Wpływ choroby trzewnej na funkcje rozrodcze

dostępności bezglutenowych produktów dietetycznych i możliwości wsparcia dla chorych. Ginekolodzy położnicy najprawdopodobniej często spotykają się z przypadkami kobiet z chorobą trzewną objawiającą się bólami brzucha i miednicy. Często w diagnostyce różnicowej uwzględniane są zespół jelita drażliwego i endometrioza.

Zachorowalność i częstość występowania

Celiakia jest dziedziczną przewlekłą zapalną autoimmunologiczną chorobą jelit, która – co unikalne – ma znany czynnik inicjujący – gluten. Osoby z innymi chorobami autoimmunologicznymi lub genetycznymi, takimi jak zespół Downa, zespół Turnera, zespół Ehlersa-Danlosa są podatni genetycznie lub mają predysponujące loci, dlatego częstość występowania choroby trzewnej jest u nich zwiększona. Ryzyko wystąpienia celiakii u krewnego pierwszego stopnia osoby z chorobą trzewną wynosi 10-15%. Jest ono 1,5 do 2 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. ¹

Podatność genetyczna oraz ekspozycja na białko glutenu są konieczne, ale niewystarczające do wywołania zaburzeń czynności przewodu pokarmowego i choroby trzewnej. Choroba trzewna może przypominać tropikalną biegunkę, od dawna rozpoznawany zespół zaburzeń wchłaniania, endemiczny na terenach tropikalnych i początkowo określany jako „celiac sprue”. Częste objawy obejmują biegunkę, ból brzucha, zaburzenia wchłaniania z niedoborami witamin, utratę masy ciała, zaburzenia wątrobowo-żółciowe oraz zmęczenie. Obecnie uważa się, że choroba występuje znacznie częściej niż wcześniej uznawano.

Do zapamiętania
• Ginekolodzy położnicy najprawdopodobniej często spotykają się z kobietami z chorobą trzewną objawiającą się bólami brzucha i miednicy.
• Mechanizmy wpływu choroby trzewnej na funkcje rozrodcze są nieznane. Nie wszystkie badania oceniające ten związek pokazały jednoznacznie niekorzystny wpływ.

W różnych populacjach istnieją znaczne różnice w częstości występowania celiakii. Występuje ona częściej w krajach skandynawskich, południowych Włoszech, północnej Afryce i Środkowym Wschodzie, a stosunkowo rzadko w Azji. ¹ Częstość jej występowania ocenia się na 1/250-300 osób, a do objawów klinicznych należą: niedokrwistość z niedoboru żelaza i kwasu foliowego, depresja, opryszczkowe zapalenie skóry oraz zmniejszenie gęstości mineralnej kości. ^{2, 3, 4} Rzadziej występujące powikłania to nawracająca biegunka, gruczolakorak jelita cienkiego i chłoniak z limfocytów T związany z enteropatią.

Objawy

Tabela 1. Czynniki ryzyka i objawy choroby trzewne

Chorzy zgłaszający się z niemą klinicznie celiakią bez objawów jelitowych mogą być niskiego wzrostu lub mieć objawy neurologiczne i ewentualnie zaburzenia rozrodcze, w tym opóźnioną pierwszą miesiączkę, zaburzenia miesiączkowania, niepłodność, nawracające poronienia. ^{1, 4, 5} U chorych z jawną lub klinicznie istotną chorobą również mogą występować powyższe objawy. Czynniki ryzyka obejmują wywiad rodzinny, cukrzycę typu 1, autoimmunologiczne choroby tarczycy, zespół Downa, zespół Turnera (tab. 1). ^{1, 2} Choroba trzewna jest też wiązana z przewlekłym bólem w miednicy, w tym z bolesnym miesiączkowaniem i bardzo bolesnymi stosunkami płciowymi. ⁶

U osób z nietolerancją glutenu mogą występować: choroba trzewna, alergia na pszenicę lub wrażliwość na gluten. Wszystkie obejmują reakcje żołądkowo-jelitowe lub skórne na białko glutenu występujące w pszenicy, życie i jęczmieniu. Objawy kliniczne mogą być identyczne, jednak alergia na pszenicę zazwyczaj ma bardziej gwałtowny początek. Choroba trzewna jest zazwyczaj związana z enteropatią. Alergia na pszenicę i wrażliwość na gluten nie wiążą się z innymi chorobami.

Patofizjologia

U podłoża procesu patofizjologicznego leży reakcja zapalna, głównie w dwunastnicy i jelicie czczym, wywołana za pośrednictwem limfocytów T CD4+ wrażliwych na gliadynę w blaszce właściwej. Komórki te wiążą się z gliadyną, głównym białkiem pszenicy, i wytwarzają cytokiny zapalne, szczególnie interferon γ. ⁷ Immunogenność gliadyny jest nasilana przez enzym tkankowy transglutaminazę, który deaminuje peptydy gliadyny i służy jako marker choroby trzewnej. Następująca kaskada zdarzeń obejmuje uwalnianie licznych toksycznych mediatorów, w tym metaloproteazy, które ostatecznie powodują hiperplazję krypt i uszkodzenie kosmków. W miarę postępu choroby dochodzi do letalnego uszkodzenia enterocytów i upośledzenia wchłaniania.

Mechanizmy, w których choroba trzewna wpływa na zdolności rozrodcze, nie są znane i w rzeczywistości nie wszystkie badania oceniające ten związek jednoznacznie go wykazały. Sugerowano wpływ czynników żywieniowych i innych, jednak nie wydaje się, aby były one zaangażowane u osób z bezobjawową chorobą trzewną.

Wpływ na funkcje rozrodcze

Istnieje wyraźny związek między objawową chorobą trzewną a niekorzystnym wpływem na funkcje rozrodcze, w tym niepłodnością. Związek między bezobjawową celiakią a niepłodnością jest sporny.

Badania oceniające związki między chorobą trzewną a niekorzystnym wpływem na funkcje rozrodcze, w tym niepłodnością, nawracającymi poronieniami i niepowodzeniami położniczymi, mają kilka ograniczeń, w tym różne i niekompletne kryteria diagnostyczne choroby trzewnej i niepłodności. Obejmowały one często małe grupy niezapewniające wystarczającej mocy statystycznej i łączyły pacjentów z typowymi objawami żołądkowo-jelitowymi i bez objawów. Wiele z badań miało niewłaściwie dobrane grupy kontrolne lub nie miało ich wcale.

Kilka badań, głównie obejmujących Europę i Środkowy Wschód, sugerowało, że choroba trzewna wiąże się z niepłodnością w 4-8% przypadków, w porównaniu z około 1% w populacji ogólnej. ^{8, 9, 10} W badaniu kohortowym, obejmującym kobiety dotknięte niepłodnością o niewyjaśnionej przyczynie w Kalifornii Północnej, poddane serologicznym badaniom przesiewowym, stwierdzono, że choroba trzewna występowała u mniej niż 1% z nich. ¹¹ Późniejsze badanie przeprowadzone w Nowym Jorku, obejmujące 191 kobiet dotkniętych niepłodnością o nieznanej przyczynie wykazało, że częstość występowania potwierdzonych histopatologicznie przypadków nierozpoznanej wcześniej choroby trzewnej wyniosła 6%. ¹²

Przeciwstawne wnioski mogą wynikać z różnic etnicznych badanych populacji. Na podstawie szwedzkiego ogólnokrajowego badania populacyjnego, które oceniało płodność u pacjentów z rozpoznaną histologicznie chorobą trzewną, u kobiet chorych na celiakię wykazano ogólnie normalną dzietność, ale obniżoną płodność w ciągu 2 lat poprzedzających rozpoznanie. ¹³

Bardziej przekonujące dowody na rolę choroby trzewnej w indukowaniu niepłodności może dostarczać skuteczność leczenia celiakii u dotychczas nieleczonych chorych. Istnieje kilka doniesień opisujących zajście w ciążę po włączeniu diety bezglutenowej, jednak liczba przypadków wykrytych w badaniach przesiewowych jest zbyt mała, a jednoczesne stosowanie innych skutecznych metod leczenia ogranicza wnioskowanie na temat przyczynowości. ¹⁴ Do tej pory skuteczność diety bezglutenowej, jako składowej leczenia niepłodności, nie została systematycznie zbadana.

Sugerowano również, że celiakia przyczynia się do nawracających poronień. W niewielkim badaniu u 8% kobiet z nawracającymi poronieniami wyniki badań serologicznych były dodatnie, a rozpoznanie choroby trzewnej potwierdzono biopsją u 88% z nich. ¹⁵ Nie określono skuteczności leczenia. Wyniki dużego włoskiego badania populacyjnego kobiet z wykrytą serologicznie, ale niepotwierdzoną histologicznie, chorobą trzewną wykazały zwiększoną częstość występowania niedokrwistości, ale nie poronień samoistnych, porodów przedwczesnych, małej masy urodzeniowej ani zahamowania wewnątrzmacicznego wzrastania płodu (IUGR). ¹⁶ Obecnie, przy braku objawów u matki, badania przesiewowe w celu wykrycia utajonej choroby trzewnej nie są zalecane w ramach diagnostyki nawracających poronień.

Bardziej jednoznacznie udowodniono, że dieta bezglutenowa poprawia wyniki położnicze u kobiet z wcześniej rozpoznaną chorobą trzewną. W dużym duńskim badaniu kohortowym odnotowano, że przed wprowadzeniem diety bezglutenowej średnia masa urodzeniowa noworodków matek z chorobą trzewną wynosiła o 237,8 g mniej niż w grupie kontrolnej, a ryzyko IUGR było 3-krotnie większe, jednak różnice te zanikały w kolejnych ciążach po wprowadzeniu diety bezglutenowej. ¹⁷ Dane te zostały potwierdzone przez rozszerzone badania z wydłużonym okresem obserwacji oraz w innych populacjach. Potwierdzono również zmniejszenie ryzyka porodu przedwczesnego. ^{18, 19}

Rozpoznanie

Rozpoznanie choroby trzewnej polega na potwierdzeniu histologicznym na podstawie biopsji dwunastnicy oraz odpowiedzi na dietę bezglutenową. ² Badania serologiczne są kluczowe w badaniach przesiewowych i należy je rozważyć u krewnych pierwszego stopnia osób z rozpoznaną chorobą trzewną. W badaniu histologicznym typowe są: hiperplazja krypt, wewnątrznabłonkowy naciek limfocytów i atrofia kosmków. Cechy te są charakterystyczne dla celiakii, ale nie są swoiste ani diagnostyczne. Ostateczne potwierdzenie uzyskuje się na podstawie poprawy po zastosowaniu diety bezglutenowej.

Przed przeprowadzeniem biopsji endoskopowej większość chorych jako skrining będzie miała wykonane badania serologiczne. Przeciwciała IgA są testem o największej czułości, a przeciwciała przeciwendomyzjalne charakteryzują się największą swoistością z prawie 100% dokładnością. ² Transglutaminaza tkankowa jest autoenzymem, który wytwarza przeciwciała przeciwendomyzjalne, a obecnie dostępne testy ELISA dają szybką i tańszą alternatywę dla badania przeciwciał przeciwendomyzjalnych. Obydwa testy cechują się ponad 90% czułością, są uważane za optymalne do badań przesiewowych w kierunku choroby trzewnej oraz korelują ze stopniem uszkodzenia błony śluzowej. Oznaczanie przeciwciał przeciwgliadynowych, kiedyś rekomendowanych w badaniach przesiewowych, nie ma wystarczającej czułości i swoistości jako test przesiewowy u kobiet w wieku rozrodczym.

U chorych na celiakię 10-krotnie częściej występuje selektywny niedobór IgA i mogą one nie wykazywać nieprawidłowości w badaniach serologicznych. ² Z tego powodu niektórzy badacze zalecają, aby jako jedyne badanie przesiewowe wykonywać oznaczenia przeciwciał przeciwko transglutaminazie tkankowej i jeśli wynik jest prawidłowy, a istnieje silne podejrzenie choroby trzewnej, oznaczyć stężenie całkowitego IgA, aby wykluczyć rozpoznanie jego selektywnego niedoboru. ^{2, 20} Miano przeciwciał IgG przeciwko transglutaminazie tkankowej jest w tych przypadkach często zwiększone.

U osób bez niedoboru IgA jako pierwsze zaleca się oznaczanie przeciwciał przeciw transglutaminazie tkankowej, ponieważ jest badaniem bardzo czułym i swoistym. ¹ Przeciwciała IgA przeciwendomyzjalne są w blisko 100% swoiste, ale oznacza się je jedynie do potwierdzenia rozpoznania, ponieważ mogą występować także w innych chorobach autoimmunologicznych.

Dziewięćdziesiąt do 95% pacjentów z chorobą trzewną jest nosicielami allelu HLA-DQ2, a prawie wszyscy pozostali HLA-DQ8. ² Nosicielami tych genów jest około 30-40% populacji, dlatego badanie ich obecności ma małą wartość predykcyjną. Ujemny wynik sprawia jednak, że rozpoznanie jest mało prawdopodobne i dlatego w niektórych przypadkach może służyć jako ujemny test przesiewowy w grupie ryzyka.

Leczenie

Tabela 2. Alternatywne ziarna i źródła skrobi

Stała eliminacja z diety pszenicy, żyta i jęczmienia jest jedyną formą leczenia o udowodnionej skuteczności w chorobie trzewnej. ² Wartość progową glutenu powodującą uszkodzenie błony śluzowej jelita szacuje się na 10-50 mg lub około 1/150 do 1/30 kromki chleba. ^{1, 21} Wprowadzenie diety bezglutenowej powoduje zmniejszenie miana markerów serologicznych i ustąpienie nieprawidłowości histologicznych w przewodzie pokarmowym. ² Stosowanie się do diety bezglutenowej jest trudne, a chorzy narażeni są na nieświadome spożycie glutenu zanieczyszczającego inne często stosowane substytuty, takie jak owies. Do innych produktów zbożowych zawierających gluten, których należy unikać, należą: kasza manna, pszenica kamut, orkisz, pszenżyto i jęczmień. Zalecane ziarna i źródła skrobi przedstawia tabela 2.

Większość alternatywnych zbóż nie jest wzbogacana witaminami z grupy B, należy zatem badać stężenie kwasu foliowego, witamin B₆, B₁₂, A, D, E, K oraz żelaza i wapnia. ² Jakiekolwiek niedobory powinny być uzupełniane. Nawet do 30% chorych nie osiągnie poprawy klinicznej lub histologicznej, stosując dietę bezglutenową. ²² Najczęściej ci chorzy nie będą w stanie zachować diety z powodu świadomej lub nieświadomej ekspozycji na gluten. Po wykluczeniu niestosowania się do zaleceń należy ponownie ocenić prawidłowość pierwotnego rozpoznania, gdyż przyczyną zaniku kosmków mogą być inne choroby lub też mogą pojawić się choroby współistniejące.

Zainteresowanie wzbudza również opracowanie alternatywnych niedietetycznych metod leczenia, takich jak rekombinowane enzymy trawiące gliadynę w żołądku lub proksymalnym odcinku jelita cienkiego. ²³ Takie metody leczenia nie są jeszcze dostępne, ale chorzy mogą być zainteresowani informacjami na ten temat.

Postępowanie kliniczne

Nie istnieją metody leczenia, o których wiadomo, że zapobiegają chorobie trzewnej, chociaż karmienie piersią wiąże się z 50% zmniejszeniem ryzyka, o ile gluten jest wprowadzony przed odstawieniem niemowlęcia od piersi. ^{1, 24} U osób z typowymi objawami choroby trzewnej, w tym biegunką, bólami brzucha i cechami złego wchłaniania, należy wykonać serologiczne badania przesiewowe z oznaczeniem IgA przeciwko transglutaminazie tkankowej i/lub przeciwciał przeciwendomyzjalnych. Badania powinny być ukończone przed rozpoczęciem leczenia. Chorzy z nietypowym bólem w miednicy, szczególnie dolegliwościami ze strony przewodu pokarmowego, mogą również odnieść korzyści z wykonania badań przesiewowych. Aktualne piśmiennictwo nie dostarcza jednoznacznych danych wskazujących, że bezobjawowa choroba trzewna jest przyczyną niewyjaśnionej niepłodności lub nawracających poronień, a rutynowe badania przesiewowe nie są zalecane. U kobiet z grupy ryzyka choroby trzewnej można wykonać oznaczenie HLA-DQ2 i HLA-DQ8.

U pacjentów z ujemnymi wynikami badań serologicznych należy oznaczyć stężenie całkowitego IgA w celu wykluczenia jego izolowanego niedoboru (rycina). Po uzyskaniu dodatnich wyników badań serologicznych w celu ustalenia rozpoznania należy wykonać badanie endoskopowe z pobraniem wycinków z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Jeśli rozpoznanie zostanie potwierdzone, należy zalecić dietę bezglutenową.

Ponieważ stosowanie diety bezglutenowej jest trudne i wymaga jej utrzymywania do końca życia, zarówno chory, jak i lekarz powinni od początku znać jej potencjalne korzyści. Ciężarne i kobiety planujące ciążę w bliskiej przyszłości mogą oczekiwać zmniejszenia ryzyka porodu przedwczesnego, urodzenia dziecka z małą masą urodzeniową lub z IUGR związanego z jawną chorobą trzewną. Przy właściwej diecie u kobiet z rozpoznaną chorobą trzewną potencjał rozrodczy powinien być zbliżony do prawidłowego, jednak korzyści z zastosowania diety bezglutenowej u osób z bezobjawową chorobą trzewną pozostają nieudowodnione.

Contemporary OB/GYN, Vol. 58, No. 4, April 2013, p. 34. Reproductive effects of celiac disease.