Streszczenie
Przeprowadziliśmy kwerendę piśmiennictwa na temat bezpieczeństwa leczenia statynami, wykorzystując bazę danych PubMed/MEDLINE (publikacje od 1 stycznia 1994 do 31 grudnia 2008). Jako kryteria wyszukiwania wprowadziliśmy słowa kluczowe: statin safety (bezpieczeństwo stosowania statyn), statin-related hepatotoxicity (hepatotoksyczne działanie statyn), achronic liver disease and statin use (przewlekła choroba wątroby a stosowanie statyn) oraz nazwy poszczególnych statyn i różnych chorób wątroby. Następnie wybraliśmy odpowiednie z punktu widzenia analizy badania kliniczne, artykuły poglądowe, dyskusje panelowe i zalecenia postępowania. Wnioski przemawiają za stosowaniem statyn u pacjentów obciążonych wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, u których występuje wyjściowo zwiększona aktywność aminotransferaz bez znaczenia klinicznego bądź spowodowana ustabilizowaną, przewlekłą chorobą wątroby. W każdym przypadku jednak decyzje terapeutyczne należy podejmować na podstawie indywidualnej oceny ryzyka i korzyści z leczenia. Choroba wieńcowa (CHD– coronary heart disease) wywołana miażdżycą tętnic wieńcowych to wiodąca przyczyna zgonów nie tylko w Stanach Zjednoczonych, ale także na całym świecie. Kluczową rolę w patogenezie miażdżycy odgrywają odkładanie się i akumulacja cholesterolu w ścianach tętnic, dlatego podstawowe znaczenie w profilaktyce ma modyfikowanie gospodarki lipidowej. Wykazano ponad wszelką wątpliwość, że obniżenie stężenia cholesterolu prowadzi do zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i zapobiega rozwojowimiażdżycy. Według szacunków u 105mln dorosłych Amerykanów stężenie cholesterolu całkowitego wynosi ≥200mg/dl (by uzyskać wartość w mmol/l, należy pomnożyć przez 0,0259), z czego u około 42 mln ≥240 mg/dl, co kwalifikuje ich do grupy podwyższonego ryzyka sercowo-naczyniowego. Osoby z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, z potwierdzoną chorobą wieńcową lub jej ekwiwalentem, wymagają bardziej radykalnego leczenia hipolipemizującego.
Podstawą leczenia hipercholesterolemii stały się inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo koenzymu A (HMG-CoA), zwane statynami. Badania potwierdziły, że ze wszystkich leków najskuteczniej obniżają stężenie cholesterolu LDL, a korzyści z ich stosowania mogą wykraczać poza efekt samego tylko działania hipolipemizującego. Wykazano, że stosowanie statyn – w profilaktyce pierwotnej i wtórnej – zmniejsza częstość występowania choroby wieńcowej aż o 21-43%.
Lekarz POZ podejmując decyzję o leczeniu statynami, musi brać pod uwagę inne współistniejące choroby, wyniki badań laboratoryjnych czy wreszcie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych tej grupy leków. Wątpliwości wzbudza podwyższona aktywność aminotransferaz w surowicy, nierzadko spotykana u osób obciążonych ryzykiem choroby wieńcowej lub już z potwierdzoną chorobą. Jest ona często skutkiem współistnienia innych, powiązanych patologii, takich jak otyłość, dyslipidemia, stan przedcukrzycowy, cukrzyca, których wspólną cechą jest występowanie cech typowych dla niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease). U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego mogą też występować inne przewlekłe choroby wątroby, takie jak zapalenie wirusowe typu B lub C czy marskość z różnych przyczyn.
Artykuł przedstawia analizę danych na temat bezpieczeństwa stosowania statyn u osób obarczonych wysokim ryzykiem sercowo- naczyniowym z wyjściowo podwyższoną aktywnością aminotransferaz oraz tych, u których dochodzi do jej wzrostu podczas leczenia. W tym celu przeprowadziliśmy kwerendę piśmiennictwa, wykorzystując bazę danych PubMed/MEDLINE (publikacje od 1 stycznia 1994 do 31 grudnia 2008). Jako kryteriów wyszukiwania użyliśmy wyrażeń: statin safety (bezpieczeństwo stosowania statyn), statin-related hepatotoxicity (hepatotoksyczne działanie statyn), chronic liver disease and statin use (przewlekła choroba wątroby a stosowanie statyn) oraz nazw poszczególnych statyn i różnych chorób wątroby. Następnie wybraliśmy odpowiednie z punktu widzenia analizy badania kliniczne, artykuły poglądowe, dyskusje panelowe i zalecenia postępowania. Chcąc opracować schemat bezpiecznego stosowania statyn w populacji wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, z potwierdzoną chorobą wątroby lub bez, przeanalizowaliśmy wyniki opublikowanych badań klinicznych pod kątem wpływu tych leków na wątrobę. Wpływ statyn na wątrobę
Statyny silnie hamują aktywność wątrobowej reduktazy HMG- -CoA, a w konsekwencji obniżają stężenie cholesterolu LDL. Obawy przed uszkadzającym wpływem tych leków na wątrobę wynikają właśnie z silnego oddziaływania na reduktazę, dlatego przeprowadzono liczne badania kliniczne oceniające bezpieczeństwo stosowania tych leków.
Statynom przypisuje się wiele niepożądanych oddziaływań na wątrobę. Najczęściej dochodzi do bezobjawowego i zwykle przemijającego wzrostu aktywności aminotransferaz w surowicy, przeważnie w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia. W większości przypadków zaburzenia biochemiczne nie korelują z występowaniem zmian morfologicznych w badaniu histologicznym, dlatego nie można ich traktować jako wskaźników rzeczywistego uszkodzenia wątroby. Nie wiadomo dokładnie, w jakim mechanizmie dochodzi do wzrostu aktywności tych enzymów, możliwe, że przyczyna tkwi w zmianie składu lipidowego błony komórkowej hepatocytu powodującej zwiększenie jej przepuszczalności, a w konsekwencji „wyciekanie” enzymów z wnętrza komórki. Za słusznością takiej hipotezy przemawiają obserwacje, że wzrost aktywności aminotransferaz (szczególnie aminotransferazy alaninowej [AlAT] będącej bardziej wiarygodnym wskaźnikiem niż aminotransferaza asparaginianowa) występuje podczas stosowania statyn o różnej strukturze cząsteczkowej, a także innych skutecznych leków hipolipemizujących. Dlatego występowanie zaburzeń aktywności enzymów wątrobowych bez potwierdzonego istotnego wpływu na ten narząd przyjęło się określać mianem transaminitis.
Istotne klinicznie uszkodzenie wątroby związane ze stosowaniem statyn występuje niezwykle rzadko. Jeśli więc istnieje takie podejrzenie, należy w pierwszym rzędzie wykluczyć wszystkie inne możliwe przyczyny. U osób leczonych statynami, u których utrzymuje się przewlekle podwyższona aktywność AlAT, ponad dziesięciokrotnie przekraczająca górną granicę normy, często występują inne schorzenia lub stosują one leki, o których wiadomo, że wchodzą w interakcje ze statynami, lub takie, które same mogą wywierać szkodliwy wpływ na wątrobę. Wustaleniu rozpoznania pomocne jest zebranie wywiadu na temat stosowanych wcześniej leków, wykonanie badań krwi oraz obrazowych badań wątroby, by wykluczyć inne przyczyny jej uszkodzenia. Ponieważ większość statyn jest metabolizowana z udziałem układu CYP (enzymów związanych z cytochromem P450), często do ich szkodliwego oddziaływania na wątrobę przyczyniają się interakcje z innymi lekami. Jeśli po rozpoczęciu leczenia statyną dochodzi do znacznego podwyższenia aktywności enzymów, należy poszukiwać nierozpoznanej dotychczas choroby wątroby. W bardzo rzadkich przypadkach potwierdzonego uszkodzenia wątroby przez statyny nie udało się określić żadnych charakterystycznych zmian biochemicznych ani histologicznych. Opisywano zaburzenia histologiczne typowe dla uszkodzenia hepatocytów, cholestazy, a nawet mieszane, postulując, że powstały one w mechanizmie idiosynkrazji lub reakcji immunoalergicznej. Udokumentowano pojedyncze przypadki, w których zastosowanie statyny spowodowało ujawnienie się autoimmunologicznego zapalenia wątroby o różnym nasileniu. Tę jednostkę chorobową należy brać pod uwagę, jeśli mimo odstawienia statyny utrzymuje się podwyższona aktywność aminotransferaz i towarzyszy temu pojawienie się wykładników reakcji autoimmunologicznej, takich jak wzrost stężenia autoprzeciwciał i immunoglobin. Ostra niewydolność wątroby spowodowana przez statyny występuje niezwykle rzadko, w przypadku lowastatyny częstość takich zdarzeń wynosi 1/114 000 osobolat, czyli jest prawie identyczna jak idiopatycznej ostrej niewydolności wątroby w populacji ogólnej (1/130 000 osobolat). Na 51 741 przypadków przeszczepienia wątroby przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych w latach 1990-2002 zaledwie u trzech chorych zostało ono przeprowadzone z powodu piorunującej niewydolności wątroby w wyniku stosowania statyn.
Dodaj do ulubionych