Zaburzenia krzepnięcia: wpływ na prokreację

położników. Takie stany, jak choroba von Willebranda mogą zwiększać ryzyko nadmiernych krwawień miesiączkowych oraz krwotoku w okresie poporodowym, natomiast dziedziczne trombofilie mogą predysponować kobiety do zakrzepicy podczas ciąży, a także w trakcie stosowania środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny lub terapii hormonalnej po menopauzie. Częstość powikłań ogólnych oraz związanych z ciążą jest zwiększona u kobiet z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, a także u nosicielek hemofilii będących chorobami sprzężonymi z chromosomem X. Wiadomo, że dziedziczne zaburzenia krzepnięcia wpływają na zdrowie dziewcząt i kobiet na każdym etapie okresu rozrodczego (tabela).

Do zapamiętania
• U kobiet z zaburzeniami krzepnięcia istnieje nieproporcjonalnie duże ryzyko stanów położniczych i ginekologicznych, które objawiają się krwawieniami.
• U kobiet, u których rozpoznaje się zaburzenia krzepnięcia, jeszcze przed zajściem w ciążę niezbędne jest przeprowadzenie konsultacji, które powinny obejmować poradnictwo genetyczne.

Leczenie problemów związanych z rozrodem u kobiet i dziewcząt z zaburzeniami krzepnięcia wymaga wiedzy zarówno z zakresu fizjologii rozrodu, jak i hematologii. Ginekolodzy położnicy mogą nie znać danej choroby hematologicznej lub najnowszych sposobów jej leczenia, natomiast hematolodzy najczęściej nie są przygotowani do tego, aby uwzględniać wpływ leczonych przez siebie chorób na kwestie związane z rozrodem, w tym miesiączki, jajeczkowanie, ciążę i poród.

W niniejszym artykule omówiono niektóre spośród głównych problemów, przed którymi stają ginekolodzy położnicy opiekujący się kobietami z częstymi nienowotworowymi chorobami krwi.

Tabela. Problemy występujące w leczeniu dziewcząt i kobiet z zaburzeniami krzepnięcia

Zaburzenia krzepnięcia

Częstość występowania i następstwa

Nadmierne krwawienia miesiączkowe u kobiet z zaburzeniami krzepnięcia występują z częstością od 10 do 100% w zależności od konkretnego zaburzenia. ¹ Z kolei zaburzenia krzepnięcia również są częstsze wśród kobiet z nadmiernymi krwawieniami miesiączkowymi. Przeprowadzone badania wskazują, że zaburzenia krzepnięcia występują u 5-32% kobiet z obfitymi miesiączkami. Chociaż nadmierne krwawienia miesiączkowe są najczęstszym objawem zaburzeń krzepnięcia ze strony układu rozrodczego, nie jest to jedyny taki objaw. Wydaje się, że u kobiet z zaburzeniami krzepnięcia istnieje również zwiększone ryzyko występowania krwotocznych torbieli jajnika, a być może także endometriozy.

U kobiet, u których podejrzewa się zaburzenia krzepnięcia (lub są nosicielkami hemofilii), przed zajściem w ciążę należy przeprowadzić diagnostykę w celu zapewnienia odpowiedniego poradnictwa przed zapłodnieniem oraz postępowania terapeutycznego podczas ciąży. W trakcie ciąży kobiety z zaburzeniami krzepnięcia mogą być narażone na zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych. Po porodzie są one bardziej zagrożone krwotokiem, zwłaszcza późnym lub wtórnym.

W miarę starzenia się u kobiet z zaburzeniami krzepnięcia mogą częściej występować schorzenia, w których krwawienie jest typowym objawem – mięśniaki macicy, rozrost endometrium oraz polipy. ¹ Te kobiety są również częściej poddawane histerektomii, którą wykonuje się u nich w młodszym wieku. W badaniu przekrojowym obejmującym kobiety z chorobą von Willebranda, które pozostawały pod opieką ośrodków leczenia hemofilii w Stanach Zjednoczonych, 25% przebyło histerektomię, w porównaniu z 9% z porównywanej grupy kontrolnej. ² U kobiet z zaburzeniami krzepnięcia istnieje ryzyko występowania tych samych problemów położniczych i ginekologicznych, które pojawiają się u wszystkich kobiet, ale wydaje się, że u nich nieproporcjonalnie częściej występują stany objawiające się krwawieniami (patrz „Źródła wiedzy dla lekarzy”).¹

Choroba von Willebranda

Choroba von Willebranda (vWD) jest najczęstszym dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia. ¹ Wynika ona z niedoboru, dysfunkcji lub braku czynnika von Willebranda, który jest niezbędny do adhezji płytek w miejscach uszkodzenia naczyń, a także do ochrony czynnika VIII przed proteolizą w krwiobiegu. ³ Choroba von Willebranda objawia się krwawieniami w obrębie skóry i błon śluzowych, w tym krwawieniami z macicy. Częstość występowania vWD w populacji ogólnej wynosi 0,6-1,3% w zależności od częstości występowania w danym regionie osób z objawami krwawienia, wywiadem rodzinnym i nieprawidłowościami w badaniach laboratoryjnych. Choroba von Willebranda występuje zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet, ale ze względu na krwawienia miesięczne, ciąże oraz porody konsekwencje tej choroby są poważniejsze u kobiet niż u mężczyzn. ⁴ Wśród kobiet z obfitymi miesiączkami częstość występowania vWD oceniano na 5-20%, a wśród nastolatek z krwawieniami młodocianych może wynosić nawet 36%. ⁴ U dziewcząt i kobiet vWD pozostaje często nierozpoznana ze względu na brak świadomości tego problemu wśród lekarzy i pacjentek. Pierwsze krwawienia często występują z dróg rodnych, lekarze mogą zatem diagnozować i leczyć te stany jako problem ginekologiczny, nie doceniając udziału, jaki ma w nim choroba podstawowa w postaci zaburzenia krzepnięcia.

W 2004 roku National Heart, Lung, and Blood Institute przy National Institutes of Health zorganizował spotkanie ekspertów w celu opracowania opartych na dowodach z badań naukowych wytycznych dotyczących rozpoznawania, oceny i leczenia choroby von Willebranda przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej i specjalistów. Wytyczne te zostały opublikowane w 2008 roku, a ich streszczenie dla ginekologów położników zamieszczono w czasopiśmie Obstetrics and Gynecology w 2009 roku. ⁵ Różne agencje rządowe i organizacje zajmujące się leczeniem hemofilii opracowały też inne wytyczne ekspertów, które podsumowano w 2009 roku w czasopiśmie Thrombosis and Research. American College of Obstetricians and Gynecologists wydało w 2009 roku stanowisko na temat choroby von Willebranda. ⁷

Hemofilia

Hemofilia jest najczęstszym ciężkim dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia, ale jako choroba sprzężona z chromosomem X występuje niemal wyłącznie u mężczyzn i chłopców, natomiast kobiety są jej nosicielkami. Hemofilia jest spowodowana niedoborem czynnika krzepnięcia VIII (80% przypadków) lub IX (20% przypadków). U kobiet będących nosicielkami hemofilii kliniczne objawy skazy krwotocznej mogą występować lub nie, a symptomatologia krwawień jest bardzo zróżnicowana, od stanu bezobjawowego do ciężkich krwawień. Klinicyści muszą zdawać sobie sprawę z ryzyka, iż chłopiec urodzony przez nosicielkę choroby może mieć hemofilię. Ginekolodzy położnicy mogą być jedynymi przedstawicielami fachowego personelu medycznego, którzy mogą poinformować nosicielkę o możliwościach rozpoznania genetycznego przed implantacją zarodka (w przypadku zapłodnienia in vitro) lub analizy molekularnej DNA płodu.

Ginekolodzy położnicy muszą brać pod uwagę ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego u płodu płci męskiej w momencie porodu, jeśli jest on dotknięty tą chorobą. ⁸ U większości chłopców urodzonych drogami natury przez nosicielkę hemofilii nie dochodzi do krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, ale wyniku porodu nie można przewidzieć. Planowany poród drogami natury naraża kobietę na ryzyko nieprawidłowego porodu, a także zabiegowego porodu pochwowego, a obie te sytuacje stwarzają ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego. Poród przez cięcie cesarskie zmniejsza ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego o blisko 85%, a ryzyko to można niemal całkowicie wyeliminować, wykonując planowe cięcie cesarskie przed terminem porodu. Kiedy ryzyko dla matki i płodu związane z planowym porodem drogami natury w porównaniu z planowym cięciem cesarskim zostanie omówione z ciężarną nosicielką hemofilii, należy jej zaproponować możliwość planowego cięcia cesarskiego. ⁸ Podczas cięcia cesarskiego należy unikać wydobywania główki za pomocą próżniociągu.

Małopłytkowość uwarunkowana immunologicznie

Pierwotna małopłytkowość uwarunkowana immunologicznie (immune thrombocytopenia, ITP) jest nabytą chorobą immunologiczną charakteryzującą się izolowaną małopłytkowością, zdefiniowaną jako liczba płytek we krwi obwodowej poniżej 100x10 ⁹ /l przy braku oczywistej przyczyny inicjującej lub podstawowej. ⁹ ITP występuje z częstością około 1 na 10 000 osób, ale częściej wśród kobiet w wieku 30-60 lat. ^{9, 10} W zależności od nasilenia małopłytkowości u kobiet i dziewcząt, które nie są w ciąży, istnieje zwiększone ryzyko występowania obfitych miesiączek oraz innych nieprawidłowych krwawień z dróg rodnych. ¹¹ Częstość występowania ITP podczas ciąży ocenia się na 1 na 1000-10 000. U chorych, pomimo potencjalnych hemostatycznych następstw ciąży (to jest okres, w którym stężenie czynników krzepnięcia się zwiększa), liczba płytek maleje o mniej więcej 10%. ⁹ Podczas ciąży kobiety z ITP są więc narażone na nasilenie lub nawrót choroby.

Postępowanie podczas ciąży wymaga utrzymywania liczby płytek na poziomie wystarczającym do uniknięcia powikłań krwotocznych (>20-30x10 ⁹ /l), umożliwienia znieczulenia regionalnego (>75x10 ⁹ /l) oraz uniknięcia nadmiernego krwawienia podczas porodu (>50x10 ⁹ /l). W czasie ciąży za leczenie pierwszego rzutu uważa się glikokortykosteroidy oraz immunoglobuliny podawane dożylnie, natomiast alternatywne metody postępowania obejmują splenektomię, azatioprynę oraz podawanie immunoglobuliny anty-Rh(D). Stosowanie innych leków immunosupresyjnych jest ograniczone ze względu na ich możliwą teratogenność. ⁹ Na szczęście ryzyko małopłytkowości u płodu nie różni się istotnie w porównaniu z kobietami bez ITP, ¹² zalecenia dotyczące sposobu porodu opierają się zatem na wskazaniach położniczych.

Wbrew temu, co można by intuicyjnie sądzić, ITP jest stanem nadkrzepliwości. U chorych na ITP istnieje w przybliżeniu 1,6 razy zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) oraz 1,4 razy zwiększone ryzyko zatorowości tętniczej. W przypadku występowania również innych czynników ryzyka kobiety z ITP mogą odnosić szczególne korzyści z jakiejś formy profilaktyki przeciwzakrzepowej w okresie porodu, na przykład ze stosowania urządzeń do przerywanego ucisku pneumatycznego. Do postulowanych mechanizmów zakrzepicy zależnej od pierwotnej ITP należą: zwiększona trombogenność mikrocząstek powstających w wyniku obwodowego niszczenia płytek oraz aktywność przeciwciał antyfosfolipidowych. ¹⁰

Choroba zakrzepowo-zatorowa

Incydenty zakrzepowo-zatorowe występują z częstością około 0,5-2 na 1000 kobiet w ciąży. ¹³ W Stanach Zjednoczonych i Europie Zachodniej zatorowość płucna spowodowana skrzeplinami należy do głównych przyczyn zgonów matek. ¹⁴ Podczas ciąży w przybliżeniu 80% incydentów zakrzepowo-zatorowych dotyczy żył, a 20% tętnic. ¹⁵ Podczas ciąży i połogu ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (venous thromboemolism, VTE) jest zwiększone 4-5-krotnie, ale u kobiet z trombofilią jest ono znacznie większe. Ocenia się, że trombofilia występuje u 20-50% kobiet, u których podczas ciąży lub połogu występuje VTE, a stan ten związany jest z większym ryzykiem niepomyślnych wyników ciąży. ^{16, 17, 18}

Wśród kobiet, które nie są w ciąży, zapadalność na VTE wynosi w przybliżeniu 1 na 10 000 rocznie. Przeprowadzone badania wskazują, że ryzyko VTE u kobiet stosujących skojarzoną antykoncepcję hormonalną jest zwiększone 2-6-krotnie w zależności od dawki estrogenu i rodzaju progestagenu. ^{19, 20, 21, 22} Ryzyko to jest znacznie większe wśród kobiet z trombofiliami. Zarówno w badaniach obserwacyjnych, jak i w randomizowanych, kontrolowanych próbach klinicznych wykazano 2-4-krotny wzrost ryzyka VTE związany z terapią hormonalną po menopauzie, a obecność mutacji czynnika V Leiden dodatkowo zwiększa to ryzyko. ^{23, 24, 25, 26, 27, 28}

U kobiet z zakrzepicą w wywiadzie możliwości antykoncepcji, leczenia obfitych miesiączek oraz objawów menopauzy są ograniczone ze względu na ryzyko nawrotu zakrzepicy, które dodatkowo zwiększane jest przez ekspozycję na estrogeny. Z kolei u kobiet otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe ryzyko krwawienia w związku z miesiączką i owulacją jest podobne jak u kobiet z zaburzeniami krzepnięcia. Optymalne postępowanie u tych pacjentek wymaga wiedzy na temat ryzyka zakrzepicy w przypadku stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, a także ryzyka krwawień w związku ze stosowaniem leków przeciwzakrzepowych. Uderzenia gorąca, bezsenność, zmiany nastroju oraz uczucie suchości w pochwie lub zanik błony śluzowej pochwy mogą wymagać zastosowania strategii niehormonalnych. Najtrudniejsze do leczenia bez użycia hormonów mogą być uczucie suchości w pochwie lub zanik błony śluzowej pochwy, ale można im przeciwdziałać za pomocą nowych hormonalnych preparatów dopochwowych, charakteryzujących się minimalnym lub zerowym wchłanianiem układowym. ^{29, 30}

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (sickle cell disease, SCD), która występuje u Afroamerykanów z częstością 1 na 600, jest najczęstszą hemoglobinopatią w Stanach Zjednoczonych. U kobiet z SCD ciąża wiąże się ze zwiększoną częstością powikłań internistycznych, a także związanych z ciążą. ³¹ Od lat siedemdziesiątych XX wieku umieralność wśród ciężarnych z SCD stale się zmniejsza, ale wciąż pozostaje większa niż wśród kobiet bez tej choroby. ³² Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa wikła tylko 0,1% ciąż, ale jest przyczyną 1% wszystkich zgonów matek. ³¹

W licznych badaniach kliniczno-kontrolnych oraz w co najmniej dwóch obserwacjach populacyjnych udokumentowano zwiększone ryzyko zahamowania wzrostu płodu, porodów przedwczesnych oraz martwych urodzeń u kobiet z SCD. ^{31, 33} Ryzyko to można zmniejszyć, ale nie wyeliminować, przez nadzór nad płodem, obejmujący ultrasonograficzne monitorowanie jego wzrostu, a także badania wykonywane przed porodem, które mogą prowadzić do planowego wcześniejszego rozwiązania ciąży. U kobiet z SCD często dochodzi do konieczności leczenia i ekspozycji na preparaty krwi, co w konsekwencji prowadzi do tego, że w niedawno przeprowadzonym badaniu wykazano częstość aloimmunizacji w tej populacji wynoszącą 5,3%. ³⁴ Jeżeli u kobiety doszło do aloimmunizacji, istnieje ryzyko niedokrwistości u płodu, ponieważ przeciwciała matczyne mogą działać na antygeny krwinek czerwonych płodu, a to może prowadzić do choroby hemolitycznej u płodu lub noworodka. Częste przyjmowanie opioidów w celu łagodzenia bólu może prowadzić do ekspozycji płodu na te leki, a po urodzeniu do wystąpienia zespołu z odstawienia u noworodka. ³⁵ W porównaniu z kobietami bez SCD u ciężarnych z tą chorobą występuje zwiększone ryzyko stanu przedrzucawkowego, VTE oraz poważnych zakażeń. ^{31, 33, 34} Co najmniej jednej hospitalizacji podczas ciąży wymaga 40-50% kobiet z SCD. ^{34, 36, 37}

Kluczowe zagadnienia
• U kobiet z zaburzeniami krzepnięcia istnieje zwiększone ryzyko krwotoku po porodzie, zwłaszcza późnego lub wtórnego.
• Ciężarnym nosicielkom hemofilii, których płód płci męskiej jest dotknięty tą chorobą, należy zaproponować planowe cięcie cesarskie, które niemal całkowicie eliminuje ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego u noworodka.
• U kobiet z zaburzeniami krzepnięcia istnieje ryzyko pojawienia się takich samych problemów położniczych i ginekologicznych, które występują u wszystkich kobiet, natomiast wydaje się, że nieproporcjonalnie częściej występują u nich stany objawiające się krwawieniami.

U kobiet z SCD, których partner ma hemoglobinę S, C lub cechy β-talasemii, istnieje ryzyko wystąpienia tej niedokrwistości u dziecka. Także i w tym przypadku ginekolodzy położnicy mogą być jedynymi przedstawicielami personelu medycznego, którzy mogą poinformować kobiety z tą chorobą o możliwościach badań genetycznych.

Hormonalne środki antykoncepcyjne chronią nieciężarne kobiety z SCD przed ciążą i mogą przynosić im dodatkowe korzyści niezwiązane z antykoncepcją, takie jak zmniejszenie utraty krwi podczas miesiączek i poprawa stężenia hemoglobiny. Głównym zagrożeniem związanym ze stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych – a zwłaszcza preparatów skojarzonych zawierających estrogen – jest VTE. Należy jednak zachowywać ostrożność, przepisując dwuskładnikowe hormonalne środki antykoncepcyjne, ponieważ przeprowadzone badania wskazują, że u dzieci z SCD ryzyko jawnego klinicznie udaru mózgu przed ukończeniem 18 lat wynosi 9%, a ryzyko niemego klinicznie udaru niedokrwiennego w tym samym okresie – 22%. ^{38, 39, 40} Może to stwarzać problemy u kobiet z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, ponieważ przed ukończeniem 18 lat u 10-20% z nich wystąpi VTE lub udar mózgu. W systematycznych przeglądach piśmiennictwa zgodnie wykazano bezpieczeństwo stosowania środków antykoncepcyjnych zawierających tylko progestagen u pacjentek z SCD (a także kobiet z zakrzepicą w wywiadzie). ^{41, 42, 43}

Podsumowanie

Ginekolodzy położnicy zajmujący się problemami związanymi z rozrodem u dziewcząt i kobiet muszą posiadać odpowiednią wiedzę zarówno na temat fizjologii rozrodu, jak i hematologii. Optymalne postępowanie u kobiet z zakrzepicą w wywiadzie wymaga zrozumienia ryzyka zakrzepicy w związku ze stosowaniem terapii hormonalnej, a także konsekwencji krwawień podczas stosowania leków przeciwkrzepliwych.

U kobiet z zaburzeniami krzepnięcia wymagane jest poradnictwo przed zapłodnieniem, w tym badania genetyczne, a potencjalny wpływ tych chorób musi być brany pod uwagę w trakcie opieki prenatalnej oraz planowania sposobu rozwiązania ciąży (patrz „Źródła wiedzy dla pacjentek”).

Contemporary OB/GYN, Vol. 57, No. 7, July 2012, p. 32. Bleeding disorders. Impact on reproduction.