Spis treści
Artykuł rozpoczyna się opisem przypadku ilustrującym powszechnie znane zagadnienie kliniczne. Następnie zaprezentowano dane z piśmiennictwa na poparcie różnych metod postępowania, uzupełnione przeglądem oficjalnych wytycznych (jeśli takie istnieją). Na zakończenie autorzy przedstawiają własne zalecenia kliniczne.
W lutym 2007 r. u 15-letniej dziewczynki, dotąd ogólnie zdrowej, wystąpiła gorączka dochodząca do
38,9ºC (102ºF) z towarzyszącym łagodnym nieżytem górnych dróg oddechowych. Następnego dnia chora zgłosiła się do lekarza. Szybki test diagnostyczny w kierunku paciorkowca grupy A okazał się negatywny, przepisano zatem ozeltamiwir. Po zastosowaniu dwóch dawek leku gorączka nadal się utrzymywała, dołączyły też nudności, wymioty i znaczne osłabienie, a także niepokój ruchowy, choć chora nie była w stanie opuścić łóżka. Dwa dni później pacjentka trafiła do izby przyjęć, gdzie stwierdzono hipotonię. Mimo intensywnej resuscytacji 12 h później chora zmarła. W badaniu pośmiertnym stwierdzono martwicze zapalenie płuc i rozległe krwawienie pęcherzykowe. W badaniu wirologicznym potwierdzono zakażenie wirusem grypy typu A (H1N1), a z aspiratu tchawiczego wyizolowano metycylinooporny szczep Staphylococcus aureus. Czy tej śmierci można było zapobiec?
Problem kliniczny
Powyższy opis dotyczy jednego z dwanaściorga dzieci, które zmarły w Teksasie w sezonie zachorowań na grypę na przełomie lat 2006 i 2007. W większości były to ogólnie zdrowe dzieci w wieku szkolnym, których nie szczepiono przeciwko grypie. W sezonie zachorowań dominował szczep A/New Caledonia (H1N1) zawarty w dostępnej na rynku szczepionce. 1 Na przełomie lat 2006 i 2007 według danych zgłoszonych do Centers of Disease Control and Prevention (CDC) z powodu grypy zmarło 76 dzieci i nastolatków. W rzeczywistości mogło ich być więcej. Bierny system zgłaszania przypadków grypy do CDC wymaga potwierdzenia rozpoznania w badaniach wirologicznych. W niektórych przypadkach nie wykonuje się ich, w innych można nie wykryć wirusa, jeśli przyczyną śmierci jest nadkażenie bakteryjne. Co więcej, z badań wynika, że spora część zakażeń wirusem grypy pozostaje nierozpoznana nawet po potwierdzeniu laboratoryjnym. 2
W sezonie grypowym 2006-2007 liczba zgonów z powodu zapalenia płuc lub grypy zgłaszana w trybie cotygodniowym przez 122 amerykańskie miasta nie osiągnęła rozmiarów epidemicznych. Mimo to nawet w latach, gdy grypa atakuje stosunkowo łagodnie, choroba ta – niezależnie od grupy wiekowej – jest najpoważniejszą przyczyną ostrych schorzeń dróg oddechowych wymagających konsultacji lekarskiej. 3 Co roku takie zakażenia często występują u dzieci, bez względu na typ (bądź typy) wirusa aktualnie wywołującego grypę. W czasie epidemii grypy w latach 1997-2001 częstość zachorowań w populacji niezaszczepionych dzieci wynosiła 58-90 przypadków na 100 dzieci poniżej 5 r.ż., 23-52 na 100 dzieci w wieku 5-11 lat i 13-27 na 100 dzieci w wieku 12-17 lat. 4, 5
Między 1990 a 1999 r. liczba zgonów na skutek grypy (niezależnie od ich bezpośredniej przyczyny) wynosiła rocznie średnio 51 tys., 6 natomiast liczba hospitalizacji z powodu powikłań układu oddechowego i układu krążenia, które można przypisać infekcji grypowej – 365 tys. 7 W latach 1996-2000 z powodu poważnych epidemii wywołanych przez cztery kolejne lata przez wirus grypy typu A (H3N2) średnia roczna liczba hospitalizacji wzrosła do 517 319. Szacuje się, że bezpośrednie koszty opieki zdrowotnej związane z zachorowaniami na grypę typu A wynoszą 10 mld dol., a całkowite koszty roczne – 87 mld [ich wysokość może się zmieniać w zależności od sezonu – przyp. red.]. 8
W USA częstość hospitalizacji z powodu grypy w latach 1997-2001 rosła systematycznie; 7 w prawie 2/3 przypadków leczenia szpitalnego wymagały osoby ≥65 r.ż. Temu wzrostowi towarzyszyła zwiększona liczba zgonów spowodowanych grypą, 6 mimo że w latach 1989-1997 wzrósł odsetek zaszczepionych osób z tej grupy wiekowej (z 32% do 67%). 9
Metody i ich uzasadnienie
Najważniejsze wskazania do szczepień
Z przedstawionych powyżej informacji jasno wynika, że standardowa strategia profilaktyki oparta na analizie ryzyka, zgodnie z którą należy szczepić osoby z grupy najwyższego ryzyka zgonu (tj. w podeszłym wieku, z chorobą serca lub płuc), nie sprawdziła się pod względem kontroli epidemii grypy ani zapobiegania poważnym powikłaniom i zgonom. 6, 7 Powodem tego jest m.in. niezdolność organizmu osoby w podeszłym wieku lub z poważną chorobą przewlekłą do skutecznej odpowiedzi immunologicznej na dostępne dziś na rynku szczepionki. 10, 11, 12 Aby przeciwdziałać temu zjawisku, w 1985 r. zaproponowano, by szczepić opiekunów osób z grupy wysokiego ryzyka i ich domowników. Wiele osób nie przestrzega jednak tego zalecenia, włączając w to nawet pracowników opieki zdrowotnej. 9 W latach 2003-2004 przeciw grypie zaszczepiło się tylko 43% pracowników opieki zdrowotnej i 21% zdrowych osób mających kontakt z osobami z grup wysokiego ryzyka.
Według zaleceń Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) 13 przeciw grypie powinno się zaszczepić wszystkie osoby ≥50 r.ż., wszystkie dzieci między 6 m.ż. a 18 r.ż. i wszystkie osoby w wieku 19-49 lat, które są chore, w ciąży, pracują w służbie zdrowia lub mieszkają z osobami z grup wysokiego ryzyka (m.in. wszystkie dzieci <5 r.ż.). Niemowlęta poniżej 6 m.ż., które najczęściej wymagają hospitalizacji, jeśli zachorują na grypę, a których nie szczepi się przeciw tej chorobie, można jednak ochronić, podając szczepionkę matce w okresie ciąży. 14 Te wskazania obejmują przynajmniej 85% populacji USA, czyli ok. 250 mln ludzi. Najlepszą ochroną dla osób szczególnie zagrożonych powikłaniami grypy jest przebywanie wśród zaszczepionych ludzi. W prowincji Ontario w Kanadzie od 7 lat prowadzi się szczepienia wszystkich mieszkańców, którzy mają do tego wskazania, dzięki czemu uzyskano wyższe niż w USA wskaźniki szczepień, i to nie tylko w grupach wysokiego ryzyka, ale także wśród osób zdrowych. 15 Niedawno stwierdzono, że w Ontario w porównaniu z innymi kanadyjskimi prowincjami notuje się mniej zgonów, hospitalizacji, wizyt w izbie przyjęć lub w gabinetach lekarskich. Być może wiąże się to z powszechnością szczepień przeciw grypie. 16
Skład i dystrybucja szczepionek przeciw grypie
Skład szczepionki przeciw grypie jest aktualizowany co roku na podstawie danych z ogólnoświatowej obserwacji prowadzonej przez ośrodki współpracujące ze Światową Organizacją Zdrowia (WHO). 13 Informacje te są analizowane przez komitety doradcze CDC i Food and Drug Administration, po czym ustalany jest skład szczepionki: wybierane są warianty tych wirusów [A (H1N1), A (H3N2) i B – przyp. red.], które w najbliższym sezonie z największym prawdopodobieństwem wywołają zachorowania na grypę. Szczepy zawarte w szczepionkach na sezon 2008/2009 podano w tabeli 1. 13

Tabela 1. Szczepionki przeciw grypie dostępne w USA w sezonie 2008/2009*
W obecnym systemie produkcji wybór wirusów wchodzących w skład szczepionki musi zostać dokonany w lutym lub marcu każdego roku. 17 Nierzadko już po ustaleniu składu i rozpoczęciu produkcji szczepionki dla półkuli północnej na półkuli południowej pojawiają się nowe warianty wirusa. W ostatnich 5 latach głównym sprawcą 80% epidemii był nowy wariant nieuwzględniony w szczepionkach. 18 Istnieje co prawda zjawisko protekcji krzyżowej (tzn. ochrony mimo szczepienia innym szczepem), jednak w sezonie 2003/2004 i 2007/2008 wirus grypy typu A (H3N2) wchodzący w skład szczepionki nie zapewnił właściwego poziomu ochrony. 19, 20, 21 Od 2002 r. wirusa grypy typu B reprezentują w USA dwie linie. 21 Mimo różnic antygenowych tylko jedną z nich uwzględnia się w opracowywanej co roku szczepionce. Kilka razy doszło do epidemii wywołanej wirusem grypy typu B niewłączonym do szczepionki.
Choć w przeszłości szczepionka przeciw grypie nie była ogólnie dostępna, obecnie jest dostarczana w wystarczającej ilości, a rosnące na nią zapotrzebowanie będzie zaspokajane. W tabeli 1 podano skład sześciu szczepionek dostępnych na rynku amerykańskim w sezonie 2008/2009. 13 Szczepionki były dostarczane do poradni począwszy od sierpnia 2008 r., aby nie zabrakło czasu na planowanie szczepień i dystrybucję. Szczepionka wykazuje największą skuteczność, gdy podana jest przed transmisją wirusa grypy. Należy stworzyć ustrukturyzowane programy szczepień. 22 Rekomendacja ACIP na sezon 2008/2009, by szczepieniem objąć także dzieci w wieku szkolnym, jest wyzwaniem dla ośrodków służby zdrowia. Pory szczepień w przychodni powinny być tak zaplanowane, aby nie kolidowały z godzinami pracy ani zajęć lekcyjnych. Aby zaszczepić więcej osób, można podjąć współpracę z organizacjami społecznymi i dostarczać szczepionkę w inny niż zazwyczaj sposób. Stałym rozwiązaniem może być też utworzenie punktów szczepień w szkołach i zakładach pracy. Pozwoli to na szybką dystrybucję szczepionek wśród zdrowych, podatnych na zakażenie osób, które jeśli nie zostaną zaszczepione, z dużym prawdopodobieństwem zachorują na grypę i staną się źródłem zakażenia. 22 Opisano, że immunizacja dzieci zapobiega zachorowaniom na grypę większej liczby osób w różnych populacjach, co daje podstawę do stworzenia stałych programów szczepień. 22
Skuteczność szczepionki
W sezonach, gdy antygeny szczepionek są właściwie dobrane do wirusa wywołującego epidemię, skuteczność szczepionek u zdrowych dzieci w wieku szkolnym i dorosłych wynosi 70-90%. 13 (W roku, w którym ten dobór jest nietrafny, skuteczność szczepionki waha się od 0 do 50%). Dobrze tolerowana jest i trójwalentna szczepionka inaktywowana, i szczepionka żywa atenuowana. W przypadku szczepionki trójwalentnej najpowszechniejszym działaniem niepożądanym jest bolesność w miejscu ukłucia, a w przypadku szczepionki zawierającej żywe atenuowane wirusy – przemijający ból gardła lub blokada nosa. Obie szczepionki są przeciwwskazane u osób z alergią na białko jaja kurzego. W grupie dzieci w wieku przedszkolnym i szkolnym na poziomie szkoły podstawowej szczepionka zawierająca żywe atenuowane wirusy jest skuteczniejsza od trójwalentnej. 3, 4, 20, 23, 24 W badaniach z randomizacją bezpośrednio porównujących obie szczepionki wykazano, że szczepionka żywa atenuowana zapewnia o 30-50% lepszą ochronę niż trójwalentna inaktywowana. Szczepionkę żywą atenuowaną można stosować w postaci aerozolu donosowego, co wywołuje ograniczone zakażenie, które stymuluje odporność humoralną i miejscową, i często skutkuje lepszą ochroną krzyżową przeciwko nowym wariantom wirusa grypy niż szczepionka trójwalentna inaktywowana, 20, 25, 26 choć nie zawsze się tak dzieje. 27
Postępowanie
Kluczem do właściwego postępowania w przypadku choroby jest monitorowanie sytuacji epidemiologicznej w danym regionie lub populacji. Najlepszą metodą jest prospektywna diagnostyka z użyciem metod szybkiej detekcji wirusa i hodowli, przeprowadzana u osób z gorączką i objawami zakażenia górnych dróg oddechowych w wybranych przychodniach monitorujących, które opiekują się pacjentami reprezentującymi daną populację. 5 Hodowla jest potrzebna do scharakteryzowania wirusów pod kątem właściwości antygenowych i wrażliwości na leki przeciwwirusowe. 13 Wszyscy lekarze powinni często otrzymywać raporty z wyznaczonego laboratorium monitorującego (w szpitalu lub państwowej przychodni), w którym byłyby opisywane typy i podtypy wirusa krążącego w populacji wraz z danymi o jego wrażliwości na leki przeciwwirusowe oraz podawane informacje z CDC i WHO na temat spodziewanej zgodności antygenowej między tymi szczepami a zawartością szczepionek.
Pracownie szybkich testów pomagają lekarzom w podejmowaniu decyzji o wdrożeniu terapii przeciwwirusowej. Dostępnych jest kilka szybkich testów, ich czułość zależy od metody badania i właściwości krążących wirusów, zazwyczaj mieści się w zakresie 60-80%. Swoistość tych testów wynosi ok. 90%. 13 Potwierdzenie rozpoznania grypy za pomocą szybkiego testu nie jest wymagane, by wdrożyć leczenie przeciwwirusowe, jeśli wiadomo, że w danej populacji szerzy się ta choroba. W tej sytuacji ocena kliniczna (stwierdzenie gorączki i kaszlu) w przypadku osób >5 r.ż. jest równie wiarygodna jak większość szybkich testów diagnostycznych. 28, 29
Kogo powinno się leczyć?
Leczenie przeciwwirusowe jest najskuteczniejsze, gdy rozpocznie się je w okresie 48 h od momentu wystąpienia objawów. Zalecenia mówią, że terapii wymagają wszyscy, u których choroba może mieć groźne następstwa, 13, 30 na początku trudno jednak przewidzieć, jak ona może przebiegać. Dane z badań z randomizacją z udziałem młodych, zdrowych osób, u których choroba powinna mieć przebieg samoograniczający, wskazują, że leczenie przeciwwirusowe skraca czas trwania objawów średnio o dzień i istotnie ogranicza rozsiew wirusa z błony śluzowej jamy nosowej. Nowsze dane pokazują, że wczesne wdrożenie terapii pozwala zmniejszyć odsetek przypadków o ciężkim przebiegu i zgonów. 31 Wirusowa neuraminidaza może ułatwiać nadkażenie bakteryjne, dlatego podanie inhibitorów neuraminidazy może zapobiegać wtórnym zakażeniom bakteryjnym. 32 Równie ważne jest ograniczenie rozsiewu wirusa na osoby kontaktujące się z chorym. 33, 34 Mimo że skuteczność leczenia jest tym większa, im wcześniej się je rozpocznie, u osób hospitalizowanych terapia jest wskazana, nawet jeśli od początku choroby upłynęło więcej niż 48 h. 13 Leczenie może nie tylko przynieść korzyść pacjentowi, lecz także ograniczyć ryzyko szerzenia się zakażenia w szpitalu.
Krótkotrwała profilaktyka jest wskazana u osób mieszkających z chorym, zwłaszcza jeśli są w grupie wysokiego ryzyka powikłań. Zgodnie z zaleceniami ACIP u osób zaszczepionych inaktywowaną szczepionką trójwalentną już po pojawieniu się pierwszych zachorowań w danym regionie należy zastosować 14-dniową profilaktykę, tyle bowiem czasu zajmuje wytworzenie przeciwciał. 13 Działań profilaktycznych nie wymagają osoby, u których zastosowano szczepionkę żywą atenuowaną, 19 ponieważ z badań eksperymentalnych 35, 36 i doświadczenia klinicznego 19, 37, 38 wynika, że zapewnia ona prawie natychmiastową ochronę. U pracowników służby zdrowia mających kontakt z chorymi powinno się zastosować profilaktykę, jeśli nie byli szczepieni.
Leczenie przeciwwirusowe
Zalecenia terapii komplikuje zdolność wirusa grypy do mutacji. W tabeli 2 podano dostępne leki przeciwwirusowe. Starsze pochodne adamantanu, tj. amantadyna i rymantadyna, nie są dziś zalecane w USA, ponieważ prawie wszystkie szczepy wirusa grypy typu A (H3N2) są oporne na ich działanie 13 i nie przynoszą korzyści w przypadku zakażenia wirusem grypy typu B. Gdy dominuje zakażenie wirusem typu A (H1N1), leki te mogą być skuteczne, jeśli stosuje się je w skojarzeniu z inhibitorem neuraminidazy. Coraz większy odsetek wirusów grypy typu A (H1N1) jest opornych na ozeltamiwir (doustny inhibitor neuraminidazy), ale nie na zanamiwir 13 – inhibitor neuraminidazy przeznaczony do podawania drogą wziewną. Osoby osłabione chorobą lub dzieci <7 r.ż. mogą mieć jednak trudności ze stosowaniem zanamawiru, ponadto jest on przeciwwskazany u chorych z nadreaktywnością oskrzeli. W Japonii powszechnie stosuje się ozeltamiwir, obserwuje się tam również stopniowy spadek wrażliwości wirusa na oba wymienione inhibitory neuraminidazy. 39 Można rozważyć leczenie skojarzone. 40 Rybawiryna to lek przeciwwirusowy o różnorodnym działaniu podawany wziewnie. W badaniach klinicznych, w których wzięły udział młode dorosłe osoby zakażone wirusem grypy typu A lub B, okazał się skuteczny. 41, 42, 43 Lek nie jest jednak zarejestrowany w tym wskazaniu, stosuje się go natomiast w zakażeniach syncytialnym wirusem oddechowym. Proponuje się, by rybawirynę w skojarzeniu z pochodną adamantanu lub inhibitorem neuraminidazy stosować u chorych na grypę z upośledzeniem odporności, 13, 30, 44 mimo że takiej terapii nie poddano badaniom w ramach kontrolowanych prób klinicznych. 45

Tabela 2. Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu i profilaktyce grypy (dawkowanie dla osób dorosłych)
Zagadnienia niewyjaśnione
Ortomyksowirusy charakteryzują się dużą zdolnością do mutacji. Często dochodzi do zmian czasu wystąpienia i trwania oraz ciężkości epidemii (co wiąże się z narastającą gęstością zaludnienia i szybszym szerzeniem się zakażenia w związku z podróżami lotniczymi), a także zmian właściwości antygenowych (które mogą zniweczyć działanie szczepionki) lub też szybkiego rozwoju oporności na leki przeciwwirusowe. Konieczna jest stała, prowadzona na całym świecie obserwacja wirusa w celu aktualizowania składu szczepionek i monitorowania oporności na leki przeciwwirusowe. Trwają prace nad opracowaniem lepszych szczepionek i leków przeciwwirusowych, trzeba je jednak przyspieszyć. Największe zagrożenie wiąże się z pojawieniem się szczepów, które mogą wywołać pandemię grypy. Do następnej pandemii najlepiej przygotować się, rozwijając infrastrukturę niezbędną do kontrolowania grypy w sezonie zakażeń. 46
Zalecenia
Zalecenia przygotowały: ACIP, American Academy of Pediatrics, American Academy of Family Physicians i American College of Obstetricians and Gynecologists. Organizacje te wskazują, kto w pierwszej kolejności powinien zostać zaszczepiony; ich rekomendacje obejmują ok. 85% ogólnej populacji. Moje zalecenia różnią się tym, że kładą nacisk na powszechne szczepienia. U podstawy takiego podejścia leżą udowodnione korzyści populacyjne, które przynoszą rutynowe szczepienia zdrowych osób, i wystarczająca dostępność szczepionek na rynku.
Wnioski i rekomendacje
Obecnie zaleca się szczepienie nie tylko osób z grupy wysokiego ryzyka (w tym dzieci i kobiet w ciąży), ale także zdrowych dorosłych, którzy mogą mieć z nimi kontakt. Biorąc pod uwagę rzetelne dowody, iż szczepienie zdrowych osób jest korzystne dla zdrowia populacji, 22 rozszerzyłbym wskazania, tak aby szczepienia stały się powszechne. Zdaję sobie jednak sprawę, że w tym celu musi najpierw powstać odpowiednia infrastruktura. Nigdy wcześniej nie była dostępna tak duża liczba szczepionek jak w tym sezonie. Szczepionka zawiera trzy nowe antygeny najczęstszych typów wirusa grypy. 47 Jeśli mimo szczepienia rozwija się grypa, należy wdrożyć leczenie przeciwwirusowe u chorych hospitalizowanych, zgłaszających się do lekarza we wczesnym okresie choroby albo u osób z grup wysokiego ryzyka powikłań. Skuteczne programy szczepień mogą zapobiec przypadkom podobnym do opisanego na początku artykułu. Wdrożenie leczenia przeciwwirusowego na wczesnym etapie choroby może też zmniejszyć ryzyko powikłań i zgonu w przebiegu grypy, nawet mimo trudności w przewidywaniu przebiegu choroby we wczesnych jej stadiach.
Dr Glezen oświadczył, że pobierał wynagrodzenie za konsultacje od Sanofi Pasteur, GlaxoSmithKline, Roche, Novartis, MedImmune i Merck. Otrzymał wsparcie na badania naukowe od firmy MedImmune. Nie zgłoszono innego potencjalnego konfliktu interesów dotyczącego tego artykułu.
Artykuł jest dostępny w wersji audio na stronie www.nejm.org
From The New England Journal of Medicine N Engl J Med 2008;359:2579-85. Translated and reprinted in its entirety by permission of the Massachusetts Medical Society. Copyright 2008, 2009 © Massachusetts Medical Society. All Rights Reserved.
- 1. Update: influenza activity – United States, October 1, 2006-February 3, 2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2007;56: 118-21.
- 2. Poehling KA, Edwards KM, Weinberg GA, et al. The underrecognized burden of influenza in young children. N Engl J Med. 2006;355:31-40.
- 3. Glezen WP. Universal influenza vaccination and live attenuated influenza vaccination of children. Pediatr Infect Dis J 2008;27:Suppl:S104-S109.
- 4. Halloran ME, Longini IM Jr, Gaglani MJ, et al. Estimating efficacy of trivalent, cold-adapted, influenza virus vaccine (CAIV-T) against influenza A(H1N1) and B using surveillance cultures. Am J Epidemiol 2003;158:305-11.
- 5. Piedra PA, Gaglani MJ, Kozinetz CA, et al. Herd immunity in adults against influenza-related illnesses with use of the trivalent-live attenuated influenza vaccine (CAIV-T) in children. Vaccine 2005;23:1540-8.
- 6. Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, et al. Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States. JAMA 2003;289:179-86.
- 7. Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, et al. Influenza-associated hospitalizations in the United States. JAMA 2004;292:1333-40.
- 8. Molinari NA, Ortega-Sanchez IR, Messonnier ML, et al. The annual impact of seasonal influenza in the US: measuring disease burden and costs. Vaccine 2007;25:5086-96.
- 9. Lu P, Bridges CB, Euler GL, Singleton JA. Influenza vaccination of recommended adult populations, U.S., 1989-2005. Vaccine 2008;26:1786-93.
- 10. Keitel WA, Atmar RL, Cate TR, et al. Safety of high doses of influenza vaccine and effect on antibody responses in elderly persons. Arch Intern Med 2006;166: 1121-7.
- 11. Goodwin K, Viboud C, Simonsen L. Antibody response to influenza vaccination in the elderly: a quantitative review. Vaccine 2006;24:1159-69.
- 12. McElhaney JE, Dutz JP. Better influenza vaccines for older people: what will it take? J Infect Dis 2008;198:632-4.
- 13. Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2008. MMWR Recomm Rep 2008;57(RR-7):1-60.Z 14. aman K, Roy E, Arifeen SE, et al. Effectiveness of maternal influenza immunization in mothers and infants. N Engl J Med 2008;359:1555-64.
- 15. Kwong JC, Rosella LC, Johansen H. Trends in influenza vaccination in Canada, 1996/1997 to 2005. Health Rep 2007;18:9-19.
- 16. Kwong JC, Stukel TA, Lim J, et al. The effect of universal influenza immunization on mortality and health care use. PLoS Med 2008;5(10):e211.
- 17. Wright PF. Vaccine preparedness – are we ready for the next influenza pandemic? N Engl J Med 2008;358:2540-3.
- 18. Nyquist A-C. Influenza virus mutation and transmission. Manag Care 2007;16:Suppl 8:6-10.
- 19. Piedra PA, Gaglani MJ, Kozinetz CA, et al. Trivalent live attenuated intranasal influenza vaccine administered during the 2003-2004 influenza type A (H3N2) outbreak provided immediate, direct, and indirect protection in children. Pediatrics 2007;120(3):e553-e564.
- 20. Halloran ME, Piedra PA, Longini IM Jr, et al. Efficacy of trivalent, cold-adapted, influenza virus vaccine against influenza A (Fujian), a drift variant, during 2003-2004. Vaccine 2007;25:4038-45.
- 21. Influenza activity – United States and worldwide, 2007-08 season. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2008;57:692-7.
- 22. Glezen WP. Herd protection against influenza. J Clin Virol 2006;37:237-43.
- 23. Ashkenazi S, Vertruyen A, Aristegui J, et al. Superior relative efficacy of live attenuated influenza vaccine compared with inactivated influenza vaccine in young children with recurrent respiratory tract infection. Pediatr Infect Dis J 2006;25:870-9.
- 24. Ambrose CS, Yi T, Walker RE, Conner EM. Duration of protection provided by live attenuated influenza vaccine in children. Pediatr Infect Dis J 2008;27:744-8.
- 25. Nichol KL, Mendelman PM, Mallon KP, et al. Effectiveness of live, attenuated intranasal influenza virus vaccine in healthy, working adults. JAMA 1999;282:137-44.
- 26. Bridges CB, Thompson WW, Meltzer MI, et al. Effectiveness and cost-benefit of influenza vaccination of healthy working adults. JAMA 2000;284:1655-63.
- 27. Ohmit SE, Victor JC, Rotthoff JR, et al. Prevention of antigenically drifted influenza by inactivated and live attenuated vaccines. N Engl J Med 2006;355:2513-22.
- 28. Monto AS, Gravenstein S, Elliott M, Colopy M, Schweinle J. Clinical signs and symptoms predicting influenza infection. Arch Intern Med 2000;160:3243-7.
- 29. Ohmit SE, Monto AS. Symptomatic predictors of influenza virus positivity in children during the influenza season. Clin Infect Dis 2006;43:564-8.
- 30. American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases. Antiviral therapy and prophylaxis for influenza in children. Pediatrics 2007;119:852-60.
- 31. McGeer A, Green KA, Plevneshi A, et al. Antiviral therapy and outcomes of influenza requiring hospitalization in Ontario, Canada. Clin Infect Dis 2007;45:1568-75.
- 32. McCullers JA. Insights into the interaction between influenza virus and pneumococcus. Clin Microbiol Rev 2006;19:571-82.
- 33. Whitley RJ, Monto AS. Prevention and treatment of influenza in high-risk groups: children, pregnant women, immunocompromised hosts, and nursing home residents. J Infect Dis 2006;194:Suppl 2:S133-S138.
- 34. Halloran ME, Hayden FG, Yang Y, Longini IM Jr, Monto AS. Antiviral effects on influenza viral transmission and pathogencicity: observations from householdbased trials. Am J Epidemiol 2007;165:212-21.
- 35. Whitaker-Dowling P, Maassab HF, Youngner JS. Dominant-negative mutants as antiviral agents: simultaneous infection with the cold-adapted live virus vaccine for influenza A protects ferrets from disease produced by wild-type influenza. J Infect Dis 1991;164:1200-2.
- 36. Youngner JS, Treanor JJ, Betts RF, Whitaker-Dowling P. Effect of simultaneous administration of cold-adapted and wild-type influenza A viruses on experimental wild type influenza in humans. J Clin Microbiol 1994;32:750-4.
- 37. Gaglani MJ, Piedra PA, Herschler GB, et al. Direct and total effectiveness of the intranasal, live attenuated, trivalent coldadapted influenza virus vaccine against the 2000-2001 influenza A(H1N1) and B epidemics in healthy children. Arch Pediatr Adolesc Med 2004;158:65-73.
- 38. Piedra PA, Gaglani MJ, Riggs M, et al. Live attenuated influenza vaccine, trivalent, is safe in healthy children 18 months to 4 years, 5 to 9 years, and 10 to 18 years of age in a community-based, nonrandomized, open-label trial. Pediatrics 2005;116(3):e397-e407.
- 39. Hatakeyama S, Sugaya N, Ito M, et al. Emergence of influenza B viruses with reduced sensitivity to neuraminidase inhibitors. JAMA 2007;297:1435-42.
- 40. Ilyushina NA, Bovin NV, Webster RG, Govorkova EA. Combination chemotherapy, a potential strategy for reducing the emergence of drug-resistant influenza variants. Antiviral Res 2006;70:121-31.
- 41. Knight V, McClung HW, Wilson SZ, et al. Ribavirin small-particle aerosol treatment of influenza. Lancet 1981;2:945-9.
- 42. McClung HW, Knight V, Gilbert BE, et al. Ribavirin aerosol treatment of influenza B virus infection. JAMA 1983;249: 2671-4.
- 43. Gilbert BE, Wilson SZ, Knight V, et al. Ribavirin small-particle aerosol treatment of infections caused by influenza virus strains A/Victoria/7/83 (H1N1) and B/Texas/1/84. Antimicrob Agents Chemother 1985;27:309-13.
- 44. Kirshon B, Faro S, Zurawin RK, Samo TC, Carpenter RJ. Favorable outcome after treatment with amantadine and ribavirin in a pregnancy complicated by influenza pneumonia: a case report. J Reprod Med 1988;33:399-401.
- 45. Ilyushina NA, Hoffman E, Salomon R, Webster RG, Govorkova EA. Amantadineoseltamivir combination therapy for H5 N1 influenza virus infection in mice. Antivir Ther 2007;12:363-70.
- 46. Strikas RA, Wallace GS, Myers MG. Influenza pandemic: preparedness action plan for the United States: 2002 update. Clin Infect Dis 2002;35:590-6.
- 47. Influenza activity – United States and worldwide, May 18–September 19, 2008. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2008;57:1046-9.
Następny artykuł: