Spis treści
Chociaż genetyka nowotworów wydaje się dziedziną stosunkowo nową, już starożytni Grecy dostrzegali częstsze występowanie raka piersi w niektórych rodzinach. 1 W końcu XIX wieku Paul Broca, słynny francuski chirurg i antropolog, znany z odkrycia ośrodka mowy w płacie czołowym mózgu, był jednym z pierwszych, którzy uznali genetyczne skłonności potomstwa do zachorowania na raka piersi. 2
W 1992 r. King i wsp. zastosowali analizę sprzężeń 11 markerów w rodzinach, w których występowały
zachorowania na raka piersi i raka jajnika, w celu umiejscowienia genu BRCA1 na chromosomie 17q12-q21. 3 Wkrótce potem, posługując się tą samą techniką, odkryto gen BRCA2 na chromosomie 13q12-13. 4
Czynnościowo BRCA1 i BRCA2 są genami supresorowymi nowotworu odpowiedzialnymi za naprawę pęknięć w podwójnym łańcuchu DNA na drodze rekombinacji homologicznej, metody zazwyczaj bezbłędnej. Komórki, w których nie występują białka BRCA1 ani BRCA2, nie mogą uczestniczyć w tym procesie naprawy DNA, wykorzystują zatem alternatywne szlaki przemian obarczone częstszymi błędami, w następstwie czego zwiększa się liczba mutacji i rearanżacji chromosomowych.
Białko BRCA1 może również hamować rozwój nowotworu przez wpływ na aktywność wrzecion mitotycznych, kontrolę przebiegu cyklu komórkowego oraz remodelowanie chromatyny w miejscach pęknięć podwójnego łańcucha DNA.
Pomimo poznania podstawowej roli BRCA1 i BRCA2 jako genów supresorowych rozwoju nowotworu nie wyjaśniono w pełni mechanizmu ich działania. Wiadomo jednak, że komórki cechujące się niedoborem BRCA1 i BRCA2 są wyjątkowo wrażliwe na działanie pewnych leków, w tym alkilujących, np. cisplatyny i karboplatyny, które zapoczątkowują powstawanie pęknięć w podwójnym łańcuchu DNA.
BRCA1 i BRCA2 a rak jajnika
U kobiet z mutacjami genu BRCA1 opisywane skumulowane ryzyko rozwoju raka jajnika w ciągu życia sięga 39-54%. Dla kobiet z mutacjami BRCA2 jest ono mniejsze i wynosi od 11 do 23%. Całkowitą częstość występowania mutacji BRCA1/BRCA2 w populacji ogólnej oszacowano na 1 na 400 do 1 na 800 osób. 5
Duża liczba potencjalnych mutacji genów BRCA1 i BRCA2 wykryta w populacji ogólnej utrudnia prowadzenie badań przesiewowych. W jednym z badań u 10 000 osób obciążonych ryzykiem stwierdzono 1731 mutacji uszkadzających BRCA1 i BRCA2, 6 natomiast wśród Żydów aszkenazyjskich są one częstsze (u 1 na 40 osób), głównie z powodu występowania trzech mutacji założycielskich. 5
Tradycyjnie uważa się, że mutacje genów BRCA są ściśle związane z rakiem jajnika i zwiększają ryzyko jego rozwoju, ponieważ uszkodzenia te ograniczają możliwości naprawy DNA w komórkach nowotworowych. Chore na nowotwory z homozygotycznymi mutacjami genów BRCA1 lub BRCA2 wykazują lepszą odpowiedź na działanie chemioterapeutyków pogłębiających uszkodzenia DNA, takich jak cisplatyna, ponieważ nagromadzenie nowych mutacji przyczynia się do śmierci komórki (tzw. śmiertelna niestabilność genetyczna). Ostateczne udowodnienie słuszności tej hipotezy jest jednak trudne z uwagi na sprzeczne wyniki badań prowadzonych w niewielkich grupach chorych i zaprojektowanych z błędami metodologicznymi. Ponadto ryzyko zachorowania w ciągu życia na raka jajnika lub raka jajowodu jest wśród nosicielek mutacji BRCA2 wyraźnie mniejsze niż wśród nosicielek mutacji BRCA1, a rozwój raka jajnika następuje u nich w późniejszym okresie życia. 5 Sugeruje to, że mutacje BRCA2 są mniej istotnym zdarzeniem sprzyjającym nowotworzeniu niż mutacje BRCA1, co może się wiązać z lepszym rokowaniem. Nadal jednak brakuje wyników pochodzących z dobrej jakości badań porównujących przeżycie chorych na raka jajnika nosicielek mutacji BRCA1 i BRCA2.
Na szczęście badanie, które przeprowadzili ostatnio Yang i wsp., pozwala bliżej wyjaśnić zmienne rokowanie i biologię tych dwóch przyczyn rozwoju dziedzicznego raka jajnika. 7
Czy rak jajnika z mutacjami BRCA1 i z mutacjami BRCA2 to dwie różne choroby?
Yang i wsp. analizowali liczne dane genomiczne i kliniczne uzyskane od 316 chorych na raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości, włączonych do projektu Cancer Genome Atlas. 7 Wśród tych chorych u 219 mutacje genów BRCA nie występowały, u 35 chorych stwierdzono somatyczne i/lub zarodkowe mutacje BRCA1, u 27 somatyczne i/lub zarodkowe mutacje BRCA2, a u 2 mutacje obu genów BRCA.
Oceniano zależność między mutacjami BRCA1 i BRCA2 a przeżyciem całkowitym i wolnym od progresji nowotworu oraz odpowiedzią na chemioterapię. Chore z mutacjami BRCA1 były młodsze w chwili ustalenia rozpoznania (średni wiek 55,9 roku) niż z prawidłowymi genami BRCA (61,8 roku, p=0,006) oraz z mutacjami BRCA2 (60,9 roku, p=0,03).
Co zaskakujące, autorzy badania stwierdzili poprawę wskaźników 5-letniego przeżycia jedynie wśród chorych na raka jajnika z mutacjami BRCA2 w porównaniu z przeżyciem chorych na raka bez mutacji genów BRCA. Wśród nosicielek mutacji BRCA2 5-letnie przeżycie wyniosło 61% (95% przedział ufności [PU] 43-87%), w porównaniu z 25% chorych na raka bez mutacji genów BRCA (iloraz zagrożeń [hazard ratio, HR] 0,33, 95% PU 0,16-0,69, p=0,003). Natomiast 5-letnie przeżycie chorych z mutacjami BRCA1 nie różniło się istotnie statystycznie od przeżycia chorych na raka bez mutacji genów BRCA, po dostosowaniu do ich młodszego wieku.
Autorzy stwierdzili równie istotnie lepszą odpowiedź na zastosowanie pierwotnej chemioterapii u chorych z mutacjami BRCA2 w porównaniu z chorymi z mutacjami BRCA1 lub bez mutacji genów BRCA. Z kolei wrażliwość na działanie pierwotnej chemioterapii obserwowana wśród chorych z mutacjami BRCA1 nie różniła się istotnie statystycznie od wrażliwości chorych bez mutacji genów BRCA.
Kolejnym miernikiem oporności nowotworu, którym posłużyli się Yang i wsp., był czas, w jakim stosowanie pochodnych platyny nie było konieczne. Krótszy czas odpowiadał większej oporności. Ponownie odnotowali istotnie dłuższy czas, w którym stosowanie pochodnych platyny nie było konieczne, w grupie chorych na raka z mutacjami BRCA2 w porównaniu z chorymi z mutacjami BRCA1 lub bez mutacji genów BRCA (18,0 vs 12,5 miesiąca dla chorych z mutacjami BRCA1 i 11,7 miesiąca dla chorych bez mutacji genów BRCA, p<0,05). 7
Co należy zapamiętać
Wyniki uzyskane przez Yanga i wsp. sugerują, że gen BRCA1 odgrywa większą rolę w zapobieganiu mutacjom przyczyniającym się do rozwoju raka jajnika i/lub hamowaniu postępu nowotworu u kobiet, u których takie mutacje występują. Natomiast u chorych z somatycznymi i/lub zarodkowymi mutacjami BRCA1 rak jajnika rozwija się wcześniej, a jego przebieg jest podobnie ciężki jak wśród chorych bez mutacji genów BRCA. W grupie chorych z mutacjami BRCA2 rak jajnika pojawia się później, przeżycie pacjentek jest dłuższe, a odpowiedź na chemioterapię lepsza.
Kluczowe zagadnienia
• Chore na raka jajnika z mutacjami genu BRCA2 wykazują znacznie lepszą odpowiedź na pierwotną chemioterapię niż chore na raka z mutacjami genu BRCA1.
Wiedza ta pozwala na opracowywanie nowych metod leczenia o ukierunkowanym działaniu, m.in. wykorzystanie inhibitorów polimerazy poli(ADP-rybozy) pogłębiających genetyczną niestabilność i sprzyjających śmierci komórek nowotworowych. Można też zasugerować zaprojektowanie nowych strategii przyczyniających się do wczesnego rozpoznawania raka jajnika lub zapobiegania jego rozwojowi. Ponadto poradnictwo dla kobiet obciążonych zwiększonym ryzykiem zachorowania na dziedzicznego raka jajnika może być obecnie bardziej precyzyjne, a rozpoznanie nosicielstwa mutacji genu BRCA2 może budzić nieco mniejszy niepokój.
Contemporary OB/GYN, Vol. 57, No. 4, April 2012, p. 9. Peeling the onion on the link between BRCA1, BRCA2, and ovarian cancer risk and prognosis.
- 1. Holtz A. The role of genetic mutations in breast and ovarian cancer. National Association of Science Writers Web site. http://www.nasw.org/users/holtza/SHNBRCA12.html. Accessed March 6, 2012
- 2. Check W. BRCA: what we now know. College of American Pathologists Web site. http://capstaging.cap.org/apps/cap.portal?_nfpb=true&cntvwrPtlt_ actionOverride=%2Fportlets%2FcontentViewer%2Fshow&_windowLab el=cntvwrPtlt&cntvwrPtlt%7BactionForm.contentReference%7D=cap_ today%2Ffeature_stories%2F0906BRCA.html&_state=maximized&_pageLabel=cntvwr. Published September 2006. Accessed March 6, 2012.
- 3. Hall JM, Friedman L, Guenther C, et al. Closing in on a breast cancer gene on chromosome 17q. Am J Hum Genet. 1992;50(6):1235-1242.
- 4. Wooster R, Neuhausen SL, Mangion J, et al. Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q12-13. Science. 1994;265(5181):2088-2090.
- 5. Petrucelli N, Daly MB, Feldman GL. Hereditary breast and ovarian cancer due to mutations in BRCA1 and BRCA2. Genet Med. 2010;12(5): 245-259.
- 6. Frank TS, Deffenbaugh AM, Reid JE, et al. Clinical characteristics of individuals with germline mutations in BRCA1 and BRCA2: analysis of 10,000 individuals. J Clin Oncol. 2002;20(6):1480-1490.
- 7. Yang D, Khan S, Sun Y, et al. Association of BRCA1 and BRCA2 mutations with survival, chemotherapy sensitivity, and gene mutator phenotype in patients with ovarian cancer. JAMA. 2011;306(14):1557-1565. Erratum in: JAMA 2012;307(4):368.
Następny artykuł:
Symulacyjne szkolenia zespołowe dotyczące stanów nagłych w położnictwie
Dodaj do ulubionych
