Incydentaloma nadnerczy: „reguła czterech”

magnetycznego guza w wielu przypadkach można zidentyfikować łagodne, bogate w lipidy gruczolaki i zmniejszyć dzięki temu niepokój chorego. Leczenie chirurgiczne zaleca się w przypadkach zmian o niejednoznacznym obrazie w wymienionych badaniach, dużych guzów i guzów czynnych hormonalnie. Gruczolaki kory nadnerczy z reguły wykazują niewielkiego stopnia czynność wydzielniczą (zwykle wydzielają kortyzol), jednak jej skutki metaboliczne nie są na razie jasno określone. Proponujemy stosować „regułę czterech” jako prostą mnemotechnikę rozwiązywania tego powszechnego problemu klinicznego: incydentaloma nadnerczy stwierdza się średnio w 4% badań TK, 4% z nich to guzy chromochłonne lub rak kory nadnerczy, średnica powyżej 4 cm jest wskazaniem do chirurgicznej resekcji zmiany, a monitorowanie nieoperowanych incydentaloma powinno trwać 4 lata.

Rozpowszechnienie nowych technik obrazowania narządów jamy brzusznej, szczególnie tomografii komputerowej (TK) i rezonansu magnetycznego (MRI), w diagnostyce wielu chorób spowodowało, że zaczęto przypadkowo wykrywać guzy w nadnerczach u pacjentów, u których nie stwierdzano żadnych objawów choroby tego narządu. Zmiany te, opisane po raz pierwszy 25 lat temu, nazwane zostały „incydentaloma nadnerczy”. ¹

Incydentaloma nadnerczy nie są pojedynczą jednostką chorobową. Leczenie zależy od wyników badań klinicznych, biochemicznych i obrazowych, które pozwalają ocenić czynność guza, jego potencjalną złośliwość i przewlekłe następstwa ewentualnej subklinicznej czynności hormonalnej. Postępy, które dokonały się w ostatnich latach w dziedzinie technik obrazowania i metod badań hormonalnych, dostarczyły nam ważnych narzędzi pomocnych przy podejmowaniu decyzji dotyczących właściwego postępowania.

Częstość występowanie i etiologia

Częstość występowania incydentaloma nadnerczy nie została dokładnie określona. Publikowane dane zależą od przyjętej przez badaczy definicji, kryterium włączenia do badania i metodologii. W badaniach autopsyjnych stwierdzono, że częstość niewykrytych uprzednio zmian w nadnerczach wynosi 1,4-2,9%, ale przy przyjęciu mniej rygorystycznych kryteriów dotyczących rozmiaru odsetek ten zwiększa się do 8,7%. ^{2, 3, 4} Wyniki ostatnich badań, w których wykrywano zmiany o mniejszej niż dotąd średnicy, wskazują, że incydentaloma występuje z częstością ok. 4%. ^{1, 3, 5, 6, 7}

W badaniach opisywano różne przyczyny zmian w nadnerczach. W najnowszej pracy przeglądowej, opierając się na wynikach tych badań, i przyjmując najszerszą definicję incydentaloma, przedstawiono etiologię tych zmian. (tab. 1). ⁴ Ich najczęstszą przyczyną są gruczolaki, których liczba wzrasta wraz z wiekiem: ⁴ wykrywa się je przypadkowo w tomografii komputerowej brzucha u 0,2% pacjentów w wieku 20-29 lat i u 7% u osób powyżej 70 r.ż. ⁵ Większość guzów kory nadnerczy to niewydzielające gruczolaki, 5-47% wydziela kortyzol, 1,6-3,8% mineralokortykoidy, ^{2, 4, 5, 6} natomiast guzy łagodne wydzielające androgeny lub estrogeny występują niezwykle rzadko. ⁴

Subkliniczne autonomiczne wydzielanie kortyzolu

Większość guzów wydzielających glikokortykosteroidy nie objawia się jako klinicznie jawny zespół Cushinga, ale często ta autonomiczna czynność wydzielnicza kortyzolu ujawnia się w postaci nieprawidłowego działania osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Z tego powodu stosuje się określenie „subkliniczny zespół Cushinga” lub „subkliniczna hiperkortyzolemia” (SAGH – autonomous glucocorticosteroid hypersecretion). ^{8, 9} Dowiedziono, że u pacjentów z SAGH częściej występują typowe dla zespołu Cushinga czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (nadciśnienie tętnicze, otyłość brzuszna, cukrzyca, nieprawidłowa tolerancja glukozy, hiperlipoproteinemia) oraz osteoporoza. Potwierdza to znaczenie wczesnego rozpoznania i prawidłowego leczenia incydentaloma. ^{10, 11}

Tabela 1. Etiologia incydentaloma nadnerczy

Guzy wydzielające mineralokortykosteroidy

Hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy ≤3,5 mmol/l) u pacjenta z nadciśnieniem tętniczym i przypadkowo wykrytym guzem nadnercza zwiększa prawdopodobieństwo aldosteronoma. U wielu chorych stwierdza się hiperaldosteronizm i zmniejszoną aktywność reninową osocza przy prawidłowych stężeniach potasu, ^{4, 5, 12} ale większość z nich nie ma jednak zespołu Conna, powstałego z powodu obecności małego gruczolaka wydzielającego aldosteron. Tak więc stężenie potasu w surowicy jest bardzo przydatnym wskaźnikiem.

Guz chromochłonny (pheochromocytoma)

Około 4-5% przypadkowo wykrytych guzów nadnerczy to pheochromocytoma, nawet u chorych z prawidłowym ciśnieniem tętniczym. ^{5, 13} Jest to jedna z najgroźniejszych chorób układu endokrynnego, znacznie zwiększająca ryzyko nagłego pogorszenia stanu zdrowia i zgonu, nawet w przypadku guzów niemych klinicznie w chwili wykrycia. ¹⁴ Znacząca większość (90%) pheochromocytoma jest zlokalizowana w nadnerczach, u 10% chorych są to guzy obustronne, często z współistniejącymi zespołami dziedzicznymi. ^{15, 16} Należą do nich zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 (MEN-2 – multiple endocrine neoplasia type 2), zespół von Hippla-Lindau, neurofiromatoza typu I (NF-1) i wrodzone mutacje mitochondrialnej dehydrogenazy bursztynianu.

Rak kory nadnerczy

Raka kory nadnerczy wykryto u 4,7% chorych w dużej grupie pacjentów z incydentaloma. ¹³ Rozmiary zmiany i jej wygląd w badaniach obrazowych są uznawane za główny wskaźnik świadczący o złośliwości. Choroba ta występuje rzadko, wiąże się jednak ze złym rokowaniem – średni czas przeżycia wynosi 18 miesięcy. ^{4, 5, 17}

Rak kory nadnerczy może być czynny lub nieczynny hormonalnie, w zależności od syntezy hormonów w guzie i jego cech klinicznych. ¹⁷ U 50% chorych stwierdza się hiperkortyzolemię z jawnym klinicznie zespołem Cushinga lub objawy hiperkortyzolemii połączone z wirylizacją. Guzy wirylizujące występują częściej u dzieci, natomiast guzy wydzielające estrogeny są niezwykle rzadkie. ^{3, 4}

Guzy przerzutowe

W badaniu na dużej grupie chorych guzy przerzutowe stwierdzono u 2,5% pacjentów z incydentaloma. ¹³ U osób z rozpoznaną już chorobą nowotworową przerzuty stanowią 50-75% guzów nadnerczy o charakterze incydentaloma. ^{2, 4, 5, 13} Przerzuty do nadnerczy najczęściej dają nowotwory płuc, nerek, jelita grubego, piersi, przełyku, trzustki, wątroby, żołądka, a także czerniaki, białaczki i chłoniaki. ^{4, 7, 18} Przerzuty do kory nadnerczy są często obustronne; guz pierwotny jest zazwyczaj już wykryty, a guzy rzadko mają wpływ na czynność nadnerczy.

Diagnostyka

Nieme klinicznie guzy nadnerczy mogą być czynne albo nieczynne hormonalnie, łagodne albo złośliwe. Dopiero połączenie badań hormonalnych i obrazowych umożliwia podjęcie optymalnej decyzji terapeutycznej.

Badania hormonalne

Wciąż badane są odległe następstwa długotrwałej subklinicznej sekrecji hormonalnej, dlatego ważne jest określenie stanu czynnościowego guza. Test z deksametazonem w małej dawce, który pozwala na rozpoznanie hiperkortyzolemii, polega na podaniu 1 mg deksametazonu doustnie o godzinie 23.00 i ocenie stężenia kortyzolu w surowicy między 8.00 a 9.00 następnego ranka. Większą czułość i swoistość testu można osiągnąć stosując standardowy test hamowania deksametazonem, w którym podajemy ten lek w dawkach 0,5 mg co 6 godzin przez dwie doby. Przyjmowane w tych testach kryterium to zahamowanie kortyzolemii do <50 nmol/l. ^{19, 20}

W celu wykluczenia hiperaldosteronizmu zaleca się ocenę stężeń reniny i aldosteronu. Jak już jednak wspominano, nie określono jednoznacznie, czy badania te są konieczne przy prawidłowej kaliemii. ^{4, 5, 12, 21}

Aby wykluczyć pheochromocytoma, należy oznaczyć stężenie katecholamin w surowicy i ich dobowe wydalanie z moczem. Jak dotąd nie uzyskano konsensusu, które z tych badań jest lepsze, ale coraz więcej dowodów wskazuje na wyższość oznaczeń metanefryn (metabolitów katecholamin) nad oznaczeniami katecholamin. ^{15, 16} Guzy nadnerczy wydzielające hormony płciowe typowo dają wyraźne objawy kliniczne. Diagnostyka w kierunku nadmiaru androgenów lub estrogenów u pacjentów z incydentaloma nadnerczy nie jest w zasadzie zalecana, jeżeli nie stwierdzono ich objawów klinicznych. ⁵

Badania obrazowe

Głównym celem badań obrazowych w diagnostyce przypadkowo wykrytych guzów nadnerczy jest różnicowanie między zmianami łagodnymi i złośliwymi, a także uzyskanie dodatkowych informacji o możliwej czynności wydzielniczej guza.

TK i MRI pomagają w określeniu potencjalnej złośliwości guza na podstawie oceny jego rozmiaru i wyglądu. Stwierdzono, że średnica >4 cm jest charakterystyczna dla guzów złośliwych i różnicuje je z dużą dokładnością, ^{4, 18} chociaż niektórzy uważają, że za zmiany podejrzane należy uznawać już te o średnicy >3 cm. ^{4, 7} Ważne, żeby stosując kryterium wielkości, które z dużą dokładnością wyróżnia guzy złośliwe, pamiętać, że wiele mniejszych i łagodnych guzów również trzeba usunąć. ^{4, 22} Im większy guz, tym większe prawdopodobieństwo jego złośliwości; w zmianach >6 cm proporcja guzów łagodnych do złośliwych wynosi 1:8. ⁴

Tomografia komputerowa

Obrazowanie metodą tomografii komputerowej stosowane jest do odróżnienia gruczolaków od pozostałych guzów na podstawie zawartości w nich lipidów. ^{7, 18} Małe, lite, homogenne zmiany z niskimi wartościami współczynnika osłabienia promieniowania [tzw. densyjność guza – przyp. tłum] (<10 jednostek Hounsfielda – jH) przed podaniem środka cieniującego można uznać za łagodne, bogatolipidowe gruczolaki. Jeżeli stwierdzono zmiany obustronne, guzy niehomogenne lub współczynnik osłabienia >10 jH, należy wykonać badanie TK z zastosowaniem kontrastu i oceną współczynnika osłabienia po 60 sekundach i 15 minutach po jego dożylnym podaniu. W przypadku gruczolaka obserwuje się szybkie wypłukiwanie kontrastu, w przeciwieństwie do pozostałych guzów, gdzie jest ono opóźnione. ^{7, 18} Ocena bezwzględnego tempa wypłukiwania pozwala na odróżnienie gruczolaków (>60% wypłukiwania) od niegruczolaków (<60%). Jeżeli guz uwidoczniono tylko na skanach z kontrastem (częsta sytuacja w przypadku incydentaloma nadnerczy), należy wyliczyć względne tempo wypłukiwania kontrastu.

Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego

Jeżeli badanie TK nie wskazuje jednoznacznie na łagodny charakter guza, należy przeprowadzić dalszą ocenę, posługując się „chemicznym przesunięciem” w badaniu MRI. Dla gruczolaka charakterystyczna jest utrata sygnału poza fazą w porównaniu z sygnałem w fazie (in-fase). ^{7, 18}

Badania izotopowe

Choć badań izotopowych nie przeprowadza się w pierwszej kolejności, mogą one dostarczyć dodatkowych danych zarówno na temat czynności, jak i anatomicznej budowy guza, a także współistniejących zmian ogniskowych. ^{7, 18}

Biopsja cienkoigłowa

W 30% przypadków zastosowanie tylko TK i MRI nie pozwala odróżnić gruczolaka od niegruczolaka. ^{7, 18} Guzy określone jako niegruczolaki i te o niejasnej etiologii mogą wymagać biopsji lub resekcji. ⁴ Biopsja cienkoigłowa jest procedurą stosunkowo bezpieczną, jednak jest przeciwwskazana w przypadku podejrzenia pierwotnego raka kory nadnercza lub pheochromocytoma (chyba że zastosuje się farmakologiczną blokadę receptorów katecholaminowych). ²³

Leczenie chirurgiczne czy długotrwała obserwacja?

Jeżeli cechy morfologiczne guza lub jego czynność hormonalna wskazują na konieczność usunięcia zmiany, w większości przypadków zabieg wykonywany jest metodą laparoskopową. Nie można jej jednak zastosować, jeżeli istnieje silne podejrzenie raka kory nadnerczy. Jeśli wyniki badań obrazowych i hormonalnych nie są rozstrzygające, można zastosować obserwację z powtarzaniem tychże badań. ²² Jeżeli w dwóch kolejnych badaniach obrazowych przeprowadzonych w odstępie co najmniej 6 miesięcy nie stwierdzi się powiększenia guza, a w ciągu 4 lat nie odnotuje jego czynności hormonalnej, chory nie wymaga dalszej obserwacji. ^{4, 5, 13, 22}

Wnioski

Guzy nadnercza wykrywane przypadkowo są coraz częstsze i wszyscy lekarze powinni wiedzieć, dlaczego i jak je leczyć. Każdy przypadek należy traktować indywidualnie, a rozpatrując go, uwzględnić wiek i stan ogólny chorego.

• W ok. 4% TK przypadkowo wykrywamy guzy nadnerczy (jest to średnia obliczona dla całej populacji, niezależnie od wieku)
• 4% z tych zmian to pheochromocytoma (guz chromochłonny) lub rak
• Średnica guza >4 cm wskazuje na konieczność jego chirurgicznego usunięcia
• Zmiany nie poddane operacji powinny być obserwowane przez kolejne 4 lata.

Uważamy, że proponowana przez nas „reguła czterech” jest prostą metodą mnemotechniczną pozwalającą na przyswojenie sobie sposobu prawidłowego postępowania w przypadku częstego problemu, jakim jest incydentaloma nadnercza.