Leki generyczne: korzyści i ryzyko wynikające z zamiany

Z raportów amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration) wynika, że co roku mieszkańcy USA oszczędzają od 8 do 10 milionów dolarów, kupując odtwórcze produkty lecznicze (popularnie nazywane lekami generycznymi) a rezygnując z leków oryginalnych. Niższa cena jest oczywistą i najistotniejszą zaletą leków generycznych. Z drugiej strony, główny powódmożliwości obniżenia ich ceny – fakt, że nie muszą być poddawane wszechstronnej, kosztownej ocenie w ramach badań klinicznych, których przeprowadzenia wymaga się przed rejestracją preparatów oryginalnych – rodzi pytania o ich jakość i bezpieczeństwo. Czy te obawy są uzasadnione? W jakich sytuacjach przepisywanie preparatów odtwórczych lub zastępowanie nimi leków oryginalnych jest bezpieczne? Czy leki oryginalne są zawsze lepsze? Poszukując odpowiedzi na te pytania, przeprowadziliśmy wszechstronny przegląd dowodów pochodzących z badań z randomizacją i grupą kontrolną oraz opisów przypadków, jak również pojedynczych metaanaliz, w których oceniano korzyści i ryzyko związane z lekami generycznymi. Zalety leków generycznych Bezpieczeństwo i skuteczność W piśmiennictwie nie znaleziono wielu dowodów mniejszego bezpieczeństwa lub obniżonej skuteczności leków generycznych w porównaniu z ich oryginalnymi odpowiednikami. Na przykład w jednej z metaanaliz przejrzano wyniki 47 badań (38 z nich stanowiły badania z randomizacją i kliniczne z grupą kontrolną) przeprowadzonych z zastosowaniem 9 grup leków w chorobach układu krążenia. W badaniach nad β-adrenolitykami, diuretykami, antagonistami wapnia, lekami antyagregacyjnymi, statynami, inhibitorami ACE i α-adrenolitykami nie wykazano wyższości leków oryginalnych nad generycznymi. Cena Cena leku generycznego jest zwykle o 30-60% niższa niż cena leku oryginalnego. Co więcej, powszechne stosowanie leków generycznych może spowodować obniżenie cen leków oryginalnych, zaostrzając konkurencję. Kolejny atut: pacjenci stosujący leki generyczne chętniej kontynuują leczenie niż osoby stosujące leki oryginalne. Decydującym czynnikiem jest w tym przypadku mniejszy udział pacjenta w pokrywaniu kosztów leczenia. W jednym z ostatnich badań, przeprowadzonym na pacjentach z hipercholesterolemią lub cukrzycą, osoby stosujące leki generyczne znamiennie częściej przestrzegały zaleceń dotyczących farmakoterapii niż pacjenci zażywający leki oryginalne. Jakość Należy pokreślić, że wiele leków generycznych wytwarza się na licencji producenta produktu oryginalnego, a wprowadzenie na rynek tańszego odpowiednika jest zwykle poprzedzone wygaśnięciem ochrony patentowej leku oryginalnego. Nawet wówczas, kiedy lek generyczny i lek oryginalny są wytwarzane przez różnych producentów, na straży jakości tych pierwszych stoją rygorystyczne standardy produkcji. Droga na rynek – podobieństwa i różnice Zarówno leki oryginalne, jak i generyczne podlegają identycznym procedurom rejestracyjnym dotyczącym nowych cząsteczek. Producenci obu rodzajów leków są zobowiązani do przedstawienia szczegółowych danych na temat charakterystyki chemicznej, sposobu wytwarzania oraz procesu kontroli, znakowania i testowania. Od tego momentu drogi leków oryginalnych i leków generycznych rozchodzą się. Nowy lek oryginalny, przed pojawieniem się na rynku, przechodzi rygorystyczne badania na zwierzętach i ludziach, w tym duże badania z randomizacją i kliniczne z grupą kontrolną, w których porównuje się jego skuteczność ze skutecznością placebo i szczegółowo śledzi działania niepożądane. Wymogiem są również testy biodostępności. W przypadku leków generycznych etap przedrejestracyjny jest skrócony, a jedynym warunkiem jego powodzenia jest przedstawienie wyników badań biorównoważności. Badania biorównoważności, wymagane w przypadku produktów, które pretendują do bycia odpowiednikami leków oryginalnych, dotyczą parametrów farmakokinetycznych, a w szczególności pomiaru powierzchni pod krzywą stężenia leku w osoczu AUC, będącą wykładnikiem całkowitej ekspozycji na lek oraz na oznaczaniu maksymalnego stężenia leku w osoczu (C_max). Jeśli wartości AUC i C_max mieszczą się w zakresie możliwym do zaakceptowania (0,80-1,25 wartości parametrów oryginalnego produktu), równoważność terapeutyczna leku generycznego nie musi być dowiedziona i uznaje się, że występuje. Wątpliwości dotyczące testów i składu chemicznego Przeciwnicy powszechnego stosowania leków generycznych wskazują, że badania ich biorównoważności przeprowadza się na nielicznych grupach młodych i zdrowych osób, a nie dużych liczebnie grupach pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych z oryginalnymi produktami. Biorównoważność Zgodnie z zaleceniami Światowej Organizacji Zdrowia minimalna liczba dorosłych zdrowych ochotników uznawana za wystarczającą do przeprowadzenia badania biorównoważności wynosi od 18 do 24. Liczebność badanej grupy należy zwiększyć, kiedy wchłanianie i wydalanie leku są bardzo zmienne. Ponadto ochotnicy biorący udział w badaniach potencjalnych leków generycznych nie mogą palić tytoniu ani stosować leków innych niż badany. W celu wykluczenia potencjalnego wpływu posiłków na badane doustne leki generyczne FDA zaleca przeprowadzanie badań ich biorównoważności przy zastosowaniu standaryzowanej diety. Podane kryteria pozwalają na zminimalizowanie niejednorodności wyników uzyskiwanych u poszczególnych uczestników testu i na zmniejszenie prawdopodobieństwa wystąpienia błędu wywołanego czynnikami niezwiązanymi z podawanym lekiem, takimi jak proces chorobowy, współistniejące stany chorobowe lub interakcje między lekami. Minimalizacja wpływu zmiennych Z myślą o dalszej minimalizacji wpływu zmiennych niezwiązanych z ocenianym lekiem badania biorównoważności mają zazwyczaj charakter krzyżowy: połowa uczestników badania otrzymuje na pierwszym etapie badany lek generyczny, a następnie, po przerwie, produkt oryginalny jako referencyjny. Druga połowa uczestników otrzymuje porównywane produkty w odwrotnej kolejności. Przebieg badania może być inny w przypadku preparatów z wydłużonym uwalnianiem leku, leków działających miejscowo oraz leków niewchłaniających się do krążenia systemowego. Na przykład lek generyczny zawierający cholestyraminę, działającą jako żywica łącząca sole żółci w jelicie, został dopuszczony do obrotu na podstawie badań in vitro, w których oceniano ilościowo wiązanie soli żółciowych. Czy badania odzwierciedlają rzeczywistość? Wprawdzie podczas badania biorównoważności leków generycznych uwzględnia się potencjalne działanie czynników zakłócających, jednak krytycy tych testów zwracają uwagę na fakt, że nie odzwierciedlają one rzeczywistości. Obawiają się, że w przypadku stosowania leków generycznych przez pacjentów z chorobami, takie czynniki jak jednocześnie przyjmowane leki czy towarzyszące stany chorobowemogą powodować powstanie różnic w odpowiedzi na leczenie niemożliwych do wychwycenia w ściśle kontrolowanym środowisku, w którym prowadzone są badania równoważności.