideline.

Obecnie w naszym ośrodku stosujemy glibenklamid jako lek pierwszego rzutu u kobiet chorych na cukrzycę ciążową, a także u wybranych pacjentek chorych na cukrzycę typu 2. U kobiet trafiających pod naszą opiekę już leczonych metforminą kontynuujemy stosowanie tego leku, o ile utrzymana zostaje odpowiednia kontrola glikemii.

Jako uzupełnienie leczenia insuliną i glibenklamidem stosujemy również metforminę. Z naszego doświadczenia wynika, że metformina stosowana jak lek uwrażliwiający tkanki na działanie insuliny pozwala na zmniejszenie dawki insuliny potrzebnej do uzyskania normoglikemii. Metformina działa również dobrze u pacjentek z umiarkowaną hiperglikemią na czczo (≤115 mg/dl).

Wygoda leczenia

Stosowanie insuliny stwarza kilka problemów u ciężarnych. Muszą one nauczyć się, jak wstrzykiwać sobie lek i odmierzać dawkę insuliny, a ponadto, jeśli stosowane są różne typy insuliny, muszą one kontrolować, jakie dawki poszczególnych insulin mają przyjmować o wyznaczonych porach. W czasie ciąży konieczne mogą być wielokrotne zmiany dawkowania insuliny. Można to zestawić z wygodą przyjmowania tabletki jeden do trzech razy dziennie. Łatwość stosowania leczenia prowadzi do lepszego przestrzegania zaleceń terapeutycznych przez pacjentki oraz lepszych wyników leczenia.

W badaniu MiG tydzień po porodzie pacjentki wypełniały kwestionariusz służący do oceny akceptacji leczenia. ¹⁷ Spośród kobiet przyjmujących metforminę 76,6% stwierdziło, że wybrałoby metforminę podczas następnych ciąż, w porównaniu z 27% kobiet leczonych insuliną. Więcej kobiet w grupie metforminy (59%) niż insuliny (35%) stwierdziło, że stosowanie leku, który otrzymywały, było najłatwiejszą częścią leczenia cukrzycy w czasie ciąży.

Kluczowe zagadnienia
• Wyniki przeprowadzonych badań wskazują, że rozwój cukrzycy ciążowej może zależeć w większym stopniu od statusu społeczno-ekonomicznego niż rasy lub pochodzenia etnicznego.
• Zgłaszano zastrzeżenia dotyczące wpływu doustnych leków przeciwcukrzycowych na płód oraz ich skuteczności w czasie ciąży.
• Glibenklamid pobudza trzustkę do wytwarzania większych ilości insuliny.
• Metformina zmniejsza oporność tkanek obwodowych na insulinę i stężenie triglicerydów w osoczu, a także hamuje glukoneogenezę.
• W czasie ciąży konieczne mogą być częste zmiany dawek insuliny.

Koszt

W Stanach Zjednoczonych zarówno metformina, jak i glibenklamid są dostępne za 4 dolary w dwóch ogólnokrajowych sieciach sprzedaży detalicznej. Można to porównać z kosztem standardowej fiolki insuliny (100 j./ml) o objętości 10 ml: ceny insuliny krótko działającej i insuliny izofanowej wynoszą od 24,88 do 75 dolarów za fiolkę. Szybko działające insuliny, takie jak lispro (Humalog) i aspart (Novolog), kosztują co najmniej 128 dolarów za fiolkę. Ceny glarginy (Lantus) mieszczą się w przedziale 110-160 dolarów za fiolkę. Pacjentce przyjmującej do 33 jednostek insuliny na dobę jedna fiolka wystarczy na 30 dni. Jeśli pacjentka przyjmuje kombinację insulin, na przykład krótko działającą lub lispro w połączeniu z insuliną izofanową, koszt odpowiednio wzrasta.

Podsumowanie

American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) nie opowiada się obecnie ani za, ani przeciwko stosowaniu doustnych leków przeciwcukrzycowych podczas ciąży. Ostatni biuletyn techniczny ACOG dotyczący tej kwestii opublikowano we wrześniu 2001 roku. ⁴ W biuletynie tym stwierdzono po prostu, że konieczne są dalsze badania na ten temat.

Glibenklamid w pewnym stopniu przechodzi przez łożysko. Większość badań wskazuje, że ilość leku przechodzącego przez łożysko może być minimalna, ale w jednym badaniu stwierdzono, że stężenie leku u płodu może wynosić nawet 70% stężenia w surowicy matki. Glibenklamid skutecznie utrzymuje normoglikemię. Częstość niepowodzeń leczenia wynosi zwykle 4-18%. ²³ Najczęstszym działaniem niepożądanym glibenklamidu jest hipoglikemia, chociaż jej częstość jest mniejsza lub zbliżona do tej u pacjentek przyjmujących insulinę. Wyniki leczenia u noworodków są podobne jak w przypadku kobiet leczonych insuliną.

Metformina również przechodzi przez łożysko. Płód jest poddany działaniu metforminy w ilościach, które mogą być równoważne stężeniu leku w surowicy matki lub też je przekraczać. Eksperci przypuszczają, że może to być korzystne dla płodu ze względu na zmniejszenie masy urodzeniowej oraz ograniczenie programowania wewnątrzmacicznego w kierunku otyłości w dzieciństwie. Dane z dwuletniej obserwacji potomstwa matek, które przyjmowały metforminę w badaniu MiG, nie wskazują na różnicę zawartości tłuszczu w organizmach tych dzieci w porównaniu z dziećmi urodzonymi przez kobiety przyjmujące insulinę. ¹⁹

W żadnym z badań nie stwierdzono działań teratogennych związanych ze stosowaniem metforminy. Stosowanie metforminy jako jedynego leku w terapii cukrzycy w czasie ciąży wiąże się z dużą częstością niepowodzeń takiego leczenia. Najskuteczniejsze wydaje się stosowanie metforminy jako leku poprawiającego insulinowrażliwość i łączonego w tym celu z insuliną lub glibenklamidem.

Podsumowując, doustne leki przeciwcukrzycowe, a konkretnie metformina i glibenklamid, mogą być stosowane w leczeniu cukrzycy ciążowej, ponieważ są bezpieczne, skuteczne, wygodne i tanie.

Contempry OB/GYN, Vol. 57, No. 2, February 2012, p. 28. Gestational diabetes. Should you use oral agent?