Nowe markery niedokrwienia w ocenie ryzyka w ostrym zespole wieńcowym bez uniesienia odcinka ST

porównaniu z chorymi z STE-ACS. Ryzyko zgonu wewnątrzszpitalnego w grupie chorych z NSTE-ACS jest mniejsze w porównaniu z ryzykiem w grupie chorych z STE-ACS, jednak po 6 miesiącach wyrównuje się z ryzykiem w grupie STE-ACS  ^{1, 2, 3} , a po 4 latach od incydentu jest dwukrotnie większe  ⁴ . Po trzecie, zgodnie z obowiązującymi „Wytycznymi dotyczącymi diagnostyki i leczenia ostrych zespołów wieńcowych bez przetrwałego uniesienia odcinka ST”  ⁵ stratyfikacja ryzyka na podstawie wywiadu, oceny klinicznej, badania przedmiotowego, obrazu elektrokardiogramu oraz stężenia biomarkerów ma podstawowe znaczenie w wyborze optymalnej strategii postępowania i powinna być wykonywana u wszystkich chorych (klasa zaleceń I, poziom dowodów A).

Biomarkery w NSTE-ACS są narzędziami diagnostycznymi i rokowniczymi. Odzwierciedlają różne aspekty patofizjologii, czyli martwicę mięśnia sercowego, stan zapalny, aktywację płytek czy aktywację neurohormonalną. Autorki w artykule przedstawiają znaczenie rokownicze biomarkerów niedokrwienia (zwłaszcza przebadanych niedawno i dopiero wdrażanych do praktyki klinicznej) w populacji pacjentów z NSTE-ACS.

Troponiny

Wśród biomarkerów niedokrwienia troponiny sercowe – troponina I (cTnI) i troponina T (cTnT) – stanowią złoty standard zarówno w diagnostyce NSTE-ACS, jak i w ocenie ryzyka w tej populacji chorych. Zawdzięczają to przede wszystkim 100% swoistości dla kardiomiocytów. Należy jednak pamiętać, że wzrost stężenia troponin (cTn) we krwi nie wyjaśnia mechanizmu powstania martwicy komórek mięśnia serca, zatem może świadczyć nie tylko o niedokrwiennym uszkodzeniu mięśnia serca, ale o każdej sytuacji patologicznej, w której dochodzi do przeciążenia, niewydolności i uszkodzenia komórek mięśnia serca, nawet przy prawidłowym jego ukrwieniu. Rokownicze znaczenie troponin w przebiegu NSTE-ACS zostało potwierdzone w ocenie krótko- (30 dni) ^{6, 7} i długoterminowej ⁸ . Wprowadzenie wysokoczułych testów troponinowych nadało troponinom wykrywanym za ich pomocą nowego znaczenia, czyniąc ten znany od wielu lat biomarker czułym wskaźnikiem użytecznym w bardzo wczesnym wykrywaniu zawału mięśnia sercowego i określaniu rokowania jego następstw.

Nowe wysokoczułe testy troponinowe (hs cTn) wykrywają już 10-100-krotnie mniejsze stężenia troponin przy zachowanej precyzji pomiaru (współczynnik zmienności [CV] <10%), przez co pozwalają wykryć wzrost cTn we wczesnej fazie OZW, kiedy stężenie tego biomarkera jest poniżej progu detekcji tradycyjnych testów. Zastosowanie hs cTn wiąże się nie tylko z wcześniejszą diagnostyką, ale również z częstszym rozpoznawaniem zawału mięśnia sercowego, tzn. stawia się je u części chorych, u których przed erą wysokoczułych testów rozpoznawano by niestabilną chorobę wieńcową ⁹ . Są to chorzy z dodatnim wynikiem testu hs cTn i ujemnym wynikiem klasycznego testu 4 generacji cTn (hs cTn [+]/cTn ⁰ ). Należy jednak pamiętać, że wysoką analityczną czułość uzyskano kosztem zmniejszonej swoistości testu, co wykazał Keller i wsp. ¹⁰ .

Mniejsza swoistość i większa czułość, pozwalająca na detekcję troponin nawet u osób zdrowych ^{11, 12} , początkowo budziły dużo wątpliwości i stawiały pod znakiem zapytania przyszłość testu. Potwierdzono także, że do uwolnienia troponin dochodzi nie tylko w przebiegu martwicy mięśnia sercowego. Obecnie obok martwicy mięśnia sercowego proponowanych jest 5 potencjalnych mechanizmów odpowiedzialnych za uwolnienie troponin: apoptoza ¹³ , przebudowa mięśnia sercowego ¹⁴ , uwolnienie produktów proteolizy troponin ^{15, 16} , zwiększenie przepuszczalności błony komórkowej niezwiązanej z martwicą komórek ¹⁷ i aktywne wydzielanie pęcherzykowe ¹⁸ .

Diagnostyka ostrych zespołów wieńcowych (acute coronary syndrome, ACS) za pomocą troponin oznaczanych metodą wysokoczułą jest wciąż przedmiotem dyskusji i badań, podobnie jak ocena ich wartości prognostycznej. Wyniki badań są niejednoznaczne, a dodatkowym źródłem trudności są rozbieżności w zakresie metodyki badań, głównie przyjętych progów odcięcia.

Pacjenci z podejrzeniem ACS i dodatnim wynikiem testu hs cTn przy ujemnym wyniku klasycznego testu cTn (hs cTn [+]/cTn ⁰ ) stanowią nową grupę ryzyka. Rosnąca liczba badań dostarcza dowodów, że ryzyko zgonu i zdarzeń sercowo-naczyniowych w tej grupie chorych są porównywalne z ryzykiem stwierdzanym w grupie chorych z zawałem mięśnia sercowego potwierdzonym za pomocą obu testów (hs cTn [+]/cTn [+]). Wskazują na to wyniki badania Hochholzera i wsp. ¹⁹ . W analizie statystycznej z użyciem testu Kaplana-Meiera uwzględniającej dane 1159 niewyselekcjonowanych chorych przyjętych z podejrzeniem ACS i bólem w klatce piersiowej trwającym krócej niż 12 godzin wykazano 4-krotnie większe ryzyko zgonu wśród chorych hs cTnT (+)/cTnT (-) (próg odcięcia dla dodatniego wyniku obu testów: stężenie >99 percentyla i CV <10%) w porównaniu z chorymi bez wzrostu troponin w obu testach wykonanych przy przyjęciu (p <0,001) ¹⁹ . Ryzyko zawału mięśnia sercowego w okresie 2 lat (nie licząc incydentu przy przyjęciu) było porównywalne w grupie hs cTnT (+)/cTnT (-) i hs cTnT (+)/cTnT (+) ¹⁹ .

Autorzy potwierdzili przewagę oznaczania troponin metodą wysokoczułą nad oznaczaniem tradycyjnym testem w ocenie ryzyka wystąpienia w ciągu 2 lat: zgonu (pole pod krzywą [AUC] dla hs cTnT 0,79 vs 0,69, p <0,001), zawału mięśnia sercowego (AUC dla hs cTnT 0,62 vs 0,54, p=0,02) oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego (AUC dla hs cTnT 0,70 vs 0,60, p <0,001) ¹⁹ . W 4-letniej obserwacji wykazano również przewagę zastosowania hs cTnT w ocenie ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgonu lub zawału serca niezakończonego zgonem) w analizie krzywych ROC (AUC dla hscTn 0,691 vs 0,639 dla cTnT, p=0,004) ¹⁹ .

Rycina 1. [A, B] Ryzyko zgonu, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca w ciągu 3 miesięcy i po zakończeniu obserwacji.

Melki i wsp., porównując hs cTn, cTnT i cTnI w mniejszej grupie, bo 233 chorych, przyjętych z podejrzeniem NSTE-ACS i objawami trwającymi średnio 5 godzin (zakres 3,3-7,5 godzin), za pomocą wysokoczułego testu troponinowego wykonanego w ciągu 2 godzin od przyjęcia, zidentyfikowali grupę 36 chorych z NSTE-ACS hs cTnT (+)/cTnT (-) i 26 chorych z NSTE-ACS hs cTnT (+)/cTnI (-) ²⁰ . Wśród tych chorych 3-miesięczne i około 2-letnie (zakres 17-27 miesięcy) ryzyko zgonu, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca było większe niż u chorych z ujemnym wynikiem każdego z testów i zbliżało się do ryzyka pacjentów z NSTE-ACS hs cTnT (+)/cTnT (+) oraz hs cTnT (+)/cTnI (+), co przedstawiają ryciny 1A i 1B ²⁰ . W analizie z użyciem krzywych ROC nie wykazano jednak istotnych różnic między testami dla wystąpienia złożonego punktu końcowego. Uwzględnienie informacji o bezwzględnym lub względnym wzroście po 2 godzinach od pierwszego pobrania nie wpłynęło na wzrost wartości predykcyjnej wysokoczułego testu. Wieloczynnikowa analiza statystyczna przeprowadzona metodą Coxa wykazała, że hs cTnT jest niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego zarówno w 3-miesięczym, jak i 2-letnim okresie obserwacji ²⁰ . Doniesienia te są zbieżne z wynikami wspomnianej już pracy Hochholzera i wsp. ¹⁹ , którzy wykazali przewagę testu wysokoczułego nad tradycyjnym w ocenie ryzyka zgonu w wieloczynnikowej analizie proporcjonalnych zagrożeń Coxa przy uwzględnieniu zmiennej w postaci wyniku skali ryzyka TIMI, która uwzględnia wzrost stężenia klasycznie oznaczanej troponiny >0,010 µg/l. Dołączenie danych o stężeniu hs cTn do analizy uwzględniającej wynik tradycyjnego testu powoduje istotną statystycznie poprawę klasyfikacji pacjentów pod względem ryzyka zgonu ¹⁹ .

Rycina 2. Przewaga wartości prognostycznej wysokoczułego testu troponinowego (hs cTn) nad testem klasycznym (cTn) w ocenie ryzyka zgonu w ciągu 4 lat od incydentu NSTE-ACS w analizie krzywych ROC.

Najbardziej odległe rokowanie u chorych z NSTE-ACS hs cTn (+)/cTn (-) określili Ndreppa i wsp., którzy wykazali, że śmiertelność całkowita w ciągu 4 lat od hospitalizacji z powodu podejrzenia NSTE-ACS jest porównywalna w grupie z NSTE-ACS hs cTn (+)/cTnT (-) i NSTE-ACS hs cTn (+)/cTnT (+) (25,1 vs 23,6%) i jednocześnie jest istotnie większa niż w grupie niestabilnej choroby wieńcowej (unstable angina, UA), czyli bez wzrostu stężenia troponin w obu testach (5,2% dla NSTE-ACS hs cTnT ⁰ /cTnT ⁰ , p <0,001), przy braku istotnych statystycznie różnic między powyższymi 3 grupami w zakresie stosowanego leczenia inwazyjnego i farmakologicznego ²¹ . Przewagę wysokoczułego testu troponinowego wykazano również w ocenie punktu końcowego, jakim była śmiertelność w 4-letniej obserwacji ²¹ . Na rycinie 2 krzywe rozbiegają się w górnej części, co odpowiada przewadze wysokoczułego testu w grupie chorych ze stężeniem troponiny T poniżej progu detekcji klasycznego testu. W badaniu nie stwierdzono natomiast istotnych różnic między 3 powyższymi grupami chorych w zakresie śmiertelności w okresie 60 dni oraz drugorzędowych punktów końcowych (zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, konieczność ponownej rewaskularyzacji) w okresie 60 dni i 4 lat ²¹ .

Wyniki powyższych badań potwierdzają dodatkową wartość prognostyczną wysokoczułych testów troponinowych w porównaniu z testami 4 generacji.

Białko wiążące kwasy tłuszczowe typu sercowego

Białko wiążące kwasy tłuszczowe typu sercowego (heart-type fatty acid binding protein, h-FABP) jest niskocząsteczkowym białkiem występującym w cytoplazmie kardiomiocytów. Znajduje się również w mięśniach szkieletowych, gdzie jego stężenie jest 10-krotnie mniejsze niż w mięśniu sercowym, dlatego przypisuje się mu stosunkowo dużą swoistość narządową. Inną zaletą h-FABP jest wczesny wzrost stężenia we krwi w przebiegu ostrego zespołu wieńcowego – stężenie powyżej punktu odcięcia obserwuje się już po 30 minutach od początku bólu w klatce piersiowej, a maksymalne stężenie po ok. 4 godzinach.

Wykazano również, że stężenie tego białka może wzrastać nie tylko w niedokrwieniu, ale też w przebiegu przeciążenia hemodynamicznego lewej komory, do którego dochodzi w takich stanach, jak: nadciśnienie tętnicze, niedomykalność lub stenoza zastawki aortalnej, a także zastoinowa niewydolność serca ^{22, 23} . Wykazano, że h-FABP usuwane jest przez nerki, a więc jego wartość diagnostyczna może być ograniczona u chorych z niewydolnością nerek. Jeszcze niedawno z h-FABP wiązano duże nadzieje w diagnostyce ostrego zespołu wieńcowego, ponieważ jego stężenie wzrasta wcześniej niż klasycznych troponin. Jego znaczenie diagnostyczne w ACS będzie najprawdopodobniej ograniczone ze względu na wprowadzenie wysokoczułych testów troponinowych. Z drugiej strony wiadomo, że nowy test troponinowy jest mniej swoisty i być może w przypadku wątpliwości diagnostycznych dla potwierdzenia rozpoznania ostrego zespołu wieńcowego będzie konieczne wykonanie innego testu, na przykład oznaczenie stężenia h-FABP.

Rycina 3. Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera w zależności od kwartylu stężenia h-FABP po skorygowaniu o ryzyko związane ze stężeniem białka CRP oraz czynnikami ryzyka skali GRACE [24].

Znaczenie h-FABP w określaniu rokowania u chorych z ACS jest już ustalone. W 2007 r. opublikowano wyniki interesującego badania o akronimie EMMACE-2 (Evaluation of Methods and Management of Acute Coronary Events-2) ²⁴ , w którym h-FABP oznaczano między 12 a 24 godziną od początku objawów ACS u 1448 chorych, u których rozpoznano NSTE-ACS (62,9%), STE-ACS (24,8%) lub UA (12,3%). Uczestników badania przydzielono do 4 grup (kwartyle) w zależności od stężenia h-FABP. W analizie wieloczynnikowej uwzględniającej czynniki ryzyka skali GRACE oraz stężenie białka C-reaktywnego (CRP) ryzyko zgonu wzrastało w kolejnych kwartylach stężenia h-FABP (ryc. 3) ²⁴ . Dodatni wynik testu troponinowego nie wpłynął na zmianę wartości prognostycznej h-FABP ²⁴ , natomiast stężenie h-FABP >5,8 µg/l identyfikowało chorych wysokiego ryzyka zgonu w ciągu roku od zdarzenia w grupie pacjentów z UA ²⁴ . Szczególną uwagę zwraca większa śmiertelność wśród pacjentów h-FABP (+)/cTn (-) w porównaniu ze śmiertelnością wśród chorych h-FABP (-)/cTn (+) ²⁴ .

Rycina 4. Analiza proporcjonalnych zagrożeń Coxa porównująca ryzyko zgonu w zależności od wyniku testu troponinowego i stężenia h-FABP po skorygowaniu o ryzyko związane ze stężeniem białka CRP oraz czynnikami ryzyka skali GRACE.

Porównywalne wyniki otrzymano w wieloczynnikowej analizie przeżycia przeprowadzonej metodą Coxa i uwzględniającej czynniki ryzyka skali GRACE oraz stężenie CRP (ryc. 4) ²⁴ .

Wyniki powyższego badania są zbieżne z wynikami pracy autorstwa O’Donoghue i wsp., którzy wykazali przydatność h-FABP w ocenie ryzyka zgonu i wystąpienia złożonego punktu końcowego (zgonu, zawału mięśnia sercowego lub niewydolności serca) w populacji 2287 pacjentów hospitalizowanych z powodu ACS ²⁵ . Związek ten był niezależny od licznych klasycznych czynników ryzyka, w tym charakterystyki demograficznej, rodzaju ACS, klirensu kreatyniny czy stężenia troponiny ²⁵ . Wartość prognostyczną markera wykazano dla wszystkich rodzajów ACS ²⁵ . Potwierdzono również jego użyteczność w ocenie ryzyka zarówno u chorych z zachowaną funkcją nerek (klirens kreatyniny >60 ml/min), jak i z przewlekłą chorobą nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) ²⁵ .

Podsumowując, h-FABP jest dobrym wskaźnikiem zgonu i niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych w ciągu roku od wystąpienia objawów ACS. Zwiększa on użyteczność powszechnie stosowanej skali GRACE, a także stanowi uzupełnienie w określaniu ryzyka za pomocą oceny stężenia troponiny. Oznaczanie stężenia h-FABP jest szczególnie przydatne w prognozowaniu poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupach chorych dotychczas uważanych za obciążonych mniejszym ryzykiem, czyli z niestabilną chorobą wieńcową i zawałem bez uniesienia odcinka ST.

MikroRNA

MikroRNA (miRNA) to krótkie, niekodujące fragmenty kwasu rybonukleinowego zbudowane z 19-25 nukleotydów. Regulując ekspresję genów przez promowanie degradacji mRNA oraz hamowanie translacji, uczestniczą one w niemal każdym procesie życiowym komórki, m.in. w proliferacji, różnicowaniu, wzroście czy śmierci komórki. Wykazano, że część cząsteczek miRNA jest narządowo lub komórkowo swoista. Chociaż rola miRNA w procesach chorobowych nie została jeszcze poznana, wiadomo, że w warunkach patologii dochodzi do zmiany ich ekspresji, co ma również miejsce w przypadku komórek mięśnia sercowego ²⁶ . Wśród kardiologów miRNA budzi nadzieje przede wszystkim jako element diagnostyki zawału mięśnia sercowego i temu zagadnieniu poświęcona jest większość prac naukowych. Pojawiają się również pierwsze doniesienia dotyczące wartości prognostycznej powyższego biomarkera.

W 2011 r. opublikowano największą pracę o ocenie wartości diagnostycznej i prognostycznej cząsteczek miRNA u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym ²⁷ . U 444 chorych hospitalizowanych z powodu ACS (117 z UA, 131 z NSTE-ACS, 196 z STE-ACS) przy przyjęciu do szpitala oznaczano stężenie hs cTnI oraz stężenie 6 cząsteczek miRNA: miR-1, miR-208a, miR-208b, miR-133a, miR-133b, miR-499, będących głównym przedmiotem badań w tej populacji chorych ²⁷ . Wykazano, że stężenie 3 z 6 badanych cząsteczek miRNA, tj. miR-1, miR-133a i miR-208b, było istotnie większe w grupie NSTE-ACS i STE-ACS w porównaniu z chorymi z UA ²⁷ . W półrocznej obserwacji zmarło 34 chorych (7,7%) ²⁷ . Analiza krzywych przeżycia Kaplana-Meiera wykazała, że stężenie 2 cząsteczek, miR-133a i miR-208b, było istotnie związane z ryzykiem wystąpienia zgonu w ciągu 6 miesięcy od incydentu sercowego ²⁷ . Zależność ta utrzymywała się dla każdej z cząsteczek po skorygowaniu analizy o ryzyko związane z wiekiem i płcią, jednak po skorygowaniu o ryzyko związane ze stężeniem hs cTnT przestała być istotna statystycznie ²⁷ . Nie wykazano związku między stężeniem pozostałych 4 cząsteczek a ryzykiem zgonu ²⁷ . Wartość dyskryminacyjna cząsteczek miR-133a i miR-208b, pozwalająca identyfikować chorych zagrożonych i niezagrożonych zgonem w okresie 6 miesięcy od incydentu, wynosiła dla miR-133a 0,57 (95% PU 0,52-0,62), a dla miR-208b – 0,57 (95% PU 0,50-0,63), ale z niezadowalającym współczynnikiem pola pod krzywą ROC ²⁷ . Żaden z badanych markerów nie wniósł ponadto wartości dodanej względem stężenia hs cTnI ²⁷ .

Wyniki pracy Widera i wsp. potwierdzają niestety ograniczoną wartość prognostyczną 2 cząsteczek: miR-133a oraz miR-208b ²⁷ . Przy uwzględnieniu wartości wysokoczułego testu troponinowego przydatność prognostyczna obu biomarkerów przestała być istotna statystycznie. Rola cząsteczek miRNA zarówno w diagnostyce, jak i w ocenie rokowania nie jest oczywiście przesądzona. Trwające badania należą do pionierskich i prowadzone są z udziałem małych grup chorych. Wciąż niezbadana jest wartość rokownicza innych cząsteczek wiązanych z niedokrwieniem mięśnia sercowego, jak miR-499.

Albumina modyfikowana niedokrwieniem

Albumina modyfikowana niedokrwieniem (ischemia modified albumin, IMA) jest białkiem osocza bardzo podatnym na uszkodzenia wywołane takimi czynnikami, jak wolne rodniki, kwasica czy zmniejszona prężność tlenu, dlatego stała się przedmiotem badań dotyczących diagnostyki ACS. W niedokrwieniu mięśnia sercowego dochodzi do zmian konfiguracyjnych N-końcowej części cząsteczki albuminy. Zwiększenie stężenia tak zmodyfikowanej albuminy stwierdza się już w pierwszych minutach od wystąpienia niedokrwienia serca i przez pierwsze 6 godzin. ^{28, 29} . Wzrost stężenia IMA nie jest jednak swoisty dla choroby niedokrwiennej serca. Do zwiększenia stężenia IMA dochodzi w wielu innych chorobach, takich jak stan przedrzucawkowy w ciąży ³⁰ , zespół metaboliczny ³¹ , zespół policystycznych jajników ³² , retinopatia u osób z cukrzycą ³³ czy udar niedokrwienny mózgu ³⁴ . Ze względu na ograniczoną swoistość i niekorzystne porównania z takimi biomarkerami, jak troponina T, mioglobina, kinaza kreatynowa frakcji MB (CK-MB) ³⁵ czy h-FABP ^{35, 36} , oznaczanie IMA nie jest zalecane w ocenie niedokrwienia mięśnia sercowego.

Wyniki badań dotyczących wartości prognostycznej IMA napawają nieco większym optymizmem. W badaniu Belle i wsp. u 471 chorych z zawałem mięśnia sercowego (355 z STE-ACS i 115 z NSTE-ACS) włączonych do French Nationwide OPERA Study w ciągu 24 godzin od przyjęcia do szpitala oznaczono w surowicy stężenie troponiny, CRP, BNP (peptyd natriuretyczny typu B) i IMA ³⁷ . Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy badania, obejmujący zgon, odwracalne zatrzymanie krążenia, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca lub udar mózgu, wystąpił u 75 chorych (15,6%) w czasie hospitalizacji i u kolejnych 144 (36,6%) w ciągu następnych 12 miesięcy obserwacji ³⁷ . Punkt końcowy wystąpił u 40% pacjentów z górnego kwartylu stężenia IMA (>104 j/ml) w porównaniu z 20% zgonów wśród chorych z kwartylu dolnego (<83 j/ml) ³⁷ . W analizie wieloczynnikowej wykazano 4 niezależne czynniki ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego w ciągu roku od incydentu: stężenie IMA w surowicy (p=0,01), stężenie BNP (p=0,001), niewydolność serca (p=0,005) i wiek (p=0,003) ³⁷ .

Bali i wsp. oceniali wartość rokowniczą IMA w mniejszej i mniej zróżnicowanej grupie chorych z rozpoznanym tylko zawałem typu NSTE-ACS ³⁸ . Do badania włączono 79 chorych, u których oznaczono stężenie IMA w ciągu 24 godzin od przyjęcia ³⁸ . Stężenie IMA było niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał niezakończony zgonem, nawrót niedokrwienia wymagający pilnej rewaskularyzacji) zarówno w trakcie hospitalizacji, jak i w rocznej obserwacji ³⁸ . Wyznaczona na podstawie krzywej ROC optymalna wartość predykcyjna dla zgonu w ciągu roku od incydentu wynosiła 109 U/ml przy współczynniku pola pod krzywą ROC o wartości 0,79 ³⁸ .

Mieloperoksydaza

Mieloperoksydaza (myeloperoxidase, MPO) jest białkiem znajdującym się głównie w granulocytach obojętnochłonnych, uwalnianym po ich aktywacji, do której dochodzi również w przebiegu niedokrwiennego uszkodzenia mięśnia serca. U chorych z bólem w klatce piersiowej MPO niezależnie od stężenia troponiny T pozwala przewidywać wczesne ryzyko zawału mięśnia sercowego i poważnych zdarzeń sercowych (zawał, ponowny zawał, konieczność rewaskularyzacji lub zgon) w 30-dniowej i 6-miesięcznej obserwacji ³⁹ . Stężenie MPO w przeciwieństwie do troponiny T, CK-MB oraz CRP pozwala identyfikować chorych, u których ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych (nawet w przypadku braku martwicy mięśnia serca) jest zwiększone, co sprawia, że ten nowy marker jest szczególnie przydatny w ocenie ryzyka u chorych z bólem w klatce piersiowej ³⁹ .

Rycina 5. Wykorzystanie kilku markerów, w tym mieloperoksydazy (MPO), peptydu natriuretycznego typu B (BNP) oraz troponiny I (cTnI), w ocenie rokowania u chorych z NST-ACS w obserwacji 30-dniowej.

Badanie przeprowadzone w grupie 1090 chorych z ACS wykazało, że stężenie MPO w surowicy nie tylko z dużą siłą przewiduje zwiększone ryzyko powikłań ACS w postaci poważnych zdarzeń sercowych, ale także zwiększa wartości rokownicze tradycyjnych biomarkerów ⁴⁰ . Potwierdzają to również obserwacje z badania TACTICS-TIMI 18 (Treat Angina with tirofiban and determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 18) dotyczące chorych z NST-ACS (ryc. 5) ⁴¹ . MPO bierze udział w procesach zapalnych – jest nie tylko ich mediatorem, ale również wskaźnikiem i podkreśla udział granulocytów obojętnochłonnych w patogenezie ACS ⁴⁰ .

Czynnik wzrostu i różnicowania 15

Czynnik wzrostu i różnicowania 15 (growth and differentation factor 15, GDF-15) jest cytokiną z rodziny transformującego czynnika wzrostu β i uczestniczy w procesach zapalnych i apoptozie spowodowanych uszkodzeniem tkanek. Kultury komórek mięśnia sercowego zwiększają produkcję GDF-15 i jego wydzielanie w odpowiedzi na czynnik stresowy, jakim jest niedokrwienie i reperfuzja. Stąd zainteresowanie tym czynnikiem w diagnostyce i prognozowaniu powikłań u chorych z ACS. W badaniu Global Utilization of Strategies to Open Occluded Arteries IV (GUSTO-IV) oceniano stężenie GDF-15 u chorych z NSTE-ACS i jego znaczenie w odniesieniu do innych uznanych markerów ⁴² . Wykazano jego przydatność w prognozowaniu zgonu w ciągu roku od epizodu NSTE-ACS niezależnie od innych markerów – śmiertelność była największa wśród chorych ze stężeniem GDF-15 >1800 n/l (p <0,001). Wartość prognostyczna GDF-15 była porównywalna z dokonywaną na podstawie łącznej oceny stężenia N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) oraz wieku i wywiadu w kierunku wcześniejszego zawału mięśnia sercowego ⁴² .

Podsumowanie

U chorych z rozpoznanym ostrym zespołem wieńcowym w celu oceny ryzyka groźnych zdarzeń sercowo-naczyniowych Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne zaleca oznaczanie biomarkerów o uznanej przydatności diagnostycznej i prognostycznej potwierdzonej w badaniach z udziałem dużych grup chorych. We wczesnej fazie ostrego zespołu wieńcowego, zwłaszcza NSTE-ACS, szczególne znaczenie przypisuje się oznaczaniu troponin, przede wszystkim wykrywanych za pomocą czułych testów ⁵ . Troponina nie powinna być jednak izolowanym wskaźnikiem warunkującym dalsze decyzje diagnostyczno-terapeutyczne w tej grupie chorych ⁵ . W późniejszych fazach ACS szczególne znaczenie w określaniu rokowania odgrywa oznaczenie hs CRP i białek natriuretycznych, czyli BNP i NT-proBNP ⁵ . Białka natriuretyczne szczególne dobrze określają stopień dysfunkcji lewej komory serca ⁵ . U chorych z NSTE-ACS i podwyższonymi stężeniami BNP lub NT-proBNP, niezależnie od stężenia troponin i hs CRP, ryzyko zgonu jest 3-5 razy większe w porównaniu z chorymi z niskim stężeniem białek natriuretycznych ⁵ . Stężenia BNP i NT-proBNP w surowicy bardzo dobrze korelują z ryzykiem zgonu nawet po uwzględnieniu wieku, klasy niewydolności serca wg Killipa i frakcji wyrzutowej lewej komory serca ⁵ . W długoterminowej ocenie ryzyka u chorych z NSTE-ACS, a więc również w planowaniu leczenia przydatność białek natriuretycznych jest niestety ograniczona ⁵ .

Utrzymujące się wysokie stężenia hs CRP wskazują na zwiększone ryzyko powikłań u chorych z ostrym zespołem wieńcowym ⁵ . Jest to jednak marker o ograniczonej przydatności w rozpoznawaniu ACS ⁵ . Innym prostym wskaźnikiem ryzyka powikłań jest podwyższone stężenie glukozy we krwi przy przyjęciu do szpitala z powodu ACS ⁵ . Obecnie nawet większą rolę predykcyjną w ocenie ryzyka zgonu przypisuje się stężeniu glukozy oznaczonemu we wczesnej fazie choroby, ale na czczo w porównaniu z wartościami uzyskanymi bezpośrednio po przyjęciu do szpitala ⁵ .

Oceniając rokowanie u chorych z ACS, należy pamiętać o łatwych do uzyskania w codziennej praktyce lekarskiej wskaźnikach, takich jak morfologia krwi czy parametry wydolności nerek, a zwłaszcza GFR ⁵ . Rokowanie chorych z ACS istotnie obciąża współistniejąca niedokrwistość, leukocytoza i niski GFR ⁵ .

Niezależnie od tak wielu uznanych i powszechnie stosowanych w codziennej praktyce wskaźników rokowania u chorych z rozpoznanym ACS nadal trwają poszukiwania jednego markera najtrafniej określającego krótko- i długoterminowe ryzyko wystąpienia powikłań. Idealny wskaźnik, który spełni te oczekiwania, powinien być prosty i tani w oznaczeniu, szybko i trafnie rozpoznać niedokrwienie, pozwalać wyciągać wnioski odnośnie rokowania już na podstawie pierwszego oznaczenia i swoiście wskazywać na serce jako miejsce uszkodzenia. Wydaje się, że żaden z dotychczas stosowanych i badanych markerów nie spełnia wszystkich tych kryteriów. Istotny stały postęp w opracowywaniu i wdrażaniu nowych technik laboratoryjnych przynosi nowe odkrycia w dziedzinie biomarkerów przydatnych w rozpoznawaniu i prognozowaniu przebiegu ACS. Odkrycia w dziedzinie biologii, biochemii oraz genetyki i badań komórkowych powodują, że nowym mikrocząsteczkom i substancjom przypisuje się udział w patogenezie ACS. Poszukując idealnego biomarkera i wykorzystując już dostępne, należy jednak pamiętać, aby diagnostyka za ich pomocą nie prowadziła do nadrozpoznawalności, a co za tym idzie – nieuzasadnionego rozszerzenia diagnostyki i leczenia u chorych z podejrzeniem lub rozpoznaniem ACS. Sztywne zalecenia i przypisanie jednemu markerowi wiodącej roli w diagnostyce i rokowaniu nie zawsze może być korzystne. Przekonała nas o tym historia troponin. Zwiększone stężenie tego biomarkera często zwalnia lekarzy od poszukiwania innej niż ACS przyczyny bólu w klatce piersiowej. Miejmy nadzieję, że to nadal lekarz ze swoim doświadczeniem popartym rzetelnym badaniem i współpracą z kolegami innych specjalności kardiologicznych (tzw. heart team) umożliwi właściwą i szybką diagnostyką oraz optymalne postępowanie lecznicze, a biomarkery pomogą w potwierdzaniu rozpoznania i określaniu rokowania u chorych z ostrym zespołem wieńcowym.