Migrena – od patofizjologii do terapii

rozpoznawalność migreny jest niedostateczna ¹ . Obecnie ocenia się, że występuje u ok. 18% kobiet i 8% mężczyzn w populacji dorosłych ² .

Obraz kliniczny migreny

Obraz kliniczny napadu migreny, podobnie jak częstotliwość ujawniania się, są osobniczo zmienne, a czynniki wyzwalające napad nieznane. Dotychczas nie udało się ustalić, dlaczego typowo ujawnia się w wieku dojrzałym i zanika po szóstej dekadzie życia.

Migrena jest chorobą ewoluującą w czasie swojego wieloletniego przebiegu. Początkowo przybiera postać napadów epizodycznych, jednak wraz z upływem lat częstość napadów wzrasta i choroba przeistacza się w postać przewlekłą ³ . Między napadami migreny u chorych nie stwierdza się żadnych nieprawidłowości w stanie zdrowia.

Migrena jest wieloobjawowym zespołem klinicznym. Nadreaktywność układu nerwowego w okresie napadu migreny przebiega w czterech fazach. Faza pierwsza, prodromalna występuje u blisko dwóch trzecich pacjentów i pojawia się na kilkanaście godzin przed wystąpieniem bólu. W tym czasie mogą wystąpić: uczucie zmęczenia, zaburzenia koncentracji uwagi, nastroju, łaknienia, nudności, senność. Objawy wzmożonej pobudliwości neuronalnej w tej fazie ujawniają się nadwrażliwością na światło, dźwięki, zapachy oraz allodynią skóry twarzy i utrzymują do końca napadu ⁴ . U blisko jednej trzeciej chorych bezpośrednio przed wystąpieniem bólu głowy pojawia się trwająca kilka minut aura wzrokowa ⁵ . Czasami u chorych po aurze nie rozwija się ból głowy lub aura występuje równocześnie z pojawieniem się bólu. Ogniskowe objawy neurologiczne w aurze, takie jak ubytki w polu widzenia, trudności w wypowiadaniem się lub afazja, zaburzenia czucia, zawroty głowy, również mogą występować w tej fazie napadu migreny i typowo trwają od 5 minut do godziny. Okres bólu głowy jest kolejną, trzecią fazą napadu migreny. Ból przybiera postać bólu tętniącego, pulsującego, u części chorych występuje jednostronnie.

Nasilenie bólu podczas napadu jest duże i bardzo duże, typowo towarzyszą mu nudności i wymioty. Nadwrażliwość na światło i dźwięki występuje u ok. 90% chorych. Faza ta trwa od kilku do kilkunastu godzin i samoistnie ustępuje. Rzadziej ból głowy trwa ponad trzy dni. W tym okresie chorzy mają ograniczone zdolności do samodzielnego funkcjonowania, a aktywność fizyczna nasila odczucie bólu.

Okres ponapadowy (postdromalny) kończy napad migreny. Tak jak w okresie początkowym występują w nim osłabienie po napadzie bólu, osłabienie funkcji poznawczych, zaburzenia łaknienia i zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz nadwrażliwość na hałas i światło. W okresie między napadami migreny wielu chorych odczuwa nadwrażliwość skórną na bodźcową stymulację termiczną i mechaniczną, nadwrażliwość na światło i dźwięki ⁶ .

Chorzy na migrenę przewlekłą między napadami doświadczają bólu głowy o innym charakterze niż typowa migrena, który klasyfikowany jest jako napięciowy ból głowy. Wśród uznanych czynników prowokujących napad, takich jak alkohol, deprywacja snu lub zbyt długi sen i zmęczenie, w ostatnim czasie podkreśla się dużą rolę występujących zaburzeń nerwicowych i stresu.

Patofizjologia

Patofizjologia napadu migreny jest słabo poznana. Teoria naczyniowa sformułowana w XX wieku nie została potwierdzona. Rozszerzenie naczyń nie jest warunkiem wystarczającym ani niezbędnym do ujawnienia się napadu ⁷ . Obecnie uznaje się, że jest to choroba wywodząca się z ośrodkowego układu nerwowego. Zmiany w krążeniu pod postacią rozszerzenia łożyska naczyniowego i wynaczynienie neuropeptydów są zjawiskami wtórnymi. To jednak może wtórnie stymulować układ nocyceptywny do propagacji bólu.

Na podstawie badań funkcjonalnych rezonansu magnetycznego i w badaniach na zwierzętach dowiedziono, że decydującą rolę w patogenezie choroby odgrywa pobudzenie układu trójdzielno-naczyniowego z aktywacją jąder pnia mózgu (jąder substancji szarej okołowodociągowej, jądra nerwu trójdzielnego), podwzgórza, wzgórza i kory mózgu ⁸ . Aktywność podwzgórza wzrasta na 24 godziny przed ujawnieniem się bólu i utrzymuje się przez kilka dni po napadzie ⁹ .

Podczas aktywacji nerwu trójdzielnego dochodzi do uwalniania licznych neuropeptydów, wśród których peptyd zależny od genu kalcytoniny (CGRP) i peptyd przysadkowy (PACAP) odgrywają istotną rolę. Wykazano, że podczas napadu migreny i klasterowego bólu głowy dochodzi do wzrostu stężenia CGRP w żyle szyjnej zewnętrznej równolegle z narastaniem bólu ¹⁰ . Dożylne podanie CGRP chorym na migrenę wywołuje napad migreny, czego nie obserwuje się u osób zdrowych ^{10, 11} .

Leczenie

Skuteczne leczenie napadu tryptanami normalizuje stężenie CGRP ^{12, 13} . U chorych na migrenę z częstymi napadami podwyższone stężenie CGRP odnotowuje się także między napadami ^{14, 15} . Peptyd CGRP zbudowany jest z 37 aminokwasów. Występuje w dwóch izoformach: α i β (różniących się trzema aminokwasami) ¹⁶ . Najpowszechniej występuje izoforma α-CGRP, stwierdzana zarówno w ośrodkowym, jak i obwodowym układzie nerwowym, we włóknach czuciowych C oraz Aδ.

Peptyd ten bierze udział w przekaźnictwie bólowym, w tym w modulacji funkcji neurotransmiterów. Ma działanie naczyniorozszerzające przez receptor typu 1, jest mediatorem neurogennego zapalenia, powoduje degranulację komórek tucznych. Włókna uwalniające naczynioaktywny peptyd jelitowy (VIP) rozmieszczone są głównie w przedniej części podstawy czaszki, podczas gdy neurony zawierające włókna uwalniające CGRP unerwiają głównie tylną część jamy czaszki. Może to tłumaczyć rozwijanie się postępującej korowej depolaryzacji w tej części mózgu. W zwoju trójdzielnym dominują włókna CGRP – immunoreaktywne (40% wszystkich komórek neuronalnych). Inne neurony stanowią mniejszość: SP – 18%, NOS – 15%, a PACAP – 20%. CGRP występuje w zwiększonych ilościach na zakończeniach włókien niezmielinizowanych C i zmielinizowanych Aδ pierwszej gałęzi nerwu trójdzielnego (ciała tych komórek znajdują się w jądrze nerwu trójdzielnego), a także w zwoju trójdzielnym Gassera i jądrze tego nerwu w pniu mózgu ¹⁷ . Do jego uwolnienia z zakończeń nerwowych dochodzi głównie podczas reakcji zapalnych, nie jest to zatem proces specyficzny dla migreny. Receptor dla CGRP należy do rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCRs). Rodzina białek należących do grupy białek z rodziny kalcytoniny została dobrze scharakteryzowana i zawiera sześć peptydów: kalcytoninę, amylinę, adrenomedulinę 2, adrenomedulinę i CGRP mający dwie izoformy: α-CGRP i β-CGRP ¹⁸ . Dowiedziono, że samo rozszerzenie naczyń krwionośnych nie powoduje wynaczynienia peptydów w obrębie opony i tkanek unerwianych przez nerw trójdzielny. Dotychczasowe badania na zwierzętach i z udziałem zdrowych ochotników ujawniają, że przeciwmigrenowe działanie związków będących antagonistami CGRP nie jest związane z ich działaniem obkurczającym naczynia krwionośne ¹⁹ .

Nowe leki o działaniu antagonistycznym do receptora CGRP i przeciwciała anty-CGRP stanowią nową grupę preparatów, które znalazły już zastosowanie w leczeniu migreny ²⁰ .

International Headache Society (IHS) opracowało rekomendacje, które powinny wyznaczać cele terapeutyczne leczenia migreny ²¹ . W leczeniu doraźnym należy dążyć do ustąpienia bólu w ciągu pierwszych dwóch godzin napadu, zmniejszenia nasilenia objawów towarzyszących napadowi migreny, takich jak nudności i wymioty, nadwrażliwość na dźwięki i hałas, a także do przywrócenia sprawności ustroju. Kolejne cele terapii skupiają się wokół zmniejszenia liczby napadów migreny, dni z bólem głowy, przyjmowanych leków przeciwbólowych oraz poprawy jakości życia pacjenta. Należy zidentyfikować czynniki prowokujące napad migreny, w miarę możliwości usunąć czynniki wpływające na wystąpienie napadu oraz negatywnie oddziałujące na stan emocjonalny chorego.

Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności wczesnego przyjmowania leku niezwłocznie po wystąpieniu napadu. Leczenie profilaktyczne rekomendowane jest chorym, którzy doświadczają bólu głowy ponad 4 dni w miesiącu lub bólu powodującego znaczne pogorszenie zdolności do funkcjonowania codziennego ponad 4 dni, lub bólu, gdy chory musi pozostawać w łóżku z powodu nasilonego napadu migreny ponad 3 dni w miesiącu.

Szacuje się, że blisko 40% chorych na migrenę może odnieść korzyści z wprowadzenia nowoczesnego leczenia profilaktycznego. U wszystkich pacjentów z migreną przewlekłą powinna zostać przeprowadzona ocena możliwości zastosowania wsparcia psychologicznego i terapii behawioralnej. W doraźnym leczeniu farmakologicznym preferowane są nadal niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki swoiste, tzn. tryptany lub ergotamina (poziom rekomendacji A). Leki stosowane w leczeniu profilaktycznym nie są swoiste dla migreny. Wśród nich najczęściej zalecane są: topiramat, kwas walproinowy, propranolol, toksyna botulinowa, flunaryzyna i amitryptylina. Leki te mają jednak poważne działania niepożądane, ich stosowanie jest ograniczone i jedynie 12% chorych z migreną przewlekłą je stosuje ²² . Blisko 80% chorych nie kontynuuje zaleconego leczenia dłużej niż rok, a ponad połowa zaprzestaje leczenia już po pierwszych sześciu miesiącach. Wśród przyczyn przerwania terapii wymienia się występowanie objawów niepożądanych, ograniczoną skuteczność leczenia i wątpliwości co do długotrwałego bezpieczeństwa leczenia.

Sytuacja zmieniła się po wprowadzeniu nowej grupy leków skierowanych przeciwko białku CGRP i receptorowi CGRP. Dotychczas do terapii wprowadzone zostały trzy takie leki: erenumab, fremanezumab i galkanezumab; eptinezumab jest w fazie badań klinicznych. We wszystkich badaniach rejestracyjnych wykazano ich bezpieczeństwo i dużą skuteczność w redukcji dni z bólem głowy oraz napadów migreny. Jako pierwszy zarejestrowany i dopuszczony do obrotu został erenumab. Erenumab w dawce 70 mg (podawanej podskórnie co 4 tygodnie) zmniejszał liczbę dni z migreną w 9-12 tygodniu badania o 3,4 dnia w migrenie epizodycznej i o 6,6 dnia w migrenie przewlekłej zarówno przy dawce 140 mg, jak i 70 mg ²³ . Skuteczność ta została potwierdzona w trwającym 4,5 roku badaniu fazy otwartej. Równie dużą skuteczność mają pozostałe leki. Fremanezumab i erenumab oceniane były w grupie chorych po nieskutecznym leczeniu tradycyjnymi lekami profilaktycznymi. Wszystkie omawiane leki redukują liczbę dni z migreną w miesiącu w porównaniu z placebo. Ich stosowanie istotnie poprawia jakość życia chorych. W badaniach klinicznych wykazano również bezpieczeństwo stosowania tych leków u pacjentów przyjmujących tryptany lub z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.

Podsumowanie

Mimo że migrena pozostaje chorobą o nieznanej etiopatogenezie, postęp w terapii skutecznie przeciwdziała jej negatywnemu oddziaływaniu na życie pacjentów.

Monografia powstała we współpracy z firmą Novartis