Leczenie zapalenia mięśnia sercowego

przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Najgroźniejszym scenariuszem klinicznym jest wystąpienie ostrej piorunującej niewydolności serca, która może prowadzić do zgonu, konieczności zastosowania mechanicznego wspomagania serca lub jego przeszczepienia. Innym problemem klinicznym jest utajony przebieg choroby z postępującą dysfunkcją mięśnia sercowego (podostre ZMS). Zgodnie z zaleceniami ACC/AHA/ESC głównymi wskazaniami do biopsji endomiokardialnej przy podejrzeniu ZMS (oba zalecenia klasy I, poziom dowodów B) są: ostra niewydolność serca o nieznanej etiologii oporna na leczenie farmakologiczne oraz objawy niewydolności serca o czasie trwania od 2 tygodni do 3 miesięcy z rozstrzenią lewej komory, gdy pojawiają się nowe bloki lub częstoskurcze komorowe lub gdy niewydolność serca nie odpowiada na leczenie w ciągu 1-2 tygodni ² . W obu tych sytuacjach jedynie biopsja endomiokardialna może pomóc zidentyfikować rodzaj nacieku zapalnego, a mianowicie czy jest on limfocytowy, eozynofilowy czy olbrzymio-komórkowy. Określając rodzaj zapalenia, możemy ukierunkować postępowanie terapeutyczne. Najczęstszym zapaleniem jest limfocytowe zapalenie mięśnia sercowego (ZMS), którego najczęstszymi przyczynami są wirusy, czynniki autoimmunologiczne i toksyczne. Eozynofilowe zapalenie może być wywołane przez pasożyty, reakcje nadwrażliwości i zespół Churga-Strauss. Olbrzymiokomórkowe ZMS jest chorobą autoimmunologiczną, aczkolwiek ta nadmierna reakcja układu odpornościowego może być zainicjowana przez wirusy ^{3, 4} . Rozpoznanie kardiomiopatii zapalnej może natomiast być postawione przy przewlekłym stanie zapalnym u chorego z powiększeniem lewej komory i upośledzeniem jej kurczliwości; ocena histologiczna lub immunocytochemiczna jest zatem konieczna dla postawienia rozpoznania, u części chorych z kardiomiopatią zapalną stwierdza się obecność przetrwałych białek wirusa w tkance miokardialnej ⁵ .

Leczenie objawowe

W łagodnych przypadkach zapalenia mięśnia sercowego może wystarczyć zwalczanie objawów infekcji, która wywołała ZMS, i zapewnienie odpoczynku do powrotu serca do zdrowia. Nie należy stosować niesteroidowych leków przeciwzapalnych, ponieważ nasilają martwicę mięśnia sercowego ⁶ .

Leczenie chorych z ostrym ZMS naśladującym zawał mięśnia sercowego

Ostre ZMS naśladujące zawał jest najczęściej powiązane z zakażeniem parwowirusem B19, który namnaża się w śródbłonku naczyń i w ten sposób prowadzi zwykle do rozsianego niewielkiego uszkodzenia mikrokrążenia, czego następstwem są bóle w klatce piersiowej, uogólnione zmiany ST-T w zapisie EKG i wzrost stężenia troponiny w surowicy przy prawidłowej koronarografii ⁷ . Dlatego ważne jest w takiej sytuacji niestosowanie leków, które utrudniają przepływ w mikrokrążeniu. W modelu doświadczalnym ZMS u myszy wykazano korzystny wpływ amlodypiny zmniejszający uszkodzenie przez hamowanie nadprodukcji tlenku azotu. U chorych z utrzymującymi się bólami w klatce piersiowej i uogólnionymi zmianami ST-T w EKG naśladującymi zawał mięśnia sercowego można stosować amlodypinę w małej dawce (tak, aby nie obniżyć ciśnienia tętniczego systemowego). ZMS łączy się ze zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych, wskazane jest zatem stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej w dawkach profilaktycznych. Do rozważenia w takiej sytuacji jest także włączenie małej dawki statyny. Statyny mają ochronny wpływ na mikrokrążenie, zmniejszają aktywację endotelialną. Korzystne są także inhibitory konwertazy. Przeciwwskazane są natomiast niesteroidowe leki przeciwzapalne, ponieważ w modelu doświadczalnym nasilały replikację wirusa w mięśniu sercowym.

Leczenie chorych z niewydolnością serca z wywiadem <6 miesięcy

Bardzo ważnym badaniem, którego wyniki opublikowano niedawno i które obejmowało chorych z niewydolnością serca nieznanego pochodzenia z krótkim wywiadem, było badanie IMAC-2 (Intervention in Myocarditis and Acute Cardiomyopathy 2) ⁸ . Analizowano w nim wyniki obserwacji odległej u 373 chorych w średnim wieku 45 lat z LVEF<40% i czasem trwania objawów <6 miesięcy. U 75% chorych objawy niewydolności odpowiadały II lub III klasie czynnościowej wg NYHA. Pacjentów leczonych inhibitorem ACE lub antagonistą receptora dla angiotensyny (91% chorych leczonych wyjściowo, 92% po 6 miesiącach) i beta-adrenolitykiem (82% wyjściowo, 94% po 6 miesiącach) oceniano ponownie po 6 miesiącach i 4 latach. Średnia LVEF wynosiła na początku badania 24%, a 40% po 6 miesiącach (średni wzrost LVEF o 17%). Przeżycie bez przeszczepienia serca po roku, 2 i 4 latach wynosiło odpowiednio 94, 92 i 88%, a przeżycie bez hospitalizacji z powodu niewydolności serca odpowiednio 88, 82 i 78%.

Badanie to potwierdziło, że u pacjentów z krótkim wywiadem niewydolności serca leczonych według obecnie obowiązujących standardów można uzyskać spektakularną poprawę. Nie wiadomo natomiast, czy jest to rzeczywista poprawa i odwrócenie procesu prowadzącego do niewydolności serca, czy objawy niewydolności serca nie nawrócą po odstawieniu leczenia. W niektórych badaniach dotyczących diagnostyki podłoża dziedzicznego kardiomiopatii rozstrzeniowej jako kryterium rozpoznania przyjmuje się istotne upośledzenie kurczliwości lewej komory utrzymujące się po 6 miesiącach leczenia (brak spontanicznej poprawy).

Leczenie chorych z zaburzeniami przewodzenia lub groźną arytmią komorową

U pacjentów z objawowym blokiem II i III stopnia wskazana jest czasowa stymulacja elektryczna. U chorych ze złożoną arytmią komorową konieczne jest leczenie antyarytmiczne.

Sheppard i wsp. oceniali wartość wczesnego wszczepienia kardiowertera-defibrylatora (implantable cardioverter-defibrillator, ICD) u chorych z krótkim wywiadem niewydolności serca z badania IMAC-2 ⁹ . W pierwszym miesiącu od początku objawów 43 chorym wszczepiono ICD, a łącznie 73 chorym w pierwszych 6 miesiącach. Nie było różnicy w przeżyciu rocznym oraz 2- i 3-letnim między pacjentami z wszczepionym ICD a tymi bez ICD niezależnie od tego, kiedy ICD zostało wszczepione. W czasie obserwacji doszło do 6 nagłych zgonów, u 1,9% tych, którzy nie mieli ICD, i u 0,9% z ICD (p=0,5). Autorzy wnioskują, że wczesne wszczepienie ICD w tej grupie chorych nie wpływa na przeżycie, a ryzyko nagłego zgonu w takiej populacji wynosi 1% rocznie.

Piorunujące zapalenie mięśnia sercowego

W piorunującej postaci ZMS najważniejsze jest zapewnienie sercu odpoczynku. Takich chorych należy jak najszybciej skierować do ośrodka specjalistycznego, który dysponuje możliwościami mechanicznego wspomagania krążenia. Jedyną opcją terapeutyczną w takiej sytuacji jest zastosowanie mechanicznego wspomagania krążenia, często z koniecznością wszczepienia sztucznych komór lub pozaustrojową oksygenacją membranową (ECMO). W latach 2003-2009 w szpitalu Pitie-Salpetriere w Paryżu leczono 41 pacjentów z piorunującym ZMS, 6 z zastosowaniem systemu Thoratec BiVAD i 35 z zastosowaniem ECMO (dostęp udowy – 33, dostęp centralny – 2). ZMS rozpoznano na podstawie biopsji endomiokardialnej u 24 chorych (u 2 olbrzymiokomórkowe ZMS, u 2 eozynofilowe ZMS, u 20 prawdopodobne lub pewne limfocytowe ZMS), na podstawie MR u 5 chorych, a w oparciu wyłącznie o dane kliniczne – u 11. Przeżycie w ośrodku intensywnej terapii wyniosło 68%, a 4 pacjentów poddano przeszczepieniu serca. Spośród 28 chorych, którzy przeżyli do wypisu z oddziału intensywnej terapii, w obserwacji poszpitalnej (mediana czasu obserwacji 18 miesięcy) uczestniczyło 26 chorych. W tym okresie średnia frakcja wyrzutu lewej komory w ocenianej grupie wynosiła 57%, była prawidłowa (>60%) u 12 chorych i wynosiła 40-60% u pozostałych 10 chorych, 4 chorych poddano transplantacji serca. Należy odnotować, że u ponad 1/3 chorych z ciężką niewydolnością serca leczonych żylno-tętniczym ECMO z dostępu udowego wystąpił obrzęk płuc. Autorzy pracy (Mirabel i wsp.) proponują w takiej sytuacji ECMO z dostępu przezklatkowego z kaniulacją prawego przedsionka, tętnicy płucnej i aorty wstępującej. W omawianej grupie założenia ECMO z dostępu centralnego wymagało 2 chorych. Są też inne sposoby odciążenia lewej komory ^{10, 11} . W 2 kolejnych publikacjach wyników badań, dotyczących również piorunującej postaci ZMS, udało się osiągnąć 60-70% skuteczności w odłączeniu od obwodowego ECMO ^{12, 13} . Stosowanie leczenia immunosupresyjnego u chorych z mechanicznym wspomaganiem krążenia jest dyskusyjne. W przypadku nieskuteczności leczenia wskazane jest przeszczepienie serca.

Swoiste postacie ZMS

Leczenie przyczynowe (przeciwdrobnoustrojowe) jest możliwe m.in. w ZMS wywołanym przez wirusy Herpes oraz drobnoustroje inne niż wirusy, np. w boreliozie, zakażeniu Mycoplasma, riketsjozie, a także w infekcjach bakteryjnych i grzybiczych, które mogą wystąpić u chorych z upośledzoną odpornością ¹⁴ .

U chorych z autoimmunologicznym ZMS w przebiegu chorób układowych, w sarkoidozie korzystne może być leczenie kortykosteroidami lub immunosupresyjne.

Olbrzymiokomórkowe ZMS

Przebieg tej postaci ZMS (giant cell myocarditis, GCM) charakteryzuje się zwykle ostrym lub piorunującym przebiegiem mimo standardowego leczenia niewydolności serca. Niewydolności serca towarzyszą zwykle częstoskurcze komorowe i blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia. W tej postaci ZMS pacjenci odnoszą istotną korzyść ze skojarzonego leczenia immunosupresyjnego. Spośród 22 pacjentów leczonych immunosupresyjnie średni czas przeżycia wynosił 13 miesięcy w porównaniu do średnio 3 miesięcy u 30 chorych nieleczonych immunosupresyjnie ¹⁵ . Wyniki te zostały potwierdzone w kolejnej pracy – 11 chorych z GCM było leczonych przez rok cyklosporyną i kortykosteroidami, 9 z nich otrzymywało także muromonab-CD3 (leczenie cytolityczne, skierowane przeciwko limfocytom T) ¹⁶ . Pacjenci z olbrzymiokomórkowym ZMS mogą wymagać mechanicznego wspomagania krążenia, wycofywanie się z immunosupresji może spowodować nawrót choroby, a część chorych będzie wymagała transplantacji serca. Nawrót choroby w sercu przeszczepionym nie pogarsza odległego rokowania. Leczenie cytolityczne skierowane przeciwko limfocytom T można też stosować w ciężkich postaciach limfocytowego ZMS ^{6, 17} .

Eozynofilowe ZMS

W leczeniu eozynofilowego ZMS z nadwrażliwości ważne jest odstawienie leku, który może powodować eozynofilię, ponadto stosuje się duże dawki kortykosteroidów. Eozynofilowe ZMS może prowadzić do transplantacji serca ¹⁸ . Martwicze eozynofilowe ZMS charakteryzuje się bardzo niekorzystnym rokowaniem i zwykle rozpoznawane jest w badaniu pośmiertnym. W leczeniu stosuje się skojarzone leczenie immunosupresyjne ¹⁹ .

Leczenie eksperymentalne

Leczenie eksperymentalne obejmuje leczenie immunosupresyjne, dożylnymi wlewami immunoglobulin, immunoadsorpcją oraz leczenie przeciwwirusowe. Proces autoimmunologiczny odgrywa rolę w patogenezie ZMS, dlatego wiele badań dotyczy oceny leczenia immunosupresyjnego w ZMS. Ważnym badaniem było Myocarditis Treatment Trial, w którym chorych leczono immunosupresyjnie (cyklosporyną lub azatiopryną) przez 28 tygodni w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym 111 chorych z ZMS potwierdzonym w biopsji w oparciu o kryteria histologiczne Dallas, z LVEF <45% i wywiadem niewydolności serca <2 lat ²⁰ . Po roku nie wykazano poprawy przeżycia u chorych leczonych immunosupresyjnie w porównaniu z chorymi leczonymi placebo. U wszystkich chorych LVEF wzrosła z 25 do 34%, a śmiertelność wynosiła 20% po roku, a 56% po upływie 4,3 roku. W tym badaniu jedynie 10% chorych z niewydolnością serca nieznanego pochodzenia (n=2223) miało cechy zapalenia w biopsji endomiokardialnej. Badanie to wykazało, że kryteria histologiczne mogą nie być wystarczające w identyfikowaniu chorych z niewydolnością serca, którzy mogą odnieść korzyść z leczenia immunosupresyjnego. Ponadto wykazano, że znacząca grupa chorych odpowiada na standardowe leczenie niewydolności serca.

Ważnym badaniem randomizowanym była ocena skuteczności leczenia immunosupresyjnego u chorych z niewydolnością serca w oparciu o stwierdzenie zwiększonej ekspresji HLA w biopsji endomiokardialnej ²¹ . Spośród 202 pacjentów z DCM u 84 ekspresja HLA w biopsji była zwiększona. Tych chorych przydzielono losowo do grupy leczenia immunosupresyjnego przez 3 miesiące lub do grupy placebo, a następnie obserwowano przez 2 lata. Po tym czasie nie było istotnych różnic w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (obejmującego zgon, przeszczepienie serca, konieczność ponownej hospitalizacji) między badanymi grupami (22,8% w grupie immunosupresji vs 20,5% w grupie placebo). Stwierdzono natomiast wzrost frakcji wyrzutowej lewej komory po 3 miesiącach leczenia, który utrzymał się po 2 latach obserwacji (po 3 miesiącach i 2 latach 71,8 i 71,4% pacjentów wykazywało poprawę w grupie leczonej immunosupresyjnie vs 20,9 i 30,8% w grupie placebo, odpowiednio p <0,001 i p=0,001). Badanie to wykazało długotrwałą korzyść z leczenia immunosupresyjnego u chorych z niewydolnością serca i zwiększoną aktywacją HLA w biopsji. Nie oceniano w nim obecności genomu wirusa w biopsji endomiokardialnej.

Badanie TIMIC (Immunosuppressive Therapy in Patients with Virus Negative Inflammatory Cardiomyopathy) było pierwszym badaniem, w którym pacjentów losowo przedzielano do leczenia immunosupresyjnego w oparciu o badanie histologiczne, immunohistologiczne i PCR biopsji endomiokardialnej ²² . Do badania włączono 85 chorych z limfocytowym ZMS bez obecności genomu wirusa w biopsji. Sposób leczenia obok metod konwencjonalnych niewydolności serca obejmował: prednizon stosowany w dawce 1 mg/kg przez 4 tygodnie, następnie w mniejszej dawce przez 5 miesięcy i azatioprynę podawaną przez 6 miesięcy w porównaniu z placebo. U chorych leczonych immunosupresyjnie obserwowano istotną poprawę LVEF i zmniejszenie wymiarów lewej komory.

Podejmowano próby leczenia ZMS dożylnymi wlewami gammaglobulin ze względu na ich właściwości przeciwwirusowe i immunomodulujące. W randomizowanym badaniu IMAC-1 u dorosłych z krótkim wywiadem niewydolności serca nie stwierdzono poprawy LVEF w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo ²³ . Jedynie u 16% chorych w tym badaniu ZMS potwierdzono w biopsji. U dzieci z ostrym ZMS leczonych gammaglobulinami wykazano poprawę LVEF i przeżycia ²⁴ . Leczenie immunoadsorpcyjne ma na celu wyeliminowanie przeciwciał przeciwsercowych, które powstają w trakcie choroby (uszkodzenie kardiomiocyta, odsłonięcie antygenów ukrytych, powstawanie neoantygenów itp.) ^{25, 26} . Metodę tę testuje się w kardiomiopatii rozstrzeniowej, a nie u chorych z klinicznym podejrzeniem ZMS ²⁷ . Wykazano, że usunięcie autoprzeciwciał w kardiomiopatii rozstrzeniowej wpływa korzystnie na czynność lewej komory i zmniejsza proces zapalny w mięśniu sercowym. Od 2007 r. trwa badanie oceniające skuteczność tej metody leczenia (Multicenter Study of Immunoadsorption in Dilated Cardiomyopathy [NCT00558584]) ²⁸ .

W modelu doświadczalnym wirusowego ZMS leczenie przeciwwirusowe jest korzystne, jeśli zastosuje się je na początku choroby. Leki przeciwwirusowe u osób z ostrym ZMS nie okazały się skuteczne w leczeniu zakażenia mięśnia sercowego, ponieważ zwykle objawy kardiologiczne pojawiają się później. Nie stwierdzono zależności między wynikami serologicznymi a stwierdzeniem ZMS w biopsji endomiokardialnej ani z wynikiem badania PCR bioptatu w ZMS, jedynie u 4% chorych wykrywa się genom wirusa za pomocą tych dwóch metod (serologia, biopsja) ²⁹ . Według niektórych autorów podważa to zasadność leczenia przeciwwirusowego ³⁰ . Niemniej wiadomo, że w modelu doświadczalnym enterowirusowego ZMS interferon β eliminuje wirusa z mięśnia sercowego ³¹ . W leczeniu IFN-β-1b pacjentów, u których stwierdzono entero- lub adenowirusa w biopsji z utrzymującą się dysfunkcją lewej komory wykazano eliminację genomu wirusa u wszystkich chorych, a poprawę LVEF u 15 z 22 chorych ³² . Badanie BICC (Betaferon in patients with Chronic viral Cardiomyopathy) opublikowane w formie abstraktu wykazało zmniejszenie ładunku wirusa i poprawę klasy wg NYHA ³³ . Zimmermann i wsp. stosowali poza wskazaniami (off-label) interferon β u 42 pacjentów z infekcją wirusową potwierdzoną w biopsji, a kolejnych 68 pacjentów stanowiło grupę kontrolną ³⁴ . W tym badaniu mediana LVEF wynosiła 34%. Po upływie 36 miesięcy nie wykazano znaczącej korzyści u chorych leczonych interefonem β-1b (klasa czynnościowa wg NYHA, test wysiłkowy, LVEF) w porównaniu z chorymi leczonymi konwencjonalnie. Leczenie nie spowodowało żadnych poważnych działań niepożądanych, aż 92% chorych miało infekcję parwowirusem B19. Grupa prof. Schultheissa wskazuje na poprawę przeżycia w kardiomiopatii związanej z enterowirusem leczonej interferonem β ³⁵ .

Obserwacje odległe

Rokowanie u chorych z ZMS zależy od objawów klinicznych w momencie rozpoznania, parametrów klinicznych oraz wyników biopsji. Pacjenci z zachowaną LVEF i ostrym ZMS charakteryzują się dobrym rokowaniem.

Z parametrów klinicznych klasa czynnościowa wg NYHA, dysfunkcja prawej komory, podwyższone ciśnienie w tętnicy płucnej, wywiad utrat przytomności wpływają na przeżycie bez transplantacji serca ³⁶ .

Caforio i wsp. opublikowali wyniki obserwacji odległej 174 chorych z ZMS rozpoznanym w biopsji (u 85 rozpoznano aktywne, a u 89 graniczne ZMS). U 26% wynik PCR na obecność genomu wirusa był dodatni, a 56% miało przeciwciała przeciwsercowe w surowicy ³⁷ . Średni wiek chorych wynosił 36 lat, a mediana czasu obserwacji 23,5 miesiąca. Sześcioletnie przeżycie wynosiło 73%. W analizie wieloczynnikowej obukomorowa niewydolność serca w czasie rozpoznania była niezależnym czynnikiem rokowniczym zgonu lub konieczności transplantacji serca.

Grun i wsp. opublikowali wyniki obserwacji odległej 222 chorych z wirusowym ZMS potwierdzonym w biopsji ³⁸ . Średni czas obserwacji wynosił 4,7 roku, śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 19,2%, 15% z przyczyn sercowych, a 9,9% stanowiły zgony nagłe. Stwierdzenie późnego wzmocnienia w badaniu MR istotnie 8,4-krotnie zwiększało ryzyko zgonu ze wszystkich przyczyn, a 12,8-krotnie z przyczyn sercowych niezależnie od objawów klinicznych. Wśród pacjentów bez cech włóknienia w badaniu MR nie odnotowano nagłych zgonów.

Kindermann i wsp. oceniali wartość rokowniczą biopsji endomiokardialnej u pacjentów z klinicznym podejrzeniem ZMS. Dokonano analizy histologicznej, immunohistochemicznej i PCR u 181 pacjentów z klinicznym podejrzeniem ZMS ³⁹ . Ani spełnienie histologicznych kryteriów ZMS, ani wykrycie genomu wirusa w biopsji nie miało niekorzystnego znaczenia rokowniczego. Jedynie cechy immunohistologiczne ZMS przewidywały wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych czy konieczność przeszczepienia serca. Czynnikami niekorzystnymi rokowniczo były objawy odpowiadające III lub IV klasie czynnościowej wg NYHA, dodatni wynik badania immunohistologicznego w biopsji endomiokardialnej, nieprzyjmowanie beta-adrenolityku, a 5-letnie przeżycie bez transplantacji serca wynosiło jedynie 39%.

Podsumowanie

W leczeniu ZMS najważniejsze jest odciążenie serca, leczeniem objawowym można uzyskać spektakularną poprawę. U chorych z piorunującym przebiegiem choroby korzystne wyniki można uzyskać, stosując pozaustrojową oksygenację membranową lub mechaniczne wspomaganie krążenia. Leczenie immunosupresyjne zarezerwowane jest dla swoistych postaci ZMS. Ważną informacją odnośnie rokowania chorych po przebytym ZMS jest zwiększone ryzyko zgonu u tych chorych, u których stwierdza się późne wzmocnienie w badaniu MR. Objaw ten pozwala identyfikować chorych, u których może dojść do progresji choroby. Wczesne (<6 miesięcy) wszczepienie ICD nie poprawia rokowania.