Osteoporoza

na dwie kobiety i jednego na pięciu mężczyzn po 50 r.ż. Konsekwencją zmian demograficznych w ciągu następnych 50 lat będzie przynajmniej dwukrotny wzrost liczby złamań osteoporotycznych.

Epidemiologia

Częstość złamań osteoporotycznych znacznie zwiększa się wraz z wiekiem. U kobiet średni wiek, w jakim dochodzi do złamania typu Collesa wynosi 65 lat, a do złamania bliższej nasady kości udowej – 80 lat. Dotychczas nie określono równie precyzyjnie wieku, na który przypada szczyt częstości złamań kręgów, przypuszczalnie jednak dla kobiet mieści się on pomiędzy 65 a 80 r.ż. Częstość złamań nasady dalszej kości promieniowej u mężczyzn nie zmienia się z wiekiem, ale już częstość złamań nasady bliższej kości udowej po przekroczeniu 75 r.ż. wzrasta wykładniczo. Z wiekiem zwiększa się również liczba złamań kręgów, choć nie tak gwałtownie, jak u kobiet. Koszty hospitalizacji związanej z leczeniem złamań osteoporotycznych u kobiet przewyższają nakłady na leczenie szpitalne udarów, zawału mięśnia sercowego i raka piersi. ¹

W ciągu ostatnich kilku lat opisano wiele szlaków przekazywania sygnału, kluczowych dla regulacji procesów przebudowy wewnętrznej kości. Należy do nich m.in. szlak ligand dla receptora aktywującego czynnik jądrowy κB (NFκB)/osteoprotegeryna (RANKL/OPG), który istotnie wpływa na przebieg osteoklastogenezy i aktywność komórek kościogubnych. ² Obecnie trwają prace nad zastosowaniem ludzkiego przeciwciała monoklonalnego przeciwko RANKL w leczeniu osteoporozy i innych chorób, w których dochodzi do nadmiernej resorpcji kości. Kolejnym badanym szlakiem przekazywania sygnału jest regulujący kościotworzenie szlak Wnt. Mutacjom inaktywującym gen inhibitora szlaku Wnt – białka SOST (sklerostyny), a także mutacjom aktywującym gen koreceptora tego szlaku – białka 5 związanego z receptorem lipoproteiny o niskiej gęstości (LRP-5), towarzyszy duża masa kostna i wzrost wytrzymałości mechanicznej kości. ³

Rozpoznanie i ocena ryzyka

Badania densytometryczne

Ocenę masy kostnej umożliwia szereg metod diagnostyki obrazowej. Złotym standardem jest pomiar gęstości mineralnej kości (BMD – bone mineral density) w obrębie kręgosłupa i nasady bliższej kości udowej techniką dwuwiązkowej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA). Według kryteriów WHO osteoporozę rozpoznaje się, gdy gęstość mineralna kości jest mniejsza przynajmniej o 2,5 odchylenia standardowe od szczytowej masy kostnej zdrowych dorosłych w młodym wieku (wskaźnik T≤–2,5). W zaawansowanej osteoporozie wskaźnikowi T ≤ –2,5 towarzyszą złamania niskoenergetyczne. U podłoża tej definicji osteoporozy leży odwrotnie proporcjonalna zależność między gęstością mineralną kości a ryzykiem złamań. Tym samym w praktyce klinicznej można określić ryzyko złamań na podstawie pomiaru gęstości mineralnej kości. Kryteria WHO opracowano w oparciu o pomiary wykonane u kobiet po menopauzie i chociaż przypuszczalnie odnoszą się one również do starszych mężczyzn, nie należy na ich podstawie rozpoznawać osteoporozy u młodych mężczyzn, kobiet w wieku rozrodczym i dzieci.

Kliniczne czynniki ryzyka osteoporozy

Rycina 1. Czynniki patogenetyczne złamań osteoporotycznych

Pomiar gęstości mineralnej kości (BMD) stosuje się do określenia ryzyka złamań, ale jak wynika z wielu badań, jego czułość jest mała. W rzeczywistości większość złamań występuje u kobiet, które nie spełniają kryteriów rozpoznania osteoporozy wg WHO. Obok BMD na ryzyko złamań mogą wpływać takie czynniki, jak upadki, czy parametry składu i budowy kości, które pomiar BMD ocenia tylko częściowo (ryc. 1). Aby precyzyjniej określić ryzyko złamania, oprócz pomiaru BMD należałoby również uwzględnić te kliniczne czynniki ryzyka, które przynajmniej częściowo nie zależą od BMD (tab. 1). Są to: wiek, glikokortykosteroidoterapia, przebyte złamania, złamania bliższej nasady kości udowej w rodzinie, palenie papierosów, nadużywanie alkoholu oraz choroby, którym towarzyszy osteoporoza, np. reumatoidalne zapalenie stawów. ⁴ Obecnie, we współpracy z WHO, opracowywany jest algorytm oceny ryzyka złamań, który łącząc powyższe czynniki ryzyka z pomiarem BMD, umożliwi kwalifikację do leczenia w oparciu o bezwzględne ryzyko złamań, a nie na podstawie wskaźnika T.

Tabela 1. Czynniki ryzyka osteoporozy

Do czynników ryzyka zależnych od małej BMD należą: nieleczona przedwczesna menopauza oraz inne postaci hipogonadyzmu (w tym leczenie inhibitorami aromatazy lub analogami gonadoliberyny – hormonu podwzgórza uwalniającego gonadotropinę), niski wskaźnik masy ciała, nadczynność tarczycy i zaburzenia wchłaniania w przewodzie pokarmowym (patrz tab. 1).

Tabela 2. Farmakoterapia w profilaktyce złamań osteoporotycznych

Ryzyko złamań, a zwłaszcza złamań bliższej nasady kości udowej u starszych osób, w dużym stopniu warunkują czynniki ryzyka upadku. Ich znajomość jest bardzo ważna, bowiem wiele z nich można wyeliminować. Do czynników ryzyka upadków należą upośledzenie ostrości wzroku, dysfunkcja układu nerwowo-mięśniowego i zaburzenia równowagi, ograniczenie aktywności fizycznej, upośledzenie funkcji poznawczych, przyjmowanie leków uspokajających oraz spożywanie alkoholu. Ryzyko upadku zwiększa również szereg czynników środowiskowych (zewnętrznych), w tym nierówne nawierzchnie chodników, złe oświetlenie czy nieprzymocowane do podłogi dywaniki i luźne przewody.

Farmakoterapia

Uwagi ogólne

Leki zarejestrowane do stosowania w profilaktyce i leczeniu osteoporozy przedstawia tabela 2. Większość z nich zatwierdzono jedynie do leczenia osteoporozy pomenopauzalnej, tylko alendronian, etidronian i rizedronian zarejestrowano dodatkowo w profilaktyce i leczeniu osteoporozy posteroidowej, a alendronian również w leczeniu osteoporozy u mężczyzn.

Alendronian, rizedronian i ranelinian strontu, ze względu na szerszy zakres działania stosowane są powszechnie jako leki pierwszego rzutu w profilaktyce złamań u kobiet po menopauzie. ⁵ Wyróżnienie tych preparatów jest o tyle ważne, że przebyte złamanie zwiększa ryzyko jakiegokolwiek kolejnego złamania niezależnie od gęstości mineralnej kości. Wskazane jest więc zastosowanie leku skutecznie zapobiegającego wszystkim najbardziej typowym dla osteoporozy złamaniom.

Wyniki dotychczasowych badań uzasadniają zastosowanie ranelinianu strontu zwłaszcza u osób w bardzo zaawansowanym wieku (u kobiet począwszy od 80 r.ż.). ⁶ Stanowi on lek z wyboru u chorych osłabionych, niezdolnych do przestrzegania zaleceń przyjmowania bisfosfonianów. Raloksyfen i ibandronian zaliczane są do leków drugiego rzutu, natomiast parathormon i jego fragmenty/analogi ze względu na duży koszt terapii zarezerwowano dla kobiet z ciężką osteoporozą kręgosłupa, u których inne leki są przeciwwskazane lub nieskuteczne.

Badania potwierdziły, że roczne leczenie bisfosfonianami i ranelinianem strontu zmniejsza ryzyko złamań. Ma to szczególne znaczenie dla chorych ze złamaniem kręgu, u których ryzyko wystąpienia kolejnego złamania w ciągu roku wynosi 20%, co pokazuje jak ważne jest rozpoczęcie leczenia bezzwłocznie po wystąpieniu złamania. ⁷

Bisfosfoniany

Bisfosfoniany są syntetycznymi odpowiednikami naturalnego pirofosforanu, hamującymi resorpcję kości. Doustne bisfosfoniany zwykle są dobrze tolerowane. Aminobisfosfoniany (alendronian, rizedronian i ibandronian) mogą wywoływać działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego, zwłaszcza gdy chory nie przestrzega zasad dawkowania. Dlatego tak ważne jest właściwe przyjmowanie bisfosfonianów. Należy je przyjmować rano, popijając całą szklanką wody, następnie przez 30-60 minut pozostać w pozycji wyprostowanej – stojącej lub siedzącej, nie spożywając żadnych pokarmów, napojów oraz leków.

Ibandronian, ostatni z zarejestrowanych bisfosfonianów, dostępny jest w postaci doustnej i dożylnej. Dożylny, 15-30-sekundowy wlew ibandronianu podawany jest co 3 miesiące. Wlew, zwłaszcza pierwszy, może wywołać reakcję ostrej fazy z utrzymującymi się przez 24 do 48 h objawami grypopodobnymi. Nie potwierdzono bezpośrednio, że ibandronian dożylny czy też przyjmowany w dawce 150 mg/miesiąc skutecznie zapobiega złamaniom, wskazywałyby na to jednak zmiany gęstości mineralnej kości w badaniach porównujących różne postaci farmaceutyczne tego leku (tzw. badania pomostowe). ⁸

Ranelinian strontu

Ranelinian strontu tworzą dwa atomy stabilnego, nieradioaktywnego izotopu strontu i cząsteczka nośnika – kwasu ranelowego. Mechanizm działania wciąż nie został dokładnie poznany, niektóre badania wskazują jednak, że związek ten hamuje resorpcję i równocześnie pobudza tworzenie kości. Leczenie ranelinianem strontu istotnie zwiększa BMD kręgosłupa i bliższej nasady kości udowej, chociaż w związku z wbudowywaniem strontu do tkanki kostnej ocena uzyskanego przyrostu BMD obarczona jest błędem.

Tabela 3. Skuteczność leków stosowanych w leczeniu osteoporozy w zapobieganiu złamaniom

Ranelinian strontu przyjmowany w pojedynczej dawce dobowej jest zasadniczo dobrze tolerowany. W grupie leczonych chorych nieco częściej występują biegunki, nudności i bóle głowy. Ranelinian strontu zwiększa również w niewielkim stopniu ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (OR [iloraz szans] =1,42; 95% CI [przedział ufności] =1,02-1,98).

Raloksyfen

Raloksyfen, należący do wybiórczych modulatorów receptora estrogenowego, działa na kości podobnie jak estrogeny (antyresorpcyjnie), ale pozbawiony jest ich niekorzystnego wpływu na gruczoł sutkowy i błonę śluzową macicy. Przyjmowany jest doustnie, raz dziennie. Do jego działań niepożądanych należą obrzęk i kurcze kończyn dolnych oraz uderzenia gorąca. Ponadto raloksyfen dwu-, trzykrotnie zwiększa ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, zmniejsza natomiast istotnie ryzyko raka sutka.

Parathormon i jego fragmenty/analogi

Rekombinowany aktywny fragment (sekwencja 34 aminokwasów) ludzkiego parathormonu – teryparatyd, oraz rekombinowany ludzki parathormon (sekwencja 84 aminokwasów) podawane są podskórnie, odpowiednio w dawkach 20 mg/24h i 100 mg/24h. Wykazują działanie anaboliczne, pobudzając tworzenie nowej tkanki kostnej i znacznie zwiększając gęstość mineralną kości w obrębie kręgosłupa. Działania niepożądane parathormonu i jego fragmentów to nudności, bóle i zawroty głowy; przejściowo może również wystąpić hiperkalcemia i hiperkalciuria.

Hormonalna terapia zastępcza

U starszych kobiet po menopauzie ryzyko związane z hormonalną terapią zastępczą (HTZ) na ogół przeważa nad korzyściami, stąd też uznawana jest ona za metodę leczenia drugiego rzutu. Stanowi natomiast odpowiednią alternatywę terapeutyczną dla młodszych kobiet po menopauzie obciążonych dużym ryzykiem złamań, a zwłaszcza dla tych, u których występują objawy naczynioruchowe.

Wapń i witamina D

Wyniki dotychczasowych badań nie przemawiają za zastosowaniem monoterapii wapniem i witaminą D w profilaktyce złamań osteoporotycznych, wyjątkiem jest grupa starszych pensjonariuszy instytucji opiekuńczych. Suplementy wapnia i witaminy D należy jednak przepisywać wraz z innymi lekami przeciwko osteoporozie, ponieważ badania wykazały, że stosowane rutynowo zapobiegają one złamaniom.

Okres leczenia

Nie wiadomo dokładnie, jak długo powinno trwać leczenie. Niepokój budzi możliwość zwiększenia łamliwości kości wskutek nagromadzenia mikrouszkodzeń i zahamowania procesów naprawczych tkanki kostnej spowodowanych długotrwałym stosowaniem silnie działających leków antyresorpcyjnych. Z drugiej strony trzeba jednak pamiętać, że szybszy obrót kostny i ubytek masy kostnej po przerwaniu leczenia również może zwiększyć ryzyko złamań. Zgodnie z aktualnym stanowiskiem leczenie należy kontynuować przynajmniej przez 5 lat. Dłuższe leczenie wskazane jest u chorych z grupy dużego ryzyka (określonego na podstawie pomiaru gęstości mineralnej kości lub wystąpienia złamania podczas terapii).

Systematyczność i wytrwałość w przyjmowaniu leków

Problemem jest niewłaściwe i zbyt krótkie przyjmowanie leków przeciwosteoporotycznych; ok. 50% chorych nie przyjmuje leków systematycznie lub przerywa leczenie w ciągu roku. ⁹ Dlatego ważną rolę odgrywa edukacja pacjentów, a przestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leków poprawia fachowy nadzór w początkowej fazie leczenia. Dotychczas nie ustalono, czy systematyczne pomiary biochemicznych wskaźników obrotu kostnego lub gęstości mineralnej kości pozwalają uzyskać dodatkowe korzyści.

Przyszłość leczenia osteoporozy

Obecnie trwają prace nad wieloma nowymi lekami przeciwko osteoporozie. Ostatnie badania wykazały, że podawany raz w roku dożylny zoledronian zmniejsza liczbę złamań kręgów, złamań obwodowych i bliższej nasady kości udowej u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną. Teraz zoledronian oceniany jest przez odpowiednie instytucje regulujące. Ludzkie przeciwciało monoklonalne przeciwko RANKL znajduje się obecnie w III fazie badań klinicznych. ¹⁰ Trwają również prace nad innymi lekami, m.in. nad inhibitorami szlaku Wnt, w tym inhibitorami białka SOST, czy antagonistami receptora wapniowego, które okresowo nasilają wydzielanie endogennego parathormonu.