Paracetamol – ocalała pochodna aniliny

2006;7:22) i acetanilid – stosowany leczniczo od 1886 roku (wytwórca Kalle), który był prekursorem paracetamolu, a któremu poświęcona jest niniejsza opowieść.

Paracetamol, który ma obecnie status leku sine qua non i jest najczęściej stosowanym analgetykiem na świecie, długo czekał w kolejce na swój czas. Przez błąd niemieckiego farmakologa Josefa von Meringa został na blisko 60 lat odłożony do szuflady, a tymczasem rozpowszechniono jego bardziej niebezpieczną alternatywę – fenacetynę. I trzeba było dopiero ustalenia, że fenacetyna powoduje tzw. nefropatię analgetyczną, żeby paracetamol powrócił. Jednak pomimo powszechności użycia do dziś nie wiemy wszystkiego o mechanizmie jego działania, który jest niewątpliwie złożony. Rozważanych jest kilka alternatywnych możliwości i wymaga to dalszej weryfikacji.

Dziegieć, czyli smoła lecznicza

Dziegieć (Pix) – czarna lepka masa powstająca w procesie suchej destylacji drewna, kory, torfu lub węgla kamiennego – to bogate źródło związków aromatycznych, takich jak naftalen, anilina, benzen czy fenol. Sam dziegieć o działaniu antyseptycznym był do czasu II wojny światowej powszechnie stosowany w chorobach skóry. Próbowano także stosować substancje pochodzące z dziegciu, w tym jako pierwszy naftalen.

Acetanilid

Na oddziale internistycznym szpitala uniwersyteckiego w niemieckim wówczas Strasburgu, kierowanym przez prof. Adolfa Kussmaula (tego od oddechu i objawu Kussmaula), prowadzono badania mające na celu opracowanie skutecznej terapii przeciw robaczycom przewodu pokarmowego. Kussmaul wyznaczył dwóch swoich młodych asystentów: Arnolda Cahna i Paula Heppa do przeprowadzenia testów z modnym wówczas naftalenem jako antyseptykiem do użytku wewnętrznego.

Testy te przyniosły rozczarowanie, ale Hepp z niejasnych powodów nadal zlecał naftalen w leczeniu dolegliwości niewynikających z robaczyc. Po analizie kart gorączkowych, ku zaskoczeniu wszystkich, stwierdzono bardzo dobry efekt przeciwgorączkowy, wcześniej nieopisywany. I tak okazało się, że przypadkowo odkryto nowy lek przeciwgorączkowy, a co więcej, że nie był to naftalen. Przez pomyłkę oddział zaopatrywano bowiem nie w naftalen, ale w acetanilid, co miało się okazać błędem o olbrzymich konsekwencjach. Początkowo autorzy odkrycia całkowicie ignorowali fakt występowania u części pacjentów sinicy, tak entuzjastyczny mieli stosunek do acetanilidu.

W sierpniu 1886 roku Cahn i Hepp opublikowali artykuł o swoim odkryciu („Das Antifebrin, ein neues Fiebermittel” Centralblatt fur Klinische Medizin 1886;7:561-4), który błyskawicznie zainteresował firmy farmaceutyczne. Wytwórcą produktu o nazwie Antifebrin zawierającego acetanilid został mały koncern spod Strasburga, Kalle and Company, który dzięki tej inwestycji wkrótce odniósł wielki sukces rynkowy.

Acetanilid to pierwsza z pochodnych aniliny zastosowana w lecznictwie. Kolejnymi były fenacetyna i paracetamol, a ich synteza zakończyła czas acetanilidu z powodu jego nieakceptowalnej szkodliwości. Okazało się bowiem bardzo szybko, że sinica stwierdzana podczas terapii acetanilidem jest wynikiem indukowanej przez lek methemoglobinemii.

Fenacetyna

Natychmiast po publikacji Cahna i Heppa w firmie Friedrich Bayer Company kierujący jej działem chemicznym Carl Duisberg zadecydował o poszukiwaniu w dziegciu innych atrakcyjnych związków chemicznych o działaniu leczniczym. W 1887 roku uzyskano z p-nitrofenolu ester etylowy acetanilidu, któremu nadano nazwę fenacetyna.

Opisy odkrycia są sprzeczne ze sobą. Według Duisberga uzyskanie fenacetyny miało być całkowitym przypadkiem. Natomiast według chemika, który związek zsyntetyzował, Oscara Hinsberga i jego współpracowników, miał to być wynik przemyślanej i naukowej strategii badawczej. Poza bardzo niskimi kosztami pozyskania fenacetyny w badaniach farmakologicznych wykazano jej podobne działanie do acetanilidu oraz lepszy profil bezpieczeństwa.

Bayer szybko rozpoczął sprzedaż fenacetyny i stopniowo wyparła ona z rynku acetanilid (Antifebrin). Nawet synteza kwasu acetylosalicylowego i wprowadzenie go do lecznictwa w 1899 roku nie zagroziły nadzwyczajnej popularności fenacetyny i nie tylko używaniu, ale też jej nadużywaniu przez dziesięciolecia.

W tym czasie znano już inną pochodną acetanilidu – N-acetylo-p-aminofenol, czyli paracetamol/acetaminofen (o czym piszę dalej), ale zupełnie pominięto tę syntezę ze względu na zakończone pomyślnie testy z fenacetyną i błędne wnioski dotyczące lepszego bezpieczeństwa fenacetyny niż paracetamolu. Pochodziły one z referencyjnego ośrodka farmakologicznego w Strasburgu, którym kierował prof. Josef von Mering. Prawdopodobnie z powodu zanieczyszczeń preparatu paracetamolu przypisano mu potencjał wywoływania methemoglobinemii i ten błąd zaważył na losach leku na bardzo długi czas.

Paracetamol

Paracetamol został zsyntetyzowany po raz pierwszy w Johns Hopkins University w 1878 roku. Amerykański chemik prof. Harmon Northrop Morse otrzymał ten związek w reakcji redukcji p-nitrofenolu cyną w lodowatym kwasie octowym. Publikacja o tej syntezie ukazała się w języku niemieckim, bowiem w owych czasach Niemcy dominowały na świecie w dziedzinie chemii („Uber eine neue Darstellungsmethode der Acetylamidophenole”  Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 1878;11:232-3). Paracetamol miał zyskać na znaczeniu dopiero wiele dziesięcioleci po śmierci Morse’a.

Epidemia pofenacetynowa

W pierwszej połowie XX wieku w leczeniu bólu i gorączki królował kwas acetylosalicylowy i inne salicylany, fenazon i inne pochodne pirazolonu: aminofenazon, propyfenazon i metamizol oraz fenacetyna. Tzw. tabletki od bólu głowy, zawierające zazwyczaj fenacetynę, któryś z pirazolonów i kofeinę stały się stałym elementem codzienności, takim jak filiżanka kawy. W Polsce fenacetyna była składnikiem niezwykle popularnych i wszędzie dostępnych „tabletek z krzyżykiem”. Tego typu preparaty były uznawane za niezbędne i bezpieczne.

Tymczasem we wczesnych latach 50. XX wieku szwajcarscy lekarze opisali jako pierwsi epidemiczny wzrost częstości występowania śródmiąższowego zapalenia nerek i martwicy brodawek cewkowych w populacji mieszkańców Bazylei i okolic. Typowo choroba rozwijała się u 30-50-letnich kobiet. Jej pierwszym objawem było nadciśnienie tętnicze, następnie diagnozowano chorobę nerek, a ostatecznie znacząco wzrastało ryzyko zawału mięśnia sercowego lub niewydolności krążenia. Zaczęto też formułować hipotezy dotyczące przyczyny tej epidemii, początkowo upatrując ich w powszechnym użyciu barbituranów i antybiotyków. W końcu jeden ze szwajcarskich lekarzy dr Sven Moeschlin we właściwy sposób powiązał fakty, że większość kobiet ze śródmiąższowym zapaleniem nerek przez wiele lat garściami łykała tabletki od bólu głowy zawierające fenacetynę. To odkrycie polekowego uszkodzenia nerek opisano nie tylko w piśmiennictwie medycznym, ale także na łamach poczytnych czasopism (Moeschlin S. Die Tablettomannen. Der Spiegel 1958;27:56-7).

Odkrycie Szwajcarów szybko potwierdzono w różnych miejscach na świecie. Był to koniec fenacetyny i nowy początek paracetamolu.

Aktywny metabolit fenacetyny

W 1946 roku amerykańscy badacze potwierdzili to, co już dużo wcześniej sugerował Oscar Hinsberg – twórca fenacetyny, a mianowicie że paracetamol to jej główny metabolit. Ostateczne potwierdzenie tego zawdzięczamy Davidowi Lasterowi i Leonowi Greenbergowi z Yale oraz Frederikowi Flinnowi, Juliusowi Axelrodowi i Bernardowi Brodiemu z Nowego Jorku. Co więcej, okazało się, że paracetamol nie jest ostatecznym metabolitem w tym szlaku. W znaczącej części jest on eliminowany po sprzężeniu z kwasem glukuronowym lub siarkowym, ale w niewielkiej ilości jest też utleniany do N-acetylo-p-benzochinonu (NAPQI) – związku o dużej aktywności biologicznej.

Ci sami badacze udowodnili, że paracetamol jest równie skutecznym lekiem przeciwbólowym i przeciwgorączkowym jak fenacetyna oraz że nie powoduje methemoglobinemii, której przyczyną jest raczej inny metabolit fenacetyny: fenylohydroksyloamina.

Po raz pierwszy paracetamol został wprowadzony na rynek farmaceutyczny w 1955 roku jako dostępny na receptę lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy dla dzieci, pod nazwą Tylenol Children’s Elixir (McNeil Laboratories). W następnym roku Brytyjczycy dopuścili do obrotu bez recepty paracetamol w postaci tabletek po 500 mg pod nazwą Panadol (Frederick Stearns & Co). W Polsce paracetamol jest dostępny od 1961 roku.

Problem związany ze związkiem NAPQI, powodującym po kumulacji uszkodzenie wątroby, został rozpoznany dopiero wiele lat później w 1966 roku.

Nie przestaje zadziwiać

O mechanizmie działania paracetamolu można na pewno powiedzieć, że nie jest on skutkiem blokowania cyklooksygenaz (COX), w tym także ośrodkowej izoformy COX-3, gdyż takiej izoformy nie ma w organizmie człowieka. Do obecnie dominujących hipotez należy ta o pobudzającym wpływie paracetamolu na hamujące zstępujące drogi serotoninowe kończące się w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego – składnik endogennego układu analgetycznego, inna o hamowaniu syntezy tlenku azotu – ważnego neuroprzekaźnika w transmisji bólowej w rdzeniu kręgowym – oraz hipoteza, że paracetamol to prolek, który dzięki aktywnym metabolitom aktywuje endogenny układ kanabinoidowy.