Kaszel jako objaw choroby refluksowej przełyku

się tre­ści żo­łąd­ka do prze­ły­ku, a od­róż­nie­nie go od kasz­lu wy­wo­ła­ne­go re­fluk­sem wy­ma­ga obiek­tyw­nej dia­gno­sty­ki epi­zo­du kasz­lu (tj. z wy­ko­rzy­sta­niem ma­no­me­trii prze­ły­ku). Le­cze­nie ze­spo­łu kasz­lo­we­go cho­ro­by re­fluk­so­wej wciąż wzbu­dza wie­le kon­tro­wer­sji i wy­ma­ga dal­szych ba­dań.

Wpro­wa­dze­nie

Cho­ro­ba re­fluk­so­wa prze­ły­ku, któ­rą ce­chu­je obec­ność do­le­gli­wo­ści lub uszko­dzeń bło­ny ślu­zo­wej zwią­za­nych z wstecz­nym prze­cho­dze­niem tre­ści z żo­łąd­ka do prze­ły­ku, jest jed­ną z naj­częst­szych cho­rób prze­wo­du po­kar­mo­we­go. ¹ Jej ty­po­wy­mi ob­ja­wa­mi są pie­cze­nie w prze­ły­ku (zga­ga) i co­fa­nie się za­war­to­ści żo­łąd­ka do prze­ły­ku (re­gur­gi­ta­cje). Za­rzu­ca­na wstecz­nie treść żo­łąd­ka mo­że od­dzia­ły­wać nie tyl­ko na prze­łyk, ale rów­nież na in­ne na­rzą­dy, wy­wo­łu­jąc po­za­prze­ły­ko­we ze­spo­ły cho­ro­by re­fluk­so­wej. Do po­za­prze­ły­ko­wych ob­ja­wów cho­ro­by re­fluk­so­wej na­le­żą róż­ne do­le­gli­wo­ści i za­bu­rze­nia ze stro­ny płuc, uszu, no­sa i gar­dła.

We­dług kon­sen­su­su z Mont­re­alu ze­spół kasz­lo­wy cho­ro­by re­fluk­so­wej to je­dna z jej po­za­prze­ły­ko­wych postaci o udo­ku­men­to­wa­nym związ­ku z re­fluk­sem żo­łąd­ko­wo­-prze­ły­ko­wym. ¹ Obec­nie re­fluks uzna­wa­ny jest za jed­ną z naj­częst­szych przy­czyn prze­wle­kłe­go kasz­lu, tj. trwa­ją­ce­go po­nad 8 ty­go­dni. ² Za­leż­ność tę jed­no­znacz­nie po­twier­dzi­ły m.in. du­że prze­glą­do­we ba­da­nia po­pu­la­cyj­ne. Wy­ka­za­no w nich wzrost ry­zy­ka wy­stą­pie­nia prze­wle­kłe­go kasz­lu wśród cho­rych z ob­ja­wa­mi re­fluk­su żo­łąd­ko­wo­-prze­ły­ko­we­go lub z za­pa­le­niem prze­ły­ku i po­wszech­ne wy­stę­po­wa­nie ob­ja­wów cho­ro­by re­fluk­so­wej u cho­rych prze­wle­kle kasz­lą­cych. Ko­lej­ne ar­gu­men­ty prze­ma­wia­ją­ce za tym za­ło­że­niem to do­nie­sie­nia o ustę­po­wa­niu kasz­lu po za­sto­so­wa­niu le­cze­nia prze­ciw­re­fluk­so­we­go. ^{3, 4, 5}

Dia­gno­sty­ka cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku u prze­wle­kle kasz­lą­cych cho­rych

Zna­cze­nie sła­bo kwa­śne­go re­fluk­su żo­łąd­ko­wo­-prze­ły­ko­we­go i obiek­tyw­na dia­gno­sty­ka kasz­lu

Tra­dy­cyj­ną me­to­dą dia­gno­sty­ki cho­rych z po­dej­rze­niem ze­spo­łu kasz­lo­we­go cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku, zwłasz­cza w przy­pad­ku, gdy em­pi­rycz­ne le­cze­nie ha­mu­ją­ce wy­dzie­la­nie kwa­su sol­ne­go w żo­łąd­ku oka­zu­je się nie­wy­star­cza­ją­ce lub nie­sku­tecz­ne, jest pH­-me­tria prze­ły­ku. W prze­pro­wa­dzo­nej w jed­nym z ka­na­dyj­skich ośrod­ków re­fe­ren­cyj­nych re­tro­spek­tyw­nej ana­li­zie wy­ni­ków po­mia­rów pH­-me­trycz­nych obec­ność nie­pra­wi­dło­wej kwa­śnej tre­ści w prze­ły­ku stwier­dzo­no u 52% ze 133 prze­wle­kle kasz­lą­cych cho­rych. ⁶ Ba­da­nie z wy­ko­rzy­sta­niem dru­giej son­dy pH­-me­trycz­nej wy­ka­za­ło, że u 52% ba­da­nych cho­rych kwa­śna treść by­ła obec­na rów­nież w czę­ści bliż­szej prze­ły­ku. U po­nad 1/3 ba­da­nych w po­zy­cji le­żą­cej na wznak kwa­śna treść by­ła obec­na w dal­szej lub bliż­szej czę­ści prze­ły­ku. Przed­sta­wio­ne wy­ni­ki po­twier­dza­ją czę­ste wy­stę­po­wa­nie cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku u prze­wle­kle kasz­lą­cych cho­rych.

Od daw­na po­dej­rze­wa­no, że w pa­to­ge­ne­zie do­le­gli­wo­ści i uszko­dzeń bło­ny ślu­zo­wej w cho­ro­bie re­fluk­so­wej prze­ły­ku uczest­ni­czy nie­kwa­śny i sła­bo kwa­śny (naj­niż­sze pH >4) re­fluks żo­łąd­ko­wo­-prze­ły­ko­wy. Mo­ni­to­ro­wa­nie wszyst­kich epi­zo­dów wstecz­ne­go od­pły­wu tre­ści żo­łąd­ka do prze­ły­ku, a tak­że róż­ni­co­wa­nie re­fluk­su kwa­śne­go, sła­bo kwa­śne­go i za­sa­do­we­go umoż­li­wia am­bu­la­to­ryj­na pH­-me­tria prze­ły­ku po­łą­czo­na z po­mia­rem im­pe­dan­cji. ⁷

W 2005 r. Si­frim i wsp. ⁸ przed­sta­wi­li wy­ni­ki ba­da­nia z udzia­łem 22 prze­wle­kle kasz­lą­cych cho­rych, w któ­rym do­wie­dli ist­nie­nia za­leż­no­ści mię­dzy kwa­śnym i sła­bo kwa­śnym re­fluk­sem żo­łąd­ko­wo­-prze­ły­ko­wym a kasz­lem. Pro­wa­dząc jed­no­cze­sne am­bu­la­to­ryj­ne po­mia­ry ma­no­me­trycz­ne, pH­-me­trycz­ne i im­pe­dan­cji prze­ły­ku, wy­ka­za­li, że więk­szość na­pa­dów kasz­lu (70%) wy­stę­po­wa­ła nie­za­leż­nie od re­fluk­su, ale 30% z nich wią­za­ło się cza­so­wo z re­fluk­sem. Nie­spo­dzie­wa­nie stwier­dzo­no, że w po­ło­wie tych przy­pad­ków to ka­szel po­prze­dzał re­fluks, w związ­ku z tym wy­da­je się on ra­czej kon­se­kwen­cją kasz­lu, a nie je­go przy­czy­ną. Wcze­śniej nie­wie­le wie­dzia­no na te­mat te­go zja­wi­ska, prze­ma­wia ono jed­nak za hi­po­te­zą, że ka­szel, zwięk­sza­jąc gra­dient ci­śnień mię­dzy ja­mą brzusz­ną i klat­ką pier­sio­wą, mo­że pro­wa­dzić do wstecz­ne­go prze­miesz­cza­nia się tre­ści z żo­łąd­ka do prze­ły­ku, a mię­dzy kasz­lem i re­fluk­sem mo­że ist­nieć zja­wi­sko sa­mo­na­pę­dza­ją­ce­go się do­dat­nie­go sprzę­że­nia zwrot­ne­go. U dru­giej po­ło­wy ba­da­nych cho­rych ka­szel wy­stę­po­wał po epi­zo­dzie re­fluk­su kwa­śne­go (32%) lub sła­bo kwa­śne­go (17%). By­ło to pierw­sze ba­da­nie, w któ­rym wy­ka­za­no, że sła­bo kwa­śny re­fluks żo­łąd­ko­wo­-prze­ły­ko­wy mo­że być przy­czy­ną prze­wle­kłe­go kasz­lu; tym sa­mym wy­war­ło ono ogrom­ny wpływ na dia­gno­sty­kę i le­cze­nie cho­rych z prze­wle­kłym kasz­lem.

Nie­daw­no ten sam ze­spół na­ukow­ców przed­sta­wił wy­ni­ki iden­tycz­ne­go ba­da­nia, ale z udzia­łem 100 prze­wle­kle kasz­lą­cych cho­rych (przy czym 23 z nich przyj­mo­wa­ło in­hi­bi­tor pom­py pro­to­no­wej). ⁹ Tyl­ko 20 uczest­ni­ków ba­da­nia zgła­sza­ło do­le­gli­wo­ści ty­po­we dla cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku. W cza­sie ba­da­nia cho­rzy sy­gna­li­zo­wa­li epi­zod kasz­lu, na­ci­ska­jąc spe­cjal­nie ozna­ko­wa­ny przy­cisk na urzą­dze­niu re­je­stru­ją­cym da­ne. Nie­pra­wi­dło­we war­to­ści pH w prze­ły­ku stwier­dzo­no u 27 cho­rych nie­le­czo­nych in­hi­bi­to­rem pom­py pro­to­no­wej i tyl­ko u 1 cho­re­go sto­su­ją­ce­go lek z tej gru­py. Gdy epi­zod kasz­lu iden­ty­fi­ko­wa­no za po­mo­cą znacz­ni­ka re­je­stra­cji zda­rzeń, do­dat­nie praw­do­po­do­bień­stwo wy­stą­pie­nia za­leż­no­ści mię­dzy re­fluk­sem i kasz­lem od­no­to­wa­no tyl­ko u 11 cho­rych. Kie­dy zaś do wy­kry­cia epi­zo­du kasz­lu wy­ko­rzy­sta­no ma­no­me­trię prze­ły­ku, do­dat­nie praw­do­po­do­bień­stwo dla za­leż­no­ści mię­dzy ty­mi ob­ja­wa­mi stwier­dzo­no u 36 cho­rych – w tym u 9 cho­rych z re­fluk­sem kwa­śnym, 23 cho­rych z re­fluk­sem sła­bo kwa­śnym (15 nie­le­czo­nych i 8 le­czo­nych in­hi­bi­to­rem pom­py pro­to­no­wej) i 4 cho­rych z oby­dwo­ma po­sta­cia­mi re­fluk­su. U 42 cho­rych re­fluks wy­stę­po­wał po epi­zo­dzie kasz­lu.

Zna­cze­nie obiek­tyw­nej me­to­dy iden­ty­fi­ka­cji epi­zo­dów kasz­lu po­twier­dzi­ło naj­now­sze ba­da­nie z udzia­łem 14 cho­rych, w któ­rym pH­-me­trię prze­ły­ku po­łą­czo­no z ba­da­niem ma­no­me­trycz­nym. ¹⁰ Cho­rzy zgło­si­li tyl­ko 39% epi­zo­dów kasz­lu stwier­dzo­nych w ba­da­niu ma­no­me­trycz­nym, wy­ko­rzy­stu­jąc w tym ce­lu spe­cjal­nie ozna­ko­wa­ny przy­cisk na urzą­dze­niu re­je­stru­ją­cym. Ba­da­niem ob­ję­to do­dat­ko­wo 41 cho­rych, u któ­rych wy­ko­na­no tyl­ko pH­-me­trię. Do­dat­nie praw­do­po­do­bień­stwo wy­stą­pie­nia se­kwen­cji zda­rzeń re­fluks–ka­szel od­no­to­wa­no u 11 uczest­ni­ków ba­da­nia (20%), na­to­miast u 5 cho­rych stwier­dzo­no do­dat­nie praw­do­po­do­bień­stwo wy­stą­pie­nia za­leż­no­ści ka­szel–re­fluks.

Wy­ni­ki przed­sta­wio­nych ba­dań do­wo­dzą, jak du­że zna­cze­nie dla dia­gno­sty­ki ma oce­na za­rów­no sa­me­go sła­bo kwa­śne­go re­fluk­su żo­łąd­ko­wo­-prze­ły­ko­we­go, jak i w po­łą­cze­niu z ma­no­me­trią prze­ły­ku. Rów­no­cze­sna ma­no­me­tria żo­łąd­ka i prze­ły­ku umoż­li­wia obiek­tyw­ną, ilo­ścio­wą oce­nę kasz­lu oraz pre­cy­zyj­ną ana­li­zę za­leż­no­ści cza­so­wych mię­dzy kasz­lem i re­fluk­sem, ma więc istot­ne zna­cze­nie dia­gno­stycz­ne. Czuj­ni­ków re­je­stru­ją­cych zmia­ny ci­śnie­nia nie umiesz­cza się jed­nak ru­ty­no­wo w son­dach pH­-me­trycz­nych lub im­pe­dan­cyj­nych, są one kosz­tow­ne i ma­ją ogra­ni­czo­ną trwa­łość. Obec­nie trwa­ją pra­ce nad za­sto­so­wa­niem świa­tło­wo­dów ja­ko mi­kro­czuj­ni­ków zmian ci­śnie­nia, któ­re moż­na by­ło­by wbu­do­wać do son­dy pH­-me­trycz­nej i dzię­ki te­mu pre­cy­zyj­nie zi­den­ty­fi­ko­wać epi­zo­dy kasz­lu. Przed­sta­wio­no już wstęp­ne wy­ni­ki tych prac. ¹¹ Przy­pusz­czal­ny udział sła­bo kwa­śne­go re­fluk­su w pa­to­ge­ne­zie cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku nie tyl­ko wska­zu­je, że sa­ma pH­-me­tria nie po­zwo­li w peł­ni oce­nić re­fluk­su u prze­wle­kle kasz­lą­cych cho­rych, ale mo­że rów­nież wy­ja­śnić, dla­cze­go le­ki ha­mu­ją­ce wy­twa­rza­nie kwa­su sol­ne­go sto­so­wa­ne w du­żych daw­kach nie­do­sta­tecz­nie lub w ogó­le nie ła­go­dzą prze­wle­kłe­go kasz­lu.

Ba­da­nia z udzia­łem cho­rych, u któ­rych le­ki zmniej­sza­ją­ce wy­twa­rza­nie kwa­su sol­ne­go w żo­łąd­ku są nie­sku­tecz­ne

Tu­tu­ian i wsp. ¹² przed­sta­wi­li re­tro­spek­tyw­ną ana­li­zę du­żej po­pu­la­cji cho­rych, u któ­rych wy­ko­na­no ba­da­nie im­pe­dan­cji prze­ły­ku po­łą­czo­ne z pH­-me­trią w ce­lu zdia­gno­zo­wa­nia upo­rczy­wych do­le­gli­wo­ści, któ­re wią­za­no z cho­ro­bą re­fluk­so­wą prze­ły­ku i któ­re utrzy­my­wa­ły się mi­mo sto­so­wa­nia le­ków ha­mu­ją­cych wy­dzie­la­nie kwa­su sol­ne­go. Ana­li­zą ob­ję­to okres 3 lat, włą­cza­jąc do ba­da­nej gru­py 50 cho­rych (w tym 38 ko­biet; śred­nia wie­ku ba­da­nej gru­py: 43 la­ta) z upo­rczy­wym kasz­lem, któ­ry nie ustę­po­wał mi­mo przyj­mo­wa­nia przy­naj­mniej dwa ra­zy dzien­nie in­hi­bi­to­ra pom­py pro­to­no­wej. Oce­nia­no obec­ność kwa­śnej tre­ści w prze­ły­ku, epi­zo­dy re­fluk­su zi­den­ty­fi­ko­wa­ne z za­sto­so­wa­niem pomiaru im­pe­dan­cji we­wnątrz­prze­ły­ko­wej oraz cza­so­wą za­leż­ność mię­dzy kasz­lem (sy­gna­li­zo­wa­nym przez cho­rych za po­mo­cą spe­cjal­nie ozna­ko­wa­ne­go przy­ci­sku na urzą­dze­niu re­je­stru­ją­cym) a re­fluk­sem.

Obec­ność kwa­śnej tre­ści w prze­ły­ku stwier­dzo­no tyl­ko u jed­ne­go cho­re­go le­czo­ne­go in­hi­bi­to­rem pom­py pro­to­no­wej. U 13 cho­rych (26%) co naj­mniej po­ło­wa na­pa­dów kasz­lu by­ła zwią­za­na z epi­zo­da­mi re­fluk­su (tzw. po­zy­tyw­ny wskaź­nik ob­ja­wów), we wszyst­kich przy­pad­kach był to re­fluks sła­bo kwa­śny (naj­niż­sze pH >4). Po­zy­tyw­ny wskaź­nik ob­ja­wów czę­ściej do­ty­czył męż­czyzn i osób mło­dych, jed­no­cze­śnie w cza­sie ba­da­nia sy­gna­li­zo­wa­li oni mniej na­pa­dów kasz­lu niż cho­rzy, u któ­rych wskaź­nik ob­ja­wów był ne­ga­tyw­ny. Sze­ściu spo­śród tych cho­rych pod­da­no ope­ra­cji prze­ciw­re­fluk­so­wej, któ­rej sku­tecz­ność po­twier­dzo­no w roz­mo­wie te­le­fo­nicz­nej prze­pro­wa­dzo­nej śred­nio 17 mie­się­cy po za­bie­gu.

Przed­sta­wio­ne ba­da­nie ja­ko pierw­sze wska­zy­wa­ło na udział sła­bo kwa­śne­go re­fluk­su żo­łąd­ko­wo­-prze­ły­ko­we­go w pa­to­fi­zjo­lo­gii prze­wle­kłe­go kasz­lu utrzy­mu­ją­ce­go się mi­mo sto­so­wa­nia le­ków ha­mu­ją­cych wy­dzie­la­nie kwa­su sol­ne­go. Ze wzglę­du jed­nak na je­go wa­dy, ta­kie jak iden­ty­fi­ka­cja epi­zo­du kasz­lu za po­mo­cą znacz­ni­ka re­je­stra­cji zda­rzeń, re­tro­spek­tyw­ny cha­rak­ter i kwa­li­fi­ka­cja uczest­ni­ków spo­śród cho­rych skie­ro­wa­nych na skom­pli­ko­wa­ne ba­da­nie re­fluk­su, nie okre­śla ono rze­czy­wi­stej czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia kasz­lu zwią­za­ne­go ze sła­bo kwa­śnym re­fluk­sem nie­pod­da­ją­cym się le­cze­niu in­hi­bi­to­rem pom­py pro­to­no­wej. Nie wy­ko­na­no po­nad­to obiek­tyw­nych ba­dań re­fluk­su i kasz­lu po za­bie­gu ope­ra­cyj­nym. Nie do koń­ca wia­do­mo rów­nież, czy ka­szel był głów­ną, czy też tyl­ko jed­ną z wie­lu do­le­gli­wo­ści wią­za­nych z cho­ro­bą re­fluk­so­wą prze­ły­ku.

W wie­lo­ośrod­ko­wym, fran­cu­sko­-bel­gij­skim ba­da­niu mie­rzo­no pH i im­pe­dan­cję prze­ły­ku u osób z po­dej­rze­niem cho­ro­by re­fluk­so­wej, za­rów­no le­czo­nych, jak i nie­le­czo­nych in­hi­bi­to­rem pom­­py pro­to­no­wej. ¹³ Naj­częst­szą do­le­gli­wo­ścią to­wa­rzy­szą­cą sła­bo kwa­śne­mu re­fluk­so­wi, nie­za­leż­nie od sto­so­wa­nia in­hi­bi­to­ra pom­py pro­to­no­wej, był ka­szel. Ba­da­niem ob­ję­to 38 prze­wle­kle kasz­lą­cych cho­rych, któ­rzy nie przyj­mo­wa­li in­hi­bi­to­ra pom­py pro­to­no­wej. U 10 z nich (26%) co naj­mniej po­ło­wa na­pa­dów kasz­lu by­ła zwią­za­na z epi­zo­da­mi re­fluk­su kwa­śne­go, a u 12 (32%) stwier­dzo­no do­dat­nie praw­do­po­do­bień­stwo wy­stą­pie­nia za­leż­no­ści ka­szel–re­fluks kwa­śny. Dla re­fluk­su sła­bo kwa­śne­go po­zy­tyw­ny in­deks ob­ja­wów mia­ło trzech ko­lej­nych cho­rych (8%), a do­dat­nie praw­do­po­do­bień­stwo wy­stą­pie­nia za­leż­no­ści ka­szel–re­fluks mia­ło sze­ściu (16%) ko­lej­nych. Wśród 24 cho­rych z upo­rczy­wym kasz­lem sto­su­ją­cych in­hi­bi­tor pom­py pro­to­no­wej do­dat­nie praw­do­po­do­bień­stwo wy­stą­pie­nia za­leż­no­ści re­fluks–ob­jaw stwier­dzo­no tyl­ko u jed­ne­go cho­re­go (4%) dla re­fluk­su kwa­śne­go i u pię­ciu (21%) dla re­fluk­su sła­bo kwa­śne­go.

Ana­lo­gicz­ne wy­ni­ki uzy­ska­no w ko­lej­nym wie­lo­ośrod­ko­wym ba­da­niu, w któ­rym mo­ni­to­ro­wa­no pH i im­pe­dan­cję prze­ły­ku u cho­rych z upo­rczy­wy­mi do­le­gli­wo­ścia­mi od­no­szo­ny­mi do cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku, utrzy­mu­ją­cy­mi się mi­mo sto­so­wa­nia in­hi­bi­to­ra pom­py pro­to­no­wej. ¹⁴ Prze­wle­kły ka­szel zgła­sza­ło 48 cho­rych, z któ­rych u dzie­wię­ciu co naj­mniej po­ło­wa na­pa­dów kasz­lu by­ła zwią­za­na z epi­zo­da­mi re­fluk­su sła­bo kwa­śne­go. Ża­den z uczest­ni­ków ba­da­nia przyj­mu­ją­cych in­hi­bi­tor pom­py pro­to­no­wej nie miał po­zy­tyw­ne­go wskaź­ni­ka ob­ja­wów dla re­fluk­su kwa­śne­go. Do­dat­nie praw­do­po­do­bień­stwo wy­stą­pie­nia kasz­lu zwią­za­ne­go z re­fluk­sem stwier­dzo­no u 11 cho­rych.

Przed­sta­wio­ne wy­ni­ki ba­dań po­twier­dza­ją ist­nie­nie za­leż­no­ści mię­dzy epi­zo­da­mi sła­bo kwa­śne­go re­fluk­su żo­łąd­ko­wo­-prze­ły­ko­we­go i kasz­lem u cho­rych nie­przyj­mu­ją­cych in­hi­bi­to­rów pom­py pro­to­no­wej, a zwłasz­cza u cho­rych z upo­rczy­wym kasz­lem utrzy­mu­ją­cym się mi­mo ich sto­so­wa­nia. Prze­ma­wia­ją one rów­nież za za­sto­so­wa­niem po­mia­ru im­pe­dan­cji po­łą­czo­ne­go z pH­-me­trią w dia­gno­sty­ce cho­rych, u któ­rych in­hi­bi­tor pom­py pro­to­no­wej jest nie­sku­tecz­ny. Jak wy­ni­ka z wcze­śniej­szych roz­wa­żań, w dia­gno­sty­ce na­le­ży uwzględ­nić rów­nież obiek­tyw­ną me­to­dę iden­ty­fi­ka­cji epi­zo­du kasz­lu.

Me­cha­ni­zmy pa­to­fi­zjo­lo­gicz­ne

Za naj­waż­niej­szy me­cha­nizm pa­to­fi­zjo­lo­gicz­ny od­po­wie­dzial­ny za wy­stę­po­wa­nie po­za­prze­ły­ko­wych ob­ja­wów cho­ro­by re­fluk­so­wej uwa­ża się wstecz­ne prze­miesz­cza­nie się za­war­to­ści żo­łąd­ka do gar­dła i mi­kro­aspi­ra­cję tej tre­ści do dróg od­de­cho­wych. Prze­ma­wia­ją za tym bar­dziej na­si­lo­ne zmia­ny za­pal­ne krta­ni i niż­sze na­pię­cie gór­ne­go zwie­ra­cza prze­ły­ku u cho­rych z re­fluk­sem żo­łąd­ko­wo­-prze­ły­ko­wym, któ­rzy prze­wle­kle kasz­lą, w po­rów­na­niu z gru­pą cho­rych z re­fluk­sem, któ­rzy nie kasz­lą. ¹⁵

Dru­gi me­cha­nizm zwią­za­ny jest z od­ru­chem prze­ły­ko­wym wy­zwa­la­nym za po­śred­nic­twem ner­wu błęd­ne­go ja­ko re­ak­cja na roz­cią­gnię­cie prze­ły­ku przez co­fa­ją­cą się treść z żo­łąd­ka lub po­bu­dze­nie che­mo­re­cep­to­rów prze­ły­ku przez jej kwa­śny od­czyn. Ozna­cza­ło­by to, że do wy­wo­ła­nia kasz­lu wy­star­czy tyl­ko obec­ność re­fluk­su w czę­ści dal­szej prze­ły­ku. Za tym za­ło­że­niem prze­ma­wia ob­ser­wa­cja, że u prze­wle­kle kasz­lą­cych cho­rych wpro­wa­dze­nie do czę­ści dal­szej prze­ły­ku kwa­śne­go roz­two­ru wy­zwa­la na­pad kasz­lu. ¹⁶

Do­tych­czas nie wy­ja­śnio­no, jak po­wsta­ją tzw. od­ru­chy prze­ły­ko­wo­-tcha­wi­czo­-oskrze­lo­we u czło­wie­ka. Ba­da­nia na zwie­rzę­tach wska­zu­ją jed­nak na udział od­ru­chów wy­zwa­la­nych w ob­rę­bie ak­so­nu ko­mó­rek czu­cio­wych (tzw. od­ru­chy ak­so­no­we) z uwol­nie­niem ta­chy­ki­nin do dróg od­de­cho­wych i po­wsta­niem neu­ro­gen­ne­go sta­nu za­pal­ne­go. ¹⁷ Pat­ter­son i wsp. ¹⁸ zba­da­li stę­że­nie ta­chy­ki­nin w plwo­ci­nie in­du­ko­wa­nej u 16 cho­rych z prze­wle­kłym kasz­lem i u 16 cho­rych na ła­god­ną ast­mę oskrze­lo­wą. U po­ło­wy uczest­ni­ków włą­czo­nych do każ­dej z grup pH­-me­tria we­wnątrz­prze­ły­ko­wa wy­ka­za­ła obec­ność kwa­śnej tre­ści w prze­ły­ku. Pra­wie wszy­scy prze­wle­kle kasz­lą­cy cho­rzy z re­fluk­sem żo­łąd­ko­wo­-prze­ły­ko­wym zgła­sza­li rów­nież do­le­gli­wo­ści ty­po­we dla cho­ro­by re­fluk­so­wej. Plwo­ci­nę do ana­li­zy uzy­ska­no, sto­su­jąc in­ha­la­cję hi­per­to­nicz­ne­go roz­two­ru chlor­ku so­du, a stę­że­nie ta­chy­ki­nin okre­ślo­no za po­mo­cą ko­mer­cyj­ne­go te­stu im­mu­no­en­zy­ma­tycz­ne­go ELI­SA. Stę­że­nie ta­chy­ki­nin w plwo­ci­nie cho­rych z re­fluk­sem żo­łąd­ko­wo­-prze­ły­ko­wym by­ło więk­sze niż u cho­rych bez re­fluk­su. Ob­ser­wo­wa­ne róż­ni­ce by­ły istot­ne sta­ty­stycz­nie w gru­pie cho­rych na ast­mę oskrze­lo­wą, ale już nie u cho­rych z prze­wle­kłym kasz­lem. U cho­rych na ast­mę oskrze­lo­wą prze­miesz­cza­nie się kwa­śnej tre­ści żo­łąd­ka do czę­ści dal­szej prze­ły­ku istot­nie ko­re­lo­wa­ło ze stę­że­niem ta­chy­ki­nin w plwo­ci­nie in­du­ko­wa­nej. Nie ob­ser­wo­wa­no ta­kiej za­leż­no­ści dla za­rzu­ca­nia tre­ści żo­łąd­ko­wej do czę­ści bliż­szej prze­ły­ku ani u cho­rych prze­wle­kle kasz­lą­cych.

Przed­sta­wio­ne ba­da­nia prze­ma­wia­ją za hi­po­te­zą, że do­le­gli­wo­ści ze stro­ny ukła­du od­de­cho­we­go w cho­ro­bie re­fluk­so­wej prze­ły­ku, w tym ka­szel, mo­gą po­wsta­wać w wy­ni­ku po­bu­dze­nia ner­wów czu­cio­wych i uwol­nie­nia ta­chy­ki­nin do dróg od­de­cho­wych. Nie moż­na jed­nak wy­klu­czyć, że ta­chy­ki­ni­ny po­wsta­ły w ko­mór­kach za­pal­nych, ko­mór­kach tucz­nych lub ko­mór­kach na­błon­ka oskrze­lo­we­go. Wy­ni­ki te­go ba­da­nia prze­ma­wia­ją rów­nież za roz­po­czę­ciem ba­dań nad za­sto­so­wa­niem an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów dla ta­chy­ki­nin w le­cze­niu ze­spo­łu kasz­lo­we­go cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku.

Far­ma­ko­te­ra­pia ze­spo­łu kasz­lo­we­go cho­ro­by re­fluk­so­wej

Za­sto­so­wa­nie i sku­tecz­ność le­ków ha­mu­ją­cych wy­dzie­la­nie kwa­su sol­ne­go w le­cze­niu prze­wle­kłe­go kasz­lu w prze­bie­gu cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku wzbu­dza wie­le kon­tro­wer­sji. Za­le­ca­ne jest in­ten­syw­ne le­cze­nie in­hi­bi­to­rem pom­py pro­to­no­wej – za­rów­no je­że­li cho­dzi o czas te­ra­pii (3-6 mie­się­cy), jak i o daw­kę le­ku (dwu­krot­nie więk­sza od daw­ki te­ra­peu­tycz­nej sto­so­wa­nej w za­pa­le­niu prze­ły­ku), choć do­tych­czas nie po­twier­dzo­no jed­no­znacz­nie sku­tecz­no­ści tej me­to­dy po­stę­po­wa­nia. ⁵ W naj­now­szym kon­tro­lo­wa­nym ba­da­niu kli­nicz­nym z ran­do­mi­za­cją, w któ­rym po­rów­ny­wa­no sku­tecz­ność dwóch da­wek lan­so­pra­zo­lu (2 × 30 mg/24h vs 30 mg/24h) w le­cze­niu prze­wle­kłe­go kasz­lu, efekt kli­nicz­ny le­cze­nia uzy­ska­no w cią­gu 4 ty­go­dni, a wy­dłu­że­nie te­ra­pii do 12 ty­go­dni nie zwięk­szy­ło istot­nie jej sku­tecz­no­ści. ¹⁹

Ostat­nio w Co­chra­ne Da­ta­ba­se uka­za­ła się me­ta­ana­li­za do­ty­czą­ca sku­tecz­no­ści le­ków ha­mu­ją­cych wy­dzie­la­nie kwa­su sol­ne­go w le­cze­niu prze­wle­kłe­go kasz­lu. ²⁰ Ob­ję­ła ona 14 kon­tro­lo­wa­nych ba­dań, w tym 11 z udzia­łem osób do­ro­słych oraz 3 z udzia­łem dzie­ci. Nie­do­sta­tecz­na licz­ba ba­dań unie­moż­li­wi­ła wy­cią­gnię­cie wia­ry­god­nych wnio­sków od­no­śnie po­stę­po­wa­nia w prze­wle­kłym kasz­lu u dzie­ci oraz sku­tecz­no­ści an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów hi­sta­mi­no­wych ty­pu 2 czy ope­ra­cyj­ne­go le­cze­nia re­fluk­su. W ana­li­zie obej­mu­ją­cej sie­dem ba­dań z udzia­łem do­ro­słych in­hi­bi­tor pom­py pro­to­no­wej nie eli­mi­no­wał kasz­lu istot­nie sku­tecz­niej niż pla­ce­bo (ilo­raz szans 0,46; 95% CI, 0,19-1,15). Nie stwier­dzo­no też zna­mien­nych róż­nic w za­kre­sie ogól­nej po­pra­wy sta­nu zdro­wia czy zmian na­si­le­nia kasz­lu. Je­dy­ną istot­ną sta­ty­stycz­nie róż­ni­cę od­no­to­wa­no, ana­li­zu­jąc zmia­ny na­si­le­nia kasz­lu w chwi­li za­koń­cze­nia ob­ser­wa­cji w ba­da­niach nad ome­pra­zo­lem. Nie­ste­ty ana­li­zą tą ob­ję­to tyl­ko dwa nie­du­że ba­da­nia kli­nicz­ne. We­dług au­to­rów me­ta­ana­li­zy obec­nie zbyt ma­ło ba­dań po­twier­dza, że in­hi­bi­to­ry pom­py pro­to­no­wej sku­tecz­nie le­czą ka­szel uzna­wa­ny za ob­jaw cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku u osób do­ro­słych. Nie usta­lo­no rów­nież, jak dłu­go po­win­no trwać ba­da­nie, że­by w peł­ni oce­nić sku­tecz­ność le­cze­nia in­hi­bi­to­rem pom­py pro­to­no­wej. Le­ka­rze po­win­ni więc pa­mię­tać o bra­ku wia­ry­god­nych ar­gu­men­tów prze­ma­wia­ją­cych za za­sto­so­wa­niem tej me­to­dy le­cze­nia; na­le­ży rów­nież uwzględ­nić dzia­ła­nie cza­su (sa­mo­ist­ne ustę­po­wa­nie do­le­gli­wo­ści wraz z upły­wem cza­su) i efekt pla­ce­bo. Ko­niecz­ne jest za­tem prze­pro­wa­dze­nie ko­lej­nych wia­ry­god­nych, du­żych ba­dań kli­nicz­nych. Na­le­ża­ło­by też roz­wa­żyć za­sto­so­wa­nie le­ków prze­ciw­re­fluk­so­wych, np. ba­klo­fe­nu, ²¹ w le­cze­niu kasz­lu zwią­za­ne­go z re­fluk­sem sła­bo kwa­śnym.

Ope­ra­cyj­ne le­cze­nie ze­spo­łu kasz­lo­we­go cho­ro­by re­fluk­so­wej

Ope­ra­cyj­ne le­cze­nie prze­wle­kłe­go kasz­lu od­no­szo­ne­go do cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku wzbu­dza co naj­mniej ty­le kon­tro­wer­sji co far­ma­ko­te­ra­pia. Do­tych­czas prze­pro­wa­dzo­ne ba­da­nia pro­spek­tyw­ne wy­ka­za­ły, że u nie­mal 85% cho­rych, u któ­rych le­cze­nie za­cho­waw­cze oka­za­ło się nie­sku­tecz­ne, po ope­ra­cji prze­ciw­re­fluk­so­wej ka­szel znacz­nie się zmniej­szył lub cał­ko­wi­cie ustą­pił. ^{22, 23} Da­ne te otrzy­ma­no, ana­li­zu­jąc wy­se­lek­cjo­no­wa­ną gru­pę pa­cjen­tów le­czo­nych w spe­cja­li­stycz­nych ośrod­kach.

Wy­ni­ki pro­spek­tyw­ne­go ba­da­nia, w któ­rym Ran­son i wsp. ²⁴ oce­nia­li sku­tecz­ność ope­ra­cji prze­ciw­re­fluk­so­wej wy­ko­na­nej z po­wo­du ty­po­wych lub nie­ty­po­wych ob­ja­wów cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku u 91 pa­cjen­tów pu­blicz­ne­go szpi­ta­la, wy­ka­za­ły, że za­bieg sku­tecz­niej eli­mi­no­wał ty­po­we do­le­gli­wo­ści. Spo­śród nie­ty­po­wych ob­ja­wów cho­ro­by re­fluk­so­wej ope­ra­cja w naj­więk­szym stop­niu wpły­nę­ła na ka­szel, któ­ry zgła­sza­ło 80% za­kwa­li­fi­ko­wa­nych do ope­ra­cji cho­rych (po za­bie­gu je­go na­si­le­nie oce­nia­ne wg od­po­wied­nich skal zmniej­szy­ło się z 1,2±0,97 do 0,5±0,76 pkt, p<0,01). Do­wo­dzi to, że wy­ni­ki otrzy­ma­ne w spe­cja­li­stycz­nym ośrod­ku aka­de­mic­kim moż­na uzy­skać rów­nież w szpi­ta­lu pu­blicz­nym.

Kauf­man i wsp. ²⁵ ob­ser­wo­wa­li 128 cho­rych na cho­ro­bę re­fluk­so­wą z do­le­gli­wo­ścia­mi ze stro­ny ukła­du od­de­cho­we­go, u któ­rych w spe­cja­li­stycz­nym ośrod­ku wy­ko­na­no la­pa­ro­sko­po­wą ope­ra­cję prze­ciw­re­fluk­so­wą. Przed za­bie­giem 84 z nich zgła­sza­ło ka­szel, a po­nad 90% rów­nież do­le­gli­wo­ści ty­po­we dla cho­ro­by re­fluk­so­wej, ta­kie jak zga­ga lub za­rzu­ca­nie tre­ści żo­łąd­ka do prze­ły­ku. Kon­tro­l­ne ba­da­nie prze­pro­wa­dzo­ne śred­nio 53 mie­sią­ce po za­bie­gu wy­ka­za­ło, że u 74% cho­rych ka­szel się zmniej­szył, a u 41% ustą­pił cał­ko­wi­cie. Od­se­tek cho­rych przyj­mu­ją­cych co­dzien­nie in­hi­bi­tor pom­py pro­to­no­wej zmniej­szył się z 99% do 33%. Je­dy­nym po­zy­tyw­nym czyn­ni­kiem ro­kow­ni­czym po­zwa­la­ją­cym okre­ślić sku­tecz­ność za­bie­gu ope­ra­cyj­ne­go by­ło wstecz­ne prze­miesz­cza­nie się tre­ści z żo­łąd­ka do gar­dła po­twier­dzo­ne 24-go­dzin­nym po­mia­rem pH w gar­dle.

Wy­ni­ki te­go ba­da­nia wska­zu­ją, że u cho­rych z prze­wle­kłym kasz­lem zwią­za­nym z cho­ro­bą re­fluk­so­wą prze­ły­ku ope­ra­cja prze­ciw­re­fluk­so­wa mo­że być bar­dzo sku­tecz­na, a waż­nym kry­te­rium kwa­li­fi­ka­cji do za­bie­gu mógł­by być nie­pra­wi­dło­wy wy­nik po­mia­ru pH w gar­dle. Na­le­ży jed­nak za­zna­czyć, że więk­szość ob­ję­tych ba­da­niem cho­rych zgła­sza­ło rów­nież do­le­gli­wo­ści ty­po­we dla cho­ro­by re­fluk­so­wej, a po­wszech­nie wia­do­mo, że w ta­kim przy­pad­ku le­cze­nie ope­ra­cyj­ne jest sku­tecz­niej­sze. ²⁶ Co wię­cej, pH­-me­trię gar­dła wy­ko­na­no za­le­d­wie u kil­ku z nich (n=9). Tak więc uzna­nie pH­-me­trii gar­dła za kry­te­rium kwa­li­fi­ka­cji do ope­ra­cji prze­ciw­re­fluk­so­wej cho­rych z po­za­prze­ły­ko­wy­mi ob­ja­wa­mi cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku wy­ma­ga prze­pro­wa­dze­nia dal­szych ba­dań.

Pod­su­mo­wa­nie

Ka­szel mo­że być po­za­prze­ły­ko­wym ob­ja­wem cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku. Co­raz wię­cej ba­dań wska­zu­je na zna­cze­nie sła­bo kwa­śne­go re­fluk­su żo­łąd­ko­wo­-prze­ły­ko­we­go dla wy­stą­pie­nia kasz­lu u cho­rych do­tych­czas nie­le­czo­nych oraz je­go upo­rczy­we­go utrzy­my­wa­nia się u cho­rych sto­su­ją­cych le­ki ha­mu­ją­ce wy­dzie­la­nie kwa­su sol­ne­go. Po­stę­po­wa­nie dia­gno­stycz­ne po­win­no uwzględ­niać obiek­tyw­ną iden­ty­fi­ka­cję epi­zo­du kasz­lu z za­sto­so­wa­niem ma­no­me­trii prze­ły­ku, po­nie­waż nie­kie­dy to na­pad kasz­lu mo­że wy­wo­łać wstecz­ny od­pływ tre­ści żo­łąd­ka do prze­ły­ku. Le­cze­nie ze­spo­łu kasz­lo­we­go cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku wciąż bu­dzi wie­le kon­tro­wer­sji. Wy­ni­ki do­tych­cza­so­wych ba­dań nie po­twier­dza­ją sku­tecz­no­ści le­ków ha­mu­ją­cych wy­dzie­la­nie kwa­su sol­ne­go w po­pu­la­cji ogól­nej osób do­ro­słych z kasz­lem od­no­szo­nym do cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku, cho­ciaż u nie­któ­rych cho­rych mo­gą one być sku­tecz­ne. Ba­da­nia pro­spek­tyw­ne wy­ka­za­ły, że w okre­ślo­nych gru­pach cho­rych sku­tecz­na mo­że być ope­ra­cja prze­ciw­re­fluk­so­wa.