Spis treści

W SKRÓCIE

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) jest szeroko rozpowszechniona na świecie i wiąże się z wysokimi kosztami społecznymi. Mimo że w Stanach Zjednoczonych zmniejsza się częstość palenia tytoniu, przewiduje się, że wskaźniki chorobowości i umieralności z powodu POChP nadal będą rosły. Właściwe leczenie może istotnie wpływać na wiele aspektów tej choroby. Artykuł stanowi przegląd dowodów z publikacji wydanych między 1 stycznia 2004 r. a 31 grudnia 2007 r., które można

znaleźć w bazie PubMed. Terminy, według których przeszukiwano bazę, to: chronic obstructive pulmonary disease, epidemiology, practice guidelines, clinical trial, meta-analysis (przewlekła obturacyjna choroba płuc, epidemiologia, praktyczne wytyczne, badanie kliniczne, metaanaliza). Wybór farmakoterapii zależy od stopnia ciężkości choroby i różnic w działaniu leków na różne parametry oceny końcowej, włączając w to standardowe kryterium, jakim jest pierwszosekundowa natężona objętość wydechowa. Inne ważne zmienne, które istotnie wpływają na percepcję przez chorych ich stanu ogólnego, to redukcja częstości nagłych zaostrzeń, polepszenie się jakości życia, poprawa wydolności wysiłkowej i zmniejszenie hiperinflacji. Jeśli są wskazania do przewlekłej terapii, dowody kliniczne przemawiają za rozpoczęciem jej od długodziałających leków – albo od stosowanych raz dziennie cholinolityków, albo dwa razy dziennie β2-mimetyków. W przypadku wskazań do terapii skojarzonej dane potwierdzają skuteczność długodziałających leków z różnych klas o uzupełniającym się mechanizmie działania (β2-mimetyków, leków cholinolitycznych, wziewnych glikokortykosteroidów). W tym postępowaniu wziewne glikokortykosteroidy mogą dalej zmniejszać częstość zaostrzeń zarówno w połączeniu z β2-mimetykami, jak i lekami cholinolitycznymi, a także w skojarzeniu z lekami z obu tych grup.

Przewlekła obturacyjna choroba płuc jest powszechnym i szeroko rozprzestrzenionym na świecie schorzeniem. 1, 2 Jego częstość stale wzrasta, szczególnie w Azji i wśród kobiet. W USA, mimo że w ciągu kilku ostatnich dekad stwierdzono redukcję częstości palenia papierosów, współczynniki chorobowości i umieralności związane z POChP nadal rosną i przewiduje się, że tendencja ta będzie się utrzymywać jeszcze przez kilka kolejnych lat. Co więcej, z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc ponoszone są wysokie koszty, a nagłe zaostrzenia, które u osób z umiarkowaną i cięższymi postaciami choroby zwykle pojawiają się raz w roku, wiążą się z największymi wydatkami. W 2002 r. bezpośrednie koszty leczenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc wyniosły 18 mld dol., a pośrednie obciążały budżet dodatkowo na kwotę 14 mld dol. 3 Według prognoz liczby te wzrosną, ponieważ społeczeństwo się starzeje.

Aby sprostać wielu problemom związanym z tą chorobą, powstają wytyczne oparte na dowodach naukowych. 4, 5, 6 Chociaż różnią się one nieco w podejściu do tematu, to dostarczają podstawowych, dostosowanych do natężenia objawów wariantowych schematów postępowania. Takie podejście uwzględnia istotną rolę lekarza w wyborze najodpowiedniejszego postępowania dla indywidualnego pacjenta.

Wybór optymalnej terapii może zależeć od stopnia ciężkości choroby, dlatego należy rozważać skuteczność różnych metod leczenia z uwzględnieniem stadium choroby. System stopni wypracowany przez Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) jest powszechnie znany i zbliżony do klasyfikacji American Thoracic Society i European Respiratory Society. 4, 5 Wytyczne American College of Physicians odwołują się do obu systemów klasyfikacji. 6 Wytyczne GOLD (w ostatniej dekadzie często uaktualniane przez National Heart, Lung and Blood Institute i World Health Organization) zostały niedawno zaktualizowane [w listopadzie 2008 r. – przyp. tłum.]. 7 W artykule podsumowano rekomendacje zawarte w wytycznych GOLD, podkreślając rolę leków rozkurczających oskrzela zgodnie z wynikami ostatnich badań i wnioskami artykułów publikowanych między 1 stycznia 2004 a 31 grudnia 2007 r., które znajdują się w bazie PubMed. Bazę przeszukiwano według kilku słów kluczy: chronic obstructive pulmonary disease, epidemiology, practice guidelines, clinical trial, meta-analysis. Po wyszukaniu w bazie PubMed badań sprawdzono również piśmiennictwo do tych artykułów pod kątem dodatkowych istotnych źródeł danych.

GOLD definiuje POChP jako „chorobę poddającą się prewencji i leczeniu z istotnymi pozapłucnymi objawami (…). Charakteryzuje się ona zwężeniem dróg oddechowych, które nie jest w pełni odwracalne (…), zwykle postępuje i wiąże się z nieprawidłową reakcją zapalną płuc na szkodliwe cząsteczki lub gazy”. 7 Aktualna klasyfikacja wyróżnia 4 stopnie ciężkości choroby, od łagodnego do bardzo ciężkiego, które w głównej mierze opierają się na kryterium spirometrycznym – redukcji pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i wskaźnikach FEV1/FVC (natężona wydechowa pojemność życiowa) (tab. 1). 4 Badanie spirometryczne uważa się za podstawową metodę diagnostyczną umożliwiającą ocenę stopnia ciężkości choroby. Przewlekła obturacyjna choroba płuc może występować nawet u 24 mln Amerykanów, przy czym u połowy z nich nie ustalono właściwego rozpoznania. 3 W USA najistotniejszym czynnikiem etiologicznym choroby pozostaje palenie papierosów, chociaż zanieczyszczenie środowiska, jak również niekorzystne czynniki środowiskowe występujące w domach też odgrywają pewną rolę. Określenie „choroba poddająca się prewencji” włączone do definicji POChP odnosi się do tych właśnie czynników. Genetyczne uwarunkowania również mają znaczenie, ale jedynym zaburzeniem, które udało się zidentyfikować, jest niedobór α1-antytrypsyny występujący stosunkowo rzadko. W diagnostyce stosuje się laboratoryjne testy przesiewowe swoiste dla tej jednostki chorobowej, które umożliwiają jej rozpoznanie. GOLD rekomenduje wykonywanie takich testów u wszystkich chorych na POChP rasy białej, u których choroba rozwinęła się przed 45. r.ż., lub z dodatnim wywiadem rodzinnym w jej kierunku. 7

Kluczowe elementy opieki medycznej w stabilnej przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, których skuteczność została jednoznacznie udowodniona, zaadaptowano z wytycznych GOLD i przedstawiono w tabeli 2. 7 Dodatkowo należy rozpoznać choroby, które mogą współistnieć z POChP (choroby sercowo-naczyniowe, depresja, rak płuc i infekcje dróg oddechowych), ponieważ mogą one niekorzystnie wpływać na stan zdrowia chorych i być przyczyną powikłań.

Łagodna do umiarkowanej postać POChP: leki rozkurczające oskrzela

Pacjentom z łagodną postacią choroby (stopień 1) należy zalecić stosowanie w razie potrzeby krótkodziałających leków rozkurczających oskrzela (ryc. 1). 7 Mogą to być β2-mimetyki, np. salbutamol (w USA nazywany albuterolem), pirbuterol czy terbutalina [w Polsce dostępne są salbutamol i fenoterol – przyp. tłum.], bromek ipratropium [krótkodziałający lek cholinolityczny – przyp. tłum.] lub skojarzenia β2-mimetyków z bromkiem ipratropium. Zwykle leki te stosuje się, korzystając z inhalatorów ciśnieniowych (MDI – metered-dose inhalers), ale niektórzy pacjenci wolą je przyjmować za pomocą nebulizacji, ponieważ z powodu upośledzonej zręczności manualnej wynikającej ze zmian reumatycznych, chorób neurologicznych lub z powodu słabego wzroku nie są w stanie prawidłowo wykonać inhalacji aerozolu.

Przewlekła terapia z zastosowaniem wziewnych preparatów rozkurczających oskrzela o długim czasie działania powinna być zalecana pacjentom z umiarkowaną postacią choroby (stopień 2), u których objawy są źle kontrolowane lub zużycie leku ratunkowego przekracza 1 inhalator w miesiącu. W przypadku leków rozkurczających oskrzela o długim okresie działania można wybrać stosowany raz dziennie lek cholinolityczny – tiotropium – lub jeden z długodziałających β2-mimetyków (LABA – long-acting β2-agonist) – salmeterol albo formoterol, które zaleca się stosować dwa razy dziennie. Leki te są wygodne dla pacjenta ze względu na dawkowanie raz lub dwa razy dziennie oraz utrzymujące się długo działanie rozkurczające oskrzela, a ponadto – jak wykazano w badaniach – przynoszą inne istotne korzyści dla chorego. Wśród nich należy wymienić redukcję liczby (i prawdopodobnie ciężkości) nagłych zaostrzeń, 8, 9 poprawę stanu zdrowia (jakości życia), 10, 11 polepszenie wydolności wysiłkowej 12, 13 i większą skuteczność rehabilitacji pulmonologicznej (zgodnie z rekomendacjami GOLD jest ona zalecana u pacjentów z co najmniej umiarkowaną postacią POChP). 14 Działania niepożądane związane ze stosowaniem długodziałających leków rozkurczających oskrzela występują rzadko i zazwyczaj są łagodne. Zwykle należy zachować ostrożność przy stosowaniu leków cholinolitycznych u pacjentów z retencją moczu w pęcherzu i jaskrą z wąskim kątem przesączania, a w przypadku β2-mimetyków u pacjentów z niestabilnymi chorobami serca i tachyarytmią. Bez względu na to, który z tych leków zostanie wybrany, należy kontynuować stosowanie leków ratunkowych – krótkodziałających β2-mimetyków – w razie potrzeby, w celu przerwania napadu świstów lub duszności. Bromek ipratropium (zarówno sam, jak i jako składnik leku złożonego) będzie niewłaściwym lekiem ratunkowym, jeśli jako długodziałający lek wybrano tiotropium.

Metyloksantyny (teofilina) mogą być stosowane jako leczenie dodane do powyższego schematu lub jako terapia alternatywna u pacjentów z objawami nietolerancji β2-mimetyków. Obecnie zalecane dawki (ok. 300 mg raz dziennie wieczorem lub 200 mg co 12 godzin) są istotnie mniejsze niż stosowane zwykle choćby dekadę temu i dzięki temu ryzyko zatrucia jest małe. Monitorowanie stężenia metyloksantyn we krwi (stężenie leku w surowicy powinno mieścić się w przedziale 5-10 mg/l) przy stosowaniu małych dawek nie jest konieczne. 15

Powyższe metody terapii można łączyć, jeśli uzasadniają to uporczywe objawy. Stosowanie u pacjentów z ciężką postacią choroby tiotropium razem z LABA w terapii podtrzymującej jako leczenie podstawowe i krótkodziałającego β2-mimetyku w razie potrzeby oraz – co jest możliwe – dodatkowo metyloksantyny nie jest postępowaniem rzadkim czy przeciwwskazanym. Nie zaleca się jednak przekraczania standardowych dawek czy zwiększania częstości podawania leku długodziałającego z którejkolwiek grupy farmakologicznej, ponieważ w USA nie są one dopuszczone do stosowania jako leki ratunkowe [w Polsce formoterol, długodziałający β2-mimetyk, jest zarejestrowany do stosowania doraźnego w inhalatorze typu Turbuhaler – przyp. tłum.].

Leczenie ciężkiej postaci POChP: dodanie glikokortykosteroidów

Metaanaliza dużych, starannie zaplanowanych, wieloośrodkowych badań wykazała, że regularne stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów (ICS – inhaled corticosteroids) nie zmniejsza długoterminowego tempa spadku czynności płuc. 16, 17, 18, 19, 20 U pacjentów z ciężką i bardzo ciężką postacią przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (III i IV stopień wg klasyfikacji GOLD) regularne stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów może jednak poprawić stan zdrowia. 21 W przypadku pacjentów z III i IV stopniem POChP w ciągu roku może wystąpić jedno lub więcej ciężkich zaostrzeń choroby. Mogą one wpływać na pogorszenie czynności płuc i jakości życia, a ponadto ich leczenie jest drogie. Spodziewanym efektem stosowania wziewnych glikokortykosteroidów w leczeniu podtrzymującym jest redukcja częstości zaostrzeń o 20-25%. 9 U pacjentów z III i IV stopniem POChP z częstymi zaostrzeniami choroby poza przewlekłą terapią wziewnymi glikokortykosteroidami w leczeniu podtrzymującym zaleca się stosowanie opisanych już wcześniej leków rozkurczających oskrzela. Wciąż nie określono jednoznacznie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku dodania wziewnych glikokortykosteroidów do terapii we wcześniejszych stadiach POChP. Wczesne lub niewłaściwe zastosowanie leków z tej grupy może w końcu prowadzić do pojawienia się działań niepożądanych związanych z ich stosowaniem, takich jak: osteoporoza, osłabienie siły mięśniowej, miopatie, jaskra i zaćma. Objawy te nie pojawiają się zbyt często w raportach z badań klinicznych, trzeba jednak wziąć pod uwagę, że badania trwały stosunkowo krótko, a do wystąpienia objawów klinicznych może upłynąć ≥10 lat. Ostatnio wykazano, że w przypadku przewlekłego stosowania wziewnych glikokortykosteroidów u tych pacjentów częściej stwierdza się również zapalenie płuc. 22

Jeśli stan pacjenta uzasadnia stosowanie u niego wziewnych glikokortykosteroidów, powinien on również otrzymywać długodziałające β2-mimetyki. W takim przypadku właściwe i wygodniejsze dla chorych jest stosowanie obu leków skojarzonych w jednym inhalatorze. Jak dotąd w USA zarejestrowano tylko jedno połączenie wziewnego glikokortykosteroidu i β2-mimetyku (flutykazon 250 μg z salmeterolem 50 μg), drugie (budezonid 160 μg z formoterolem 4,5 μg) jest w trakcie oceny przez Food and Drug Administration [w Polsce do leczenia POChP zarejestrowano flutykazon 500 μg z salmeterolem 50 μg z w Dysku oraz budezonid z formoterolem w Turbuhalerze w dawkach 160/4,5 μg i 320/9 μg – przyp. tłum.]. Obecnie nie jest dostępne połączenie w jednym inhalatorze lub preparacie do nebulizacji długodziałającego cholinolityku z β2-mimetykiem czy długodziałającego cholinolityku z wziewnym glikokortykosteroidem. Prawdopodobnie zmieni się to w ciągu kilku najbliższych lat. Na rycinie 2 przedstawiono dwa alternatywne algorytmy terapeutyczne oparte na stopniach intensywności terapii. 23

Ostatnie badanie kliniczne nad lekiem złożonym zawierającym wziewny glikokortykosteroid i długodziałający β2-mimetyk – Towards a Revolution in COPD Health (TORCH) – oceniało jego skuteczność u chorych na umiarkowaną do ciężkiej postać przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. 22 Wykazano w nim, że stosowanie 50 μg salmeterolu w połączeniu z 500 μg flutykazonu dwa razy dziennie (ta dawka nie jest zarejestrowana do stosowania w USA [jest natomiast zarejestrowana w Polsce – przyp. tłum.]) zmniejsza częstość zaostrzeń, poprawia czynność płuc i polepsza stan zdrowia w większym stopniu niż którykolwiek składnik leku podawany osobno lub placebo. 22 W badaniu nie udało się wykazać istotnej zmiany w zakresie pierwszorzędowego parametru oceny końcowej, którym była redukcja zgonów w wyniku stosowania leku złożonego w porównaniu z placebo. Wyniki badania potwierdziły dobrą tolerancję długodziałającego β2-mimetyku w monoterapii i skuteczność takiego postępowania u chorych na POChP, które powinno być preferowane w stosunku do monoterapii wziewnymi glikokortykosteroidami. 24 Zarówno lek złożony, jak i sam salmeterol redukowały roczną liczbę hospitalizacji z powodu ciężkich zaostrzeń w porównaniu z placebo, czego nie osiąg-nięto, podając flutykazon w monoterapii. Dodatkowo u pacjentów stosujących przewlekle wziewne glikokortykosteroidy stwierdzono większe ryzyko wystąpienia zapalenia płuc w porównaniu z grupą przyjmującą placebo lub leczoną salmeterolem. Co interesujące, w analizie post hoc wykazano redukcję tempa spadku czynności płuc we wszystkich grupach stosujących aktywne leki w porównaniu z placebo. 25

U pacjentów z IV stopniem ciężkości POChP, u których w spoczynku występuje hipoksemia, wskazana jest przewlekła domowa tlenoterapia. W przypadku wybranych osób można również rozważać redukcję objętości płuc lub przeszczepienie płuc. Wskazania do tych zabiegów nie są przedmiotem tego artykułu.

Jak przedstawiono w tabeli 2, w wytycznych GOLD zaleca się u chorych na POChP coroczne szczepienia przeciwko grypie i rehabilitację pulmonologiczną jako ważne elementy całościowego planu leczenia, których nie powinno się pomijać na korzyść farmakoterapii. 7 W postępowaniu farmakologicznym, które czasami stosuje się w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, a którego skuteczność jest minimalna lub nieudowodniona, wykorzystuje się niesteroidowe leki o działaniu przeciwzapalnym (np. montelukast i kromony), antyoksydanty, mukolityki (np. N-acetylocysteinę, która ma również właściwości antyoksydacyjne), leki immunomodulujące (TNF-α, którego skuteczność nie została udowodniona) i przewlekłą terapię przeciwbakteryjną. α1-antytrypsyna jest wskazana tylko u chorych z genetycznie uwarunkowanym niedoborem tego enzymu i rozpoznaną rozedmą płuc. Wyniki badań obserwacyjnych dowodzą, że statyny mogą istotnie zmniejszać umieralność z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, 26, 27 ale trzeba to jeszcze potwierdzić w dobrze zaprojektowanych badaniach prospektywnych o odpowiedniej sile.

Leczenie długodziałającymi cholinolitykami

Czynność płuc

Monoterapia

Długodziałający cholinolityk – tiotropium – to najnowszy lek stosowany w terapii przewlekłej obturacyjnej choroby płuc i jedyny przedstawiciel tej grupy leków, który jest obecnie dostępny. Po raz pierwszy ocenialiśmy go w 2004 r., kiedy został zarejestrowany i pojawił się na rynku. 28 Od tego czasu tiotropium było przedmiotem wielu ważnych badań klinicznych, które zostaną pokrótce przedstawione. Rzucają one nowe światło na możliwe korzyści terapeutyczne wynikające ze stosowania tej grupy leków, a w szczególności tiotropium, które dotychczas mogły nie być w pełni docenione.

Biorąc pod uwagę spirometryczne parametry oceny końcowej, Briggs i wsp. 29 porównywali siłę działania rozkurczowego tiotropium z salmeterolem po 12 tygodniach terapii u 653 pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Na początku badania w obu grupach średnia wartość FEV1 była taka sama (37,7% wartości należnej). Ostatniego dnia terapii maksymalna wartość FEV1 po podaniu leku oraz średnia FEV1 z 12 godz. po podaniu leku była większa w grupie leczonej tiotropium w porównaniu z pacjentami otrzymującymi salmeterol. Różnica nie była duża, mieściła się w przedziale 30-46 ml, ale była istotna statystycznie. Badanie Briggsa i wsp. potwierdziło wyniki z dwóch wcześniejszych 6-miesięcznych badań porównujących te dwa leki, 30, 31 w których wykazano, że tiotropium jest skutecznym długodziałającym lekiem rozkurczającym oskrzela niepowodującym tachyfilaksji.

Jedno z najbardziej interesujących ostatnich odkryć dotyczących tiotropium pochodzi z analizy danych uzyskanych w dwóch dużych, rocznych badaniach, w których porównywano tiotropium (n=518) z placebo (n=328). 32 Analiza post hoc wykazała, że spadek FEV1 (tj. średnia z 23- i 24-godzinnego monitorowania FEV1 po podaniu leku) wyniósł 53 ml/rok w grupie placebo (typowe zjawisko dla POChP), podczas gdy w grupie leczonej tiotropium był o 20 ml mniejszy. Wartość ta była istotna statystycznie i większa u byłych palaczy, pacjentów stosujących wziewne glikokortykosteroidy i osób, u których w momencie włączania do badania FEV1 wynosiła >50% wartości należnej. Na podobny efekt wskazywano wcześniej, kiedy tiotropium porównywano z ipratropium. 11 Należy zwrócić uwagę, że zmiana FEV1 w tych badaniach była pierwszorzędowym parametrem oceny końcowej, chociaż tempo spadku było analizowane post hoc. Obserwowano również mniejszą, nieistotną statystycznie różnicę w tempie spadku maksymalnej FEV1 po podaniu leku. Niemniej jednak wyniki te sugerują, że działanie tiotropium może być przyczyną obserwowanych różnic. Aby sprawdzić hipotezę, że tiotropium może spowalniać spadek FEV1 obserwowany u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, przeprowadzono 4-letnie badanie kliniczne Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium (UPLIFT) 33 [zakończono je przed ukazaniem się tego artykułu w oryginalnej wersji, a jego wyniki zostały przedstawione na zjeździe European Respiratory Society w Berlinie w 2008 r. i opublikowane w NEJM 2008;359:1543-1554 przez Tashkina i wsp. – przyp. tłum.].

Terapia złożona

Dodanie długodziałającego β2-mimetyku do terapii podtrzymującej prowadzonej za pomocą tiotropium jest przedmiotem zainteresowania wielu badaczy, ponieważ tiotropium jest szeroko stosowane jako leczenie pierwszego rzutu w terapii podtrzymującej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Łączenie leków różnych grup farmakologicznych stwarza możliwość zwiększenia efektu rozkurczowego i minimalizacji działań niepożądanych wywołanych przez określone leki. W celu oceny takiego postępowania Cazzola i wsp. 34, 35 przeprowadzili dwa badania dotyczące łączenia długodziałającego β2-mimetyku i cholinolityku w pojedynczej dawce . Wykazano w nich, że dodanie zarówno formoterolu (12 μg), jak i salmeterolu (50 μg) do tiotropium (18 μg) poprawia wszystkie parametry spirometryczne oceniane po podaniu leków do 24. godziny. Niemniej jednak tylko u pacjentów otrzymujących skojarzenie formoterolu z tiotropium stwierdzono statystycznie lepszą wartość FEV1 z 24-godzinnego monitoringu, głównie w wyniku szybszego początku działania rozkurczowego formoterolu.

Połączenie tiotropium i formoterolu oceniano w kolejnych czterech badaniach. Cazzola i wsp. 36 przeprowadzili badanie krzyżowe, w którym tiotropium w dawce 18 μg podawano raz dziennie wraz z 12 μg formoterolu stosowanego dwa razy dziennie przez 5 dni. Szóstego dnia oba leki podawano sekwencyjnie – osobno w odstępie 180 minut, a spirometrię wykonywano przed zastosowaniem leków i seryjnie po każdym podaniu. Stwierdzono, że niezależnie od tego, który z leków podano jako pierwszy, to kolejny w niewielkim stopniu, ale istotnie statystycznie nasilał rozkurcz. To odkrycie wskazuje, że w zarejestrowanych dawkach ani tiotropium, ani formoterol nie powodują maksymalnego rozkurczu samodzielnie, co uzasadnia stosowanie terapii złożonej. W dwóch badaniach krzyżowych porównujących trzy sposoby leczenia van Noord i wsp. 37, 38 oceniali 24-godzinny wpływ dodania formoterolu w różnych schematach do stosowanego raz dziennie tiotropium przez 2 do 6 tygodni leczenia. Stwierdzili, że tiotropium stosowane raz dziennie powoduje lepszy średni rozkurcz w czasie 24-godzinnej oceny niż formoterol podawany dwa razy dziennie. Tiotropium z formoterolem, gdy są stosowane raz dziennie rano, przynoszą poprawę drożności oskrzeli w 24-godzinnym cyklu, ale w ciągu ostatnich 12 godzin tylko niewielką (ryc. 3). 37 Co więcej, dodanie formoterolu stosowanego dwa razy dziennie do tiotropium stosowanego raz dziennie skutkuje lepszą średnią FEV1 niż w przypadku dawkowania obu tych leków raz dziennie. 38 Wyniki opublikowanego ostatnio badania klinicznego przeprowadzonego z randomizacją w grupach równoległych wykazały, że dodanie nebulizacji z formoterolem do tiotropium istotnie zwiększa rozkurcz i zmniejsza duszność po 6 tygodniach terapii w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w nebulizacji i tiotropium. 39

Rycina 3. Wpływ tiotropium oraz tiotropium w skojarzeniu z formoterolem na średnią FEV1 (pierwszosekundową natężoną objętość wydechową)

Rycina 3. Wpływ tiotropium oraz tiotropium w skojarzeniu z formoterolem na średnią FEV1 (pierwszosekundową natężoną objętość wydechową)

Jeden z wniosków, które można wysnuć z tych badań, jest taki, że skojarzenie leków o różnym działaniu farmakologicznym, gdy stosuje się je we właściwych dawkach, w przewidywalny sposób daje lepszy efekt rozkurczowy niż podawanie tych leków pojedynczo. Obecnie nie wiadomo, czy wynika to z aktywacji większej liczby mechanizmów prowadzących do rozkurczu oskrzeli, czy po prostu z większej dawki leków rozkurczających oskrzela. Tę pierwszą hipotezę potwierdzają jednak wyniki badań nad formoterolem oceniających zależność dawka–odpowiedź, w których wykazano brak dodatkowego efektu rozkurczowego po zastosowaniu dawki 24 μg w porównaniu z dawką 12 μg, a także wyniki badania sprawdzającego zależność dawka–odpowiedź dla tiotropium, którego maksymalny efekt spirometryczny uzyskuje się po podaniu dawki 18 μg. 40, 41 Niezależnie od leżącej u podstaw zjawiska przyczyny z praktycznego punktu widzenia podobnie jak skojarzenia krótkodziałających leków rozkurczających oskrzela z lekami innych grup tak i połączenie długodziałających leków rozkurczających oskrzela z tioptropium może przynieść terapeutyczną korzyść w zakresie poprawy czynności płuc i znieść objawy przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Niestety, żaden z obecnie dostępnych długodziałających β2-mimetyków nie jest przeznaczony do stosowania raz dziennie [obecnie prowadzone są badania kliniczne z takimi substancjami – przyp. tłum.]. W związku z tym realne stanie się skojarzenie długodziałających leków rozkurczających oskrzela z tiotropium, kiedy dostępny będzie β2-mimetyk do stosowania raz dziennie.

Terapia skojarzona trójlekowa

W dwóch badaniach oceniano efekt terapii trójlekowej, w której skojarzono tiotropium z lekiem złożonym zawierającym połączenie wziewnego glikokortykosteroidu z długodziałającym β2-mimetykiem. W mniejszym i krótszym badaniu dodanie tiotropium do połączenia LABA z ICS w jednym preparacie powodowało pewną poprawę czynności płuc i stanu zdrowia mierzonego za pomocą St. George’s Respiratory Questionnaire. Odstawienie tiotropium skutkowało pogorszeniem tych parametrów. 42 W dużym jednorocznym badaniu pacjentów przydzielono losowo do jednej z trzech grup: w pierwszej stosowano tiotropium raz dziennie plus placebo, w drugiej – tiotropium z salmeterolem podawanym dwa razy dziennie, a w trzeciej tiotropium z podawanym dwa razy dziennie preparatem złożonym zawierającym salmeterol plus flutykazon w dawce 500 μg. 43 Częstość nagłych zaostrzeń przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, pierwszorzędowego parametru oceny końcowej, nie różniła się istotnie między badanymi grupami. W grupie otrzymującej terapię trójlekową odnotowano jednak istotnie mniej hospitalizacji i poprawę stanu zdrowia. Również drugorzędowy parametr oceny końcowej – spoczynkowa FEV1 (przed podaniem leków) – był istotnie lepszy w grupie stosującej terapię trójlekową w porównaniu z osobami przyjmującymi samo tiotropium, nie wykazano natomiast różnicy między grupą leczoną tiotropium a grupą stosującą tiotropium z salmeterolem.

Wydolność wysiłkowa i hiperinflacja

Duszność i nietolerancja wysiłku są pierwszymi objawami u większości pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. 14 W ostatnich kilku latach prowadzono szczegółowe badania nad czynnikami fizjologicznymi, które są związane z tymi objawami, i nad tymi, które uważa się za ich przyczynę. Hiperinflacja, wzrost objętości płuc (głównie czynnościowej pojemności zalegającej w zaawansowanej chorobie), została rozpoznana jako cecha przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. W statycznej hiperinflacji nawet w spoczynku wzrasta wysiłek oddechowy z powodu zmian elastyczności płuc, co zmusza chorego do oddechu przy objętościach, które powodują, że ściana klatki piersiowej i mięśnie oddechowe wykazują mechaniczną dysfunkcję. Dynamiczna hiperinflacja, która może występować w łagodniejszych postaciach choroby lub nakładać się na statyczną hiperinflację, gwałtownie wzrasta w czasie wysiłku wraz ze wzrostem częstości oddechu. W tych warunkach opór dróg oddechowych może powodować ograniczenie wydechu z powodu skrócenia czasu, w którym płuca mogą się opróżniać z powietrza. Chociaż wszystkie leki rozkurczające oskrzela prowadzą do tymczasowego zmniejszenia hiperinflacji, dla krótkodziałających leków nie wykazano stałej poprawy w zakresie odczuwania duszności czy tolerancji wysiłku. 14 W przeciwieństwie do nich długodziałające leki rozkurczające oskrzela wywierają znaczący efekt kliniczny, zmniejszając statyczne i dynamiczne objętości płuc oraz poprawiając wskaźniki duszności i tolerancji wysiłku. Tiotropium pod tym względem wydaje się skutecznym lekiem. 13

O’Donnell i wsp. 13 wykazali, że przy regularnym stosowaniu tiotropium objętości płuc są zmniejszone, a pojemność wdechowa jest zwiększona zarówno w czasie spoczynku, jak i podczas wysiłku. Maltais i wsp. 44 przeprowadzili podobne badanie kontrolowane placebo i dowiedli, że hiperinflacja płuc w czasie wysiłku i w spoczynku została zmniejszona, a czas wytrzymałości dla wysiłku wzrósł średnio o 40%. Co więcej, te korzystne efekty korelują z redukcją duszności wysiłkowej i utrzymują się co najmniej 8 godzin po przyjęciu dawki leku w wyniku 6-tygodniowej terapii tiotropium.

Casaburi i wsp. 14 przeprowadzili kontrolowane placebo badanie metodą podwójnie ślepej próby w celu oceny, czy poprawa czynności płuc i tolerancji wysiłku związana z terapią tiotropium może zwiększyć skuteczność programów rehabilitacji pulmonologicznej. Badacze stwierdzili, że dodanie do programu rehabilitacyjnego tiotropium poprawia wytrzymałość wysiłkową mierzoną czasem wysiłku o >5 min, czyli o blisko 35%, w porównaniu z rehabilitacją pulmonologiczną, w której stosowano placebo. Korzyści te utrzymywały się przez 3 miesiące po zakończeniu planowego programu rehabilitacyjnego. Skuteczność takiego postępowania należy jeszcze potwierdzić w długoterminowych badaniach.

Prewencja nagłych zaostrzeń POChP

Jak już wcześniej wspomniano, nagłe zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc są poważnym i kosztownym powikłaniem zdrowotnym. Chorzy po zaostrzeniu zwykle nie wracają do wcześniejszego stanu zdrowia, a czynność ich płuc i jakość życia mogą być trwale upośledzone. 45, 46 Koszty leczenia zaostrzeń w USA stanowią >50% wydatków na terapię chorych na POChP. 47 Dane dotyczące nagłych zaostrzeń były zbierane w wielu badaniach prowadzonych nad tiotropium, jednak po raz pierwszy oceniano je jako pierwszorzędowy parametr oceny końcowej w badaniu Niewoehnera i wsp. 8 W tym kontrolowanym badaniu przeprowadzonym z randomizacją w ramach systemu opieki medycznej nad kombatantami (Veterans Affairs Medical system) 1829 pacjentów z ciężką lub bardzo ciężką postacią przewlekłej obturacyjnej choroby płuc do stosowanego przez nich regularnego leczenia dodatkowo otrzymywało albo tiotropium, albo placebo. W porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo odsetek osób przyjmujących tiotropium, u których występowały zaostrzenia, i odsetek osób hospitalizowanych z powodu POChP był mniejszy o 20 do 25% (p=0,04 i 0,06 odpowiednio). Co więcej, czas do pierwszego zaostrzenia był istotnie dłuższy, a wykorzystanie różnych form leczenia było mniejsze (tab. 3). U pacjentów otrzymujących poza badanym lekiem również inne terapie stosowane w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (w tym wziewne glikokortykosteroidy) zwykle można było zaobserwować tendencję do zmniejszenia liczby zaostrzeń, jeśli badanym lekiem było tiotropium. Podobne badanie przeprowadzili Dusser i wsp. we Francji. Zakwalifikowano do niego 1050 chorych na POChP, a jego wyniki były podobne.

Tabela 3. Porównanie drugorzędowych parametrów oceny końcowej w grupie tiotropium i placeboa,b

Tabela 3. Porównanie drugorzędowych parametrów oceny końcowej w grupie tiotropium i placeboa,b

Podobny wynik uzyskano dla innych leków, w tym dla długodziałających β2-mimetyków, wziewnych glikokortykosteroidów i niektórych krótkodziałających leków rozkurczających oskrzela. 5, 9, 49 Turino 50 zwrócił uwagę, że przedłużająca się hiperinflacja odpowiada za powstanie sił mechanicznych w drogach oddechowych i miąższu płucnym, które w warunkach eksperymentalnych powodują uwalnianie prozapalnych cytokin. Siły te mogą wywoływać stan zapalny w drogach oddechowych i powodować lub nasilać reaktywność mięśni gładkich oskrzeli. 51, 52 Opisane tu zjawiska mogą zatem wynikać z niespecyficznego efektu klasy wszystkich długodziałających leków, które zmniejszają hiperinflację.

Inne wyniki badań

McNicholas i wsp. 53 przeprowadzili kontrolowane placebo badanie oceniające wpływ tiotropium na wysycenie krwi tlenem w czasie snu u chorych na POChP, którzy przed włączeniem do badania mieli hipoksemię. Na wstępie grupy, na które podzielono chorych, nie różniły się między sobą. W grupie otrzymującej tiotropium saturacja krwi tlenem w czasie snu wzrosła istotnie o >2%. Nie obserwowano istotnego wpływu tego leku na strukturę snu, nocne przebudzenia czy inne parametry snu.

Atropina, trzeciorzędowy związek amonowy, jest silnym inhibitorem wydzielania śluzu i aktywacji rzęsek – zjawisk, które są pod kontrolą układu cholinergicznego. Hasani i wsp. 54 badali wpływ tiotropium, czwartorzędowego związku amoniowego, na klirens śluzowo-rzęskowy z zastosowaniem metody oceny klirensu tchawiczo-oskrzelowego, w której wykorzystuje się wziewne radioaktywne cząsteczki. Badacze nie obserwowali różnicy między szybkością klirensu przed terapią i po 21 dniach stosowania tiotropium u 34 pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Podobne wyniki uzyskano w badaniach nad innym czwartorzędowym cholinolitykiem amoniowym – bromkiem ipratropium. Nie wiadomo, dlaczego oba związki rozkurczają mięśnie gładkie oskrzeli, a jednocześnie nie powodują hamowania wydzielania śluzu.

Dotychczas wiedzieliśmy, że cholinolityki rozkurczają mięśnie gładkie i wykazują kilka innych działań. Wyniki ostatnich badań laboratoryjnych sugerują jednak, że leki te mają również właściwości przeciwzapalne. Badania w tym zakresie powinny być kontynuowane, chociaż nie ustalono jeszcze znaczenia klinicznego tego efektu. 55, 56, 57, 58, 59

Bezpieczeństwo

Dane dotyczące działań niepożądanych zbierano we wszystkich długoterminowych badaniach przeprowadzanych w związku z pracami rozwojowymi nad tiotropium. Jak oczekiwano, uczucie suchości w ustach pojawiało się częściej u leczonych tiotropium niż w grupach kontrolnych, ale częstość poważnych zdarzeń niepożądanych była podobna w obu grupach. W dwóch ostatnich badaniach 60, 61 kontrola elektrokardiograficzna nie wykazała zaburzeń rytmu serca, zmian szybkości przewodzenia czy odstępu QT u pacjentów otrzymujących tiotropium.

Baza danych dotycząca bezpieczeństwa tego leku zawiera informacje o 2159 osobolatach ekspozycji na lek i 1662 osobolatach ekspozycji na placebo. 62 Z ostatniej analizy danych zgromadzonych w tej bazie wynika, że w grupie otrzymującej aktywne leczenie istotnie częściej występują suchość w ustach (ryzyko względne [RR] 3,69; 95% przedział ufności [CI] 2,56-5,05) i retencja moczu (RR=10,93; 95% CI 1,26-94,88). Chociaż umieralność ze wszystkich przyczyn oraz z przyczyn naczyniowo-sercowych i płucnych się zmniejsza, to redukcja ta nie jest istotna statystycznie. 62 W Danii po wprowadzeniu leku na rynek przeprowadzono badanie na 10 603 chorych, z których 2870 osób otrzymywało tiotropium. Jego wyniki pokazały, że ryzyko względne dla zgonów z jakiejkolwiek przyczyny, sercowej lub płucnej, było mniejsze w okresie stosowania tiotropium niż w czasie jego nieprzyjmowania, ale redukcja ta nie osiągnęła istotności statystycznej. 63

Farmakoekonomika

W kilku badaniach przeprowadzonych poza USA, m.in. w Holandii, 64 Belgii, 65 Grecji, 66 Singapurze 67 i w Hiszpanii, 68 oceniano wpływ tiotropium na wykorzystanie zasobów służby zdrowia i na koszty opieki nad chorymi. Z uwagi na duże różnice w systemach opieki zdrowotnej między krajami badania przeprowadzone poza USA mają małe znaczenie dla oceny farmakoekonomicznej tiotropium stosowanego w tym kraju. Rozstrzygające badania z USA nie były dotychczas publikowane, ale wstępne dane są dostępne.

Friedman i wsp. 69 wykazali, że koszty wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej zostały zmniejszone dzięki tiotropium prawdopodobnie w związku z 20% redukcją częstości nagłych zaostrzeń i z 44% redukcją hospitalizacji. Do analizy nie włączono jednak danych na temat kosztów związanych z zakupem leku. Oba 70 w retrospektywnej analizie danych z literatury, w której wykorzystał badania bezpośrednio porównujące leki, wyliczył, iż stosowanie tiotropium generuje mniejsze koszty niż terapia salmeterolem czy bromkiem ipratropium. Leczenie tiotropium może się również przyczyniać do wzrostu liczby lat życia skorygowanych jego jakością (quality-adjusted life years). Wydaje się prawdopodobne, że zmniejszenie tylko częstości nagłych zaostrzeń, które odpowiadają za co najmniej połowę wszystkich kosztów związanych z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, może zredukować wydatki ponoszone na leczenie tego schorzenia. Stosowanie tiotropium może nie tylko wpłynąć na obniżenie kosztów terapii, ale też poprawić jakość życia chorych i zmniejszyć objawy.

Wnioski

Jak wykazano, właściwe leczenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc przynosi korzystne efekty. Odpowiedni dobór leków może zmniejszyć liczbę nagłych zaostrzeń, które są istotne klinicznie, a ich terapia kosztowna. Wpływają one na istotne dla pacjenta parametry, takie jak jakość życia, duszność i tolerancja wysiłku. W przypadku wskazań do wdrożenia terapii przewlekłej dane kliniczne przemawiają za stosowaniem leku długodziałającego rozkurczającego oskrzela – albo cholinolityku, albo β2-mimetyku. Nie wykazano, żeby którakolwiek z obecnie stosowanych terapii wpływała na długoterminowy przebieg choroby. Sprawdzenie tej hipotezy było celem 4-letniego badania UPLIFT, w którym oceniano działanie tiotropium.

Piśmiennictwo
  1. 1. Mannino DM, Buist AS. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends. Lancet 2007;370(9589):765-773.
  2. 2. Buist AS, McBurnie MA, Vollmer WM, et al. BOLD Collaborative Research Group. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study. Lancet 2007;370(9589):741-750.
  3. 3. National Heart Lung and Blood Institute Web site. 2007 NHLBI morbidity and mortality chart book. http://www.nhlbi.nih.gov/resources/docs/cht-book.htm. Accessed September 16, 2008.
  4. 4. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2007 Sep 15;176(6):532-555. Epub 2007 May 16.
  5. 5. Celli BR, MacNee W. ATS/ERS Task Force Committee Members. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper [published correction appears in Eur Respir J 2006;27(1):242]. Eur Respir J 2004;23(6):932-946.
  6. 6. Qaseem A, Snow V, Shekelle P, et al. Clinical Efficacy Assessment Subcommittee of the American College of Physicians. Diagnosis and management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2007;147(9):633-638.
  7. 7. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease Web site. Pocket guide to COPD diagnosis, management, and prevention. http://www.goldcopd.com/Guidelineitem.asp?l1=2&l2=1&intId=1116. Accessed September 16, 2008.
  8. 8. Niewoehner DE, Rice K, Cote C, et al. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator: a randomized trial. Ann Intern Med 2005;143(5):317-326.
  9. 9. Sin DD, McAlister FA, Man SF, et al. Contemporary management of chronic obstructive pulmonary disease: scientific review. JAMA 2003;290(17):2301-2312.
  10. 10. Dahl R, Greefhorst LA, Nowak D, et al. Formoterol in Chronic Obstructive Pulmonary Disease I (FICOPD I) Study Group. Inhaled formoterol dry powder versus ipratropium bromide in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(5):778-784.
  11. 11. Vincken W, van Noord JA, Greefhorst AP, et al. Dutch/Belgian Tiotropium Study Group. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr’s treatment with tiotropium. Eur Respir J 2002;19(2):209-216.
  12. 12. Man WD, Mustfa N, Nikoletou D, et al. Effect of salmeterol on respiratory muscle activity during exercise in poorly reversible COPD. Thorax 2004;59(6):471-476.
  13. 13. O’Donnell DE, Flüge T, Gerken F, et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnoea and exercise tolerance in COPD. Eur Respir J 2004;23(6):832-840.
  14. 14. Casaburi R, Kukafka D, Cooper CB, et al. Improvement in exercise tolerance with the combination of tiotropium and pulmonary rehabilitation in patients with COPD. Chest 2005;127(3):809-817.
  15. 15. Barnes PJ. Theophylline in chronic obstructive pulmonary disease: new horizons. Proc Am Thorac Soc 2005;2(4):334-339.
  16. 16. Soriano JB, Sin DD, Zhang X, et al. A pooled analysis of FEV1 decline in COPD patients randomized to inhaled corticosteroids or placebo. Chest 2007;131(3):682-689.
  17. 17. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, et al. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320(7245):1297-1303.
  18. 18. Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000;343(26):1902-1909.
  19. 19. Pauwels RA, Löfdahl C-G, Laitinen LA, et al. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. N Engl J Med 1999;340(25):1948-1953.
  20. 20. Vestbo J, S#ørensen T, Lange P, et al. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 1999;353(9167):1819-1823.
  21. 21. Spencer S, Calverley PM, Burge PS, et al. Impact of preventing exacerbations on deterioration of health status in COPD. Eur Respir J 2004;23(5):698-702.
  22. 22. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. TORCH Investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007;356(8):775-789.
  23. 23. Tashkin DP, Cooper CB. The role of long-acting bronchodilators in the management of stable COPD. Chest 2004;125(1):249-259.
  24. 24. Rabe KF. Treating COPD–the TORCH trial, P values, and the Dodo [editorial] [published correction appears in N Engl J Med 2007;356(16):1692]. N Engl J Med 2007;356(8):851-854.
  25. 25. Celli BR, Thomas NE, Anderson JA, et al. Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in COPD results from the TORCH study. Am J Respir Crit Care Med 2008 Aug 15;178(4):322-328. Epub 2008 May 29.
  26. 26. Soyseth V, Brekke PH, Smith P, et al. Statin use is associated with reduced mortality in COPD. Eur Respir J 2007 Feb;29(2):279-283. Epub 2006 Oct 18.
  27. 27. Frost FJ, Petersen H, Tollestrup K, et al. Influenza and COPD mortality protection as pleiotropic, dose-dependent effects of statins. Chest 2007;131(4):1006-1012.
  28. 28. Gross NJ. Tiotropium bromide. Chest 2004;126(6):1946-1953.
  29. 29. Briggs DD Jr, Covelli H, Lapidus R, et al. Improved daytime spirometric efficacy of tiotropium compared with salmeterol in patients with COPD. Pulm Pharmacol Ther 2005;18(6):397-404. Epub 2005 Apr 25.
  30. 30. Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M, et al. Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD [published correction appears in Thorax. 2005;60(2):105]. Thorax 2003;58(5):399-404.
  31. 31. Donohue JF, van Noord JA, Bateman ED, et al. A 6-month, placebocontrolled study comparing lung function and health status changes in COPD patients treated with tiotropium or salmeterol. Chest 2002;122(1):47-55.
  32. 32. Anzueto A, Tashkin D, Menjoge S, et al. One-year analysis of longitudinal changes in spirometry in patients with COPD receiving tiotropium. Pulm Pharmacol Ther 2005;18(2):75-81. Epub 2004 Dec 20.
  33. 33. Decramer M, Celli B, Tashkin DP, et al. Clinical trial design considerations in assessing long-term functional impacts of tiotropium in COPD: the UPLIFT trial. COPD 2004;1(2):303-312.
  34. 34. Cazzola M, Centanni S, Santus P, et al. The functional impact of adding salmeterol and tiotropium in patients with stable COPD. Respir Med 2004;98(12):1214-1221.
  35. 35. Cazzola M, Di Marco F, Santus P, et al. The pharmacodynamic effects of single inhaled doses of formoterol, tiotropium and their combination in patients with COPD. Pulm Pharmacol Ther 2004;17(1):35-39.
  36. 36. Cazzola M, Noschese P, Salzillo A, et al. Bronchodilator response to formoterol after regular tiotropium or to tiotropium after regular formoterol in COPD patients. Respir Med 2005 May;99(5):524-528. Epub 2004 Nov 26.
  37. 37. van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, et al. Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD. Eur Respir J 2005;26(2):214-222.
  38. 38. van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, et al. Effects of tiotropium with and without formoterol on airflow obstruction and resting hyperinflation in patients with COPD. Chest 2006;129(3):509-517.
  39. 39. Tashkin DP, Littner M, Andrews CP, et al. Concomitant treatment with nebulized formoterol and tiotropium in subjects with COPD: a placebo-controlled trial. Respir Med 2008 Apr;102(4):479-487. Epub 2008 Feb 6.
  40. 40. Rossi A, Kristufek P, Levine BE, et al. Formoterol in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (FICOPD) II Study Group. Comparison of the efficacy, tolerability, and safety of formoterol dry powder and oral, slow-release theophylline in the treatment of COPD. Chest 2002;121(4):1058-1069.
  41. 41. Littner MR, Ilowite JS, Tashkin DP, et al. Long-acting bronchodilation with once-daily dosing of tiotropium (Spiriva) in stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;161(4, pt 1):1136-1142.
  42. 42. Perng D-W, Wu C-C, Su K-C, et al. Additive benefits of tiotropium in COPD patients treated with long-acting β2 agonists and corticosteroids. Respirology 2006;11(5):598-602.
  43. 43. Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, et al. Canadian Thoracic Society/Canadian Respiratory Clinical Research Consortium. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007 Apr 17;146(8):545-555. Epub 2007 Feb 19.
  44. 44. Maltais F, Hamilton A, Marciniuk D, et al. Improvements in symptomlimited exercise performance over 8 h with once-daily tiotropium in patients with COPD. Chest 2005;128(3):1168-1178.
  45. 45. Halpin DM, Miravitlles M. Chronic obstructive pulmonary disease: the disease and its burden to society. Proc Am Thorac Soc 2006;3(7):619-623.
  46. 46. Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, et al. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002;57(10):847-852.
  47. 47. Strassels SA, Smith DH, Sullivan SD, et al. The costs of treating COPD in the United States. Chest 2001;119(2):344-352.
  48. 48. Dusser D, Bravo M-L, Iacono P. MISTRAL study group. The effect of tiotropium on exacerbations and airflow in patients with COPD [published correction appears in Eur Respir J 2006;27(5):1076]. Eur Respir J 2006;27(3):547-555.
  49. 49. Barr RG, Bourbeau J, Camargo CA, et al. Tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis [published correction appears in Thorax. 2007;62(2):191]. Thorax 2006 Oct;61(10):854-862. Epub 2006 Jul 14.
  50. 50. Turino GM. Therapeutic gains of prolonged bronchial dilatation in chronic obstructive pulmonary disease [editorial]. Ann Intern Med 2005;143(5):386-387.
  51. 51. Milic-Emili J. Does mechanical injury of the peripheral airways play a role in the genesis of COPD in smokers? COPD 2004;1(1):85-92.
  52. 52. Waters CM, Sporn PH, Liu M, et al. Cellular biomechanics in the lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002;283(3):L503-L509.
  53. 53. McNicholas WT, Calverley PM, Lee A, et al. Tiotropium Sleep Study in COPD Investigators. Long-acting inhaled anticholinergic therapy improves sleeping oxygen saturation in COPD. Eur Respir J 2004;23(6):825-831.
  54. 54. Hasani A, Toms N, Agnew JE, et al. The effect of inhaled tiotropium bromide on lung mucociliary clearance in patients with COPD. Chest 2004;125(5):1726-1734.
  55. 55. Gosens R, Bos IS, Zaagsma J, et al. Protective effects of tiotropium bromide in the progression of airway smooth muscle remodeling. Am J Respir Crit Care Med 2005 May 15;171(10):1096-1102. Epub 2005 Feb 1.
  56. 56. Kanazawa H. Anticholinergic agents in asthma: chronic bronchodilator therapy, relief of acute severe asthma, reduction of chronic viral inflammation and prevention of airway remodeling. Curr Opin Pulm Med 2006;12(1):60-67.
  57. 57. Matthiesen S, Bahulayan A, Holz O, et al. MAPK pathway mediates muscarinic receptor-induced human lung fibroblast proliferation. Life Sci 2007 May 30;80(24-25):2259-2262. Epub 2007 Feb 27.
  58. 58. Pieper MP, Chaudhary NI, Park JE. Acetylcholine-induced proliferation of fibroblasts and myofibroblasts in vitro is inhibited by tiotropium bromide. Life Sci 2007 May 30;80(24-25):2270-2273. Epub 2007 Mar 2.
  59. 59. Rossoni G, Manfredi B, Razzetti R, et al. Positive interaction of the novel #b2-agonist carmoterol and tiotropium bromide in the control of airway changes induced by different challenges in guinea-pigs. Pulm Pharmacol Ther 2007;20(3):250-257. Epub 2006 Mar 4. doi:10.1016/j.pupt.2006.01.004.
  60. 60. Morganroth J, Golisch W, Kesten S. Electrocardiographic monitoring in COPD patients receiving tiotropium. COPD 2004;1(2):181-190.
  61. 61. Covelli H, Bhattaccharya S, Cassino C, et al. Absence of electrocardiographic findings and improved function with once-daily tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacotherapy 2005;25(12):1708-1718.
  62. 62. Kesten S, Jara M, Wentworth C, et al. Pooled clinical trial analysis of tiotropium safety. Chest 2006;130(6):1695-1703.
  63. 63. de Luise C, Lanes SF, Jacobsen J, et al. Cardiovascular and respiratory hospitalizations and mortality among users of tiotropium in Denmark. Eur J Epidemiol 2007;22(4):267-272. Epub 2007 Mar 7.
  64. 64. Oostenbrink JB, Rutten-van Mölken MP, Monz BU, et al. Probabilistic Markov model to assess the cost-effectiveness of bronchodilator therapy in COPD patients in different countries. Value Health 2005;8(1):32-46.
  65. 65. Oostenbrink JB, Rutten-van Mölken MP, Al MJ, et al. One-year cost-effectiveness of tiotropium versus ipratropium to treat chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2004;23(2):241-249.
  66. 66. Maniadakis N, Tzanakis N, Fragoulakis V, et al. Economic evaluation of tiotropium and salmeterol in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in Greece. Curr Med Res Opin 2006;22(8):1599-1607.
  67. 67. Lee KH, Phua J, Lim TK. Evaluating the pharmacoeconomic effect of adding tiotropium bromide to the management of chronic obstructive pulmonary disease patients in Singapore. Respir Med 2006 Dec;100(12):2190-2196. Epub 2006 Apr 25.
  68. 68. Rutten-van Mölken MP, Oostenbrink JB, Miravitlles M, et al. Modelling the 5-year cost effectiveness of tiotropium, salmeterol and ipratropium for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease in Spain. Eur J Health Econ 2007 Jun;8(2):123-135. Epub 2007 Mar 17.
  69. 69. Friedman M, Menjoge SS, Anton SF, et al. Healthcare costs with tiotropium plus usual care versus usual care alone following 1 year of treatment in patients with chronic obstructive pulmonary disorder (COPD). Pharmacoeconomics 2004;22(11):741-749.
  70. 70. Oba Y. Cost-effectiveness of long-acting bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease. Mayo Clin Proc 2007;82(5):575-582.
Komentarz

Obturacja drzewa oskrzelowego w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) cechuje się słabą odwracalnością (do 12% wartości wyjściowych FEV1 po podaniu salbutamolu) i postępującym charakterem zmian. Jest wywoływana zmianami strukturalnymi głównie w obrębie obwodowych dróg oddechowych oraz zmianami odwracalnymi, do których należą zwiększone napięcie mięśni oskrzeli z jego dobowymi wahaniami oraz obrzęk błony śluzowej oskrzeli i hipersekrecja śluzu z jego zaleganiem w oskrzelach.

Na te odwracalne składowe obturacji potrafimy wpływać, stosując odpowiednie leki. Mimo słabej odwracalności obturacji drzewa oskrzelowego w POChP leczenie tej choroby lekami rozszerzającymi oskrzela jest podstawą terapii. Poprawa FEV1 pod wpływem ich stosowania jest niewielka, ale często towarzyszą jej znacznie większe zmiany w objętościach płuc. U chorych obserwujemy redukcję objętości zalegania i dynamicznego rozdęcia płuc. Skutkuje to zmniejszeniem głównego, uciążliwego objawu choroby, jakim jest duszność, co istotnie wpływa na poprawę ograniczonej często u chorych zdolności do wysiłku i jakości ich życia.

Wzmożone napięcie mięśni ścian oskrzeli i nadmierne wydzielanie śluzu są regulowane przez autonomiczny układ nerwowy, którego neuroprzekaźnikiem jest acetylocholina. W jej działaniu pośredniczą receptory muskarynowe – M1, M2, M3, głównie jednak receptory M3 zlokalizowane na komórkach mięśni gładkich i gruczołach oskrzeli. Receptory M2, presynaptyczne, kontrolują uwalnianie acetylocholiny z zakończeń nerwowych. Zastosowanie leków blokujących funkcje tych receptorów powoduje rozkurcz napięcia mięśni gładkich oskrzeli, a także hamuje odruchowy skurcz oskrzeli wywołany pobudzeniem przez substancje drażniące wolnych zakończeń nerwowych zlokalizowanych w ich świetle.

Do tej pory w naszym kraju kliniczne zastosowanie znalazły dwa cholinolityki różniące się czasem działania – krótkodziałający (do 4-6 godzin) bromek ipratropium i długodziałające (do 36 godz.) tiotropium.

Celem leczenia POChP jest zminimalizowanie objawów choroby, poprawa jakości życia chorych, przeciwdziałanie pogarszaniu czynności płuc i tym samym zmniejszenie postępu choroby, liczby zaostrzeń i hospitalizacji, uzyskanie poprawy zdolności wysiłkowej, a przede wszystkim wydłużenie życia.

Przeprowadzone badania nad skutecznością działania tiotropium w okresie do jednego roku jego stosowania wykazały, że powoduje ono poprawę objawów klinicznych, jakości życia, zdolności do wysiłku i do rehabilitacji, a także zmniejsza odczuwaną w czasie wysiłku duszność i zapotrzebowanie na leki rozszerzające oskrzela stosowane na żądanie. Badania wykazały, że tiotropium poprawia istotnie FEV1 u chorych na POChP z w pierwszym dniu oraz po dłuższym czasie jego stosowania. Lek ten powodował istotną redukcję zaostrzeń, których czas był krótszy, a okres do wystąpienia kolejnego zaostrzenia, hospitalizacji się wydłużył. Badania dowiodły jego przewagę zarówno nad krótkodziałającym cholinolitykiem (bromek ipratropium), jak i długodziałającymi β2-mimetykami.1,2

W ubiegłym roku przedstawiono wyniki badania UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impact on Function with Tiotropium).3 Autor komentowanego artykułu wspomina o nim, nie przedstawiając jednak jego wyników. Celem tego ogólnoświatowego, wieloośrodkowego badania klinicznego przeprowadzonego z randomizacją metodą podwójnie ślepej próby była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tiotropium u chorych na POChP w długotrwałej terapii. Badanie oceniało korzyści wynikające z czteroletniego stosowania tiotropium w porównaniu z placebo w warunkach odzwierciedlających rzeczywistą praktykę leczenia chorych, w których pacjenci mogli przyjmować wszystkie leki działające na układ oddechowy z wyjątkiem wziewnych leków przeciwcholinergicznych. W badaniu tym wzięło udział 5993 chorych – 2987 stosowało tiotropium, 3006 placebo.

Do badania włączono chorych z POChP, w wieku >40 lat, palących (≥10 paczkolat), z FEV1 po lekach rozkurczowych <70% wartości należnej. Z badania wyłączono chorych z wywiadem astmatycznym, po resekcji miąższu płucnego, poddawanych tlenoterapii, z infekcją dróg oddechowych w ciągu 4 tygodni przed randomizacją. Pierwszorzędowym parametrem oceny końcowej była ocena wielkości spadku czynności płuc, natomiast drugorzędowymi – ocena zmian w innych wartościach spirometrycznych, jakość życia, zaostrzenia choroby, hospitalizacje, umieralność. W teście odwracalności stosowano bromek ipratropium w dawce 80 μg oraz salbutamol w dawce 400 μg. Badanie spirometryczne powtarzano w 30. dniu i co 6 miesięcy w 4-letnim cyklu badania.

Po 4 latach zakończono podawanie tiotropium. Obserwacje chorych prowadzono jeszcze przez 30 dni, stosując w tym czasie zamiast tiotropium bromek ipratropium. Po tym okresie oceniono przeżycie chorych. W grupie leczonych tiotropium badanie ukończyło 1887 osób (1099 chorych przerwało badania, zdarzenia niepożądane zarejestrowano w tej grupie u 627 chorych). W grupie chorych stosujących placebo badanie ukończyło 1648 osób (1358 przerwało badania, u 746 zarejestrowano zdarzenia niepożądane).

U chorych, którzy nie ukończyli badania, w porównaniu z pozostałymi stwierdzono gorszą czynność płuc. W obydwu badanych grupach chorzy nie różnili się demograficznie. Postać umiarkowaną POChP miało w grupie leczonej tiotropium i stosującej placebo odpowiednio 46/45% chorych, ciężką 44/44%, bardzo ciężką 8/9%. W czasie badania w tych dwóch grupach papierosy paliło odpowiednio 29,3/29,9% osób. W obydwu grupach pacjenci podobnie często stosowali leki: β2-mimetyki odpowiednio 71,7/72,1%, steroidy wziewne 74/73,9%, teofilinę 34,7/35,2%. Na początku badania 10% chorych stosowało mniej wymienionych leków.

Badanie wykazało, że tiotropium istotnie spowalnia tempo spadku rozkurczowego FEV1 u chorych, którzy przyjmowali wziewne glikokortykosteroidy i długodziałające β2-mimetyki w momencie włączenia do badania oraz w okresie nieprzyjmowania tych leków w czasie badania. Wielkość spadku FEV1 była podobna w obu grupach niezależnie od tego, czy chorzy ukończyli badanie, czy wcześniej je przerwali.

Zastosowanie tiotropium spowodowało istotną i utrzymującą się poprawę jakości życia mierzoną za pomocą St. George’s Respiratory Questionnaire. Lek istotnie zwiększył liczbę chorych z poprawą jakości życia oraz obniżył liczbę chorych z pogorszeniem jakości życia. Należy podkreślić, że tempo spadku ogólnej punktacji jakości życia było porównywalne w grupie tiotropium i grupie kontrolnej.

Stosowanie tiotropium zmniejszyło u chorych nie tylko ryzyko zaostrzenia choroby, ale również ryzyko zaostrzenia prowadzące do hospitalizacji. Tiotropium istotnie zredukowało też liczbę zaostrzeń i czas ich trwania, a także wpłynęło na opóźnienie czasu ich wystąpienia.

Istotnym elementem badania była ocena bezpieczeństwa stosowania tiotropium, co było o tyle ważne, że wcześniej pojawiały się doniesienia o jego niekorzystnym wpływie na układ krążenia.

W badaniu wykazano, że tiotropium istotnie redukuje ryzyko zgonu z przyczyn ogólnych. Wśród chorych przyjmujących lek w okresie 4 lat stwierdzono redukcję ryzyka zgonu o 16%, w okresie zdefiniowanego końca leczenia, tj. w 1440. dniu, o 13%, a w czasie 30 dni od zakończenia leczenia, kiedy chorzy nie stosowali tiotropium – o 11% (utrata znamienności). Mniejsze ryzyko zgonu dotyczyło wszystkich podgrup, w tym z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych m.in. u chorych z zastoinową niewydolności serca, po zawale mięśnia sercowego. Terapia tiotropium przez okres 4 lat znacząco zredukowała chorobowość związaną z chorobami serca. Lek istotnie zmniejszył również całkowitą częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych.

Wyniki uzyskane w toku badania UPLIFT są przedmiotem dalszych analiz. W bieżącym roku we wrześniu na kongresie European Respiratory Society zaprezentowano wyniki badań dotyczących chorych w niektórych podgrupach. Przeanalizowano skuteczność stosowania tiotropium u pacjentów z umiarkowaną postacią POChP (FEV1 między 80-50% wartości należnej). Jest to najliczniejsza grupa chorych na POChP. Analizie poddano również skuteczność stosowania tiotropium u chorych <50. r.ż. Wykazano, że podawanie leku w tych grupach nie tylko poprawia FEV1, ale również opóźnia czas do wystąpienia zaostrzenia, do hospitalizacji z powodu zaostrzenia i poprawia jakość życia. Badania potwierdziły skuteczność tiotropium jako pierwszego leku w terapii podtrzymującej u pacjentów z POChP.4,5

Należy pamiętać, że skojarzenie długodziałających leków rozszerzających oskrzela o różnym mechanizmie działania daje lepszy efekt rozkurczowy niż stosowanie tych leków osobno.6

Dodanie do tiotropium leku złożonego (salmeterol/flutykazon) co prawda nie wpływa na redukcję częstości zaostrzeń choroby, ale poprawia funkcje płuc, jakość życia chorych i zmniejsza częstość hospitalizacji.7


Piśmiennictwo:

1. Kozielski J. Długodziałający cholinolityk – tiotropium w leczeniu POChP. Pneumonologia Info 2005;11-12:8-11.

2. Chambers S. Tiotropium – advancing the treatment of COPD. Drugs in Context 2008;4:15-28.

3. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359:1543-54.

4. Troosters T, KestenS, Burkhart D, et al. Effectiveness of Tiotropium as first maintenance drug in patients with COPD. Secondary analysis of the UPLIFT Trial. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:A2467.

5. Johansson G, Lindberg A, Romberg K, et al. Bronchodilator efficacy of tiotropium in patients with mild to moderate COPD. Prim Care Respir J 2008 Sep;17(3):169-75.

6. Tashkin DP,Celli B, Decramer M, et al. Bronchodilatator responsiveness in patients with COPD. Eur Resp J 2008;31:742-750.

7. Aaron SD et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment on COPD. Ann Intern Med 2007;146(8):545-555.

Następny artykuł:

Przewlekła obturacyjna choroba płuc: leczenie oparte na dowodach naukowych

Nicholas J. Gross
prof. dr hab. med. Jerzy Kozielski
prof. dr hab. med. Jerzy Kozielski
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych
choroby płuc , pulmonologia , farmakoterapia , profilaktyka , duszność