Miażdżycowe zwężenie tętnicy nerkowej – rozpoznawanie i leczenie

z miażdżycowym zwężeniem tętnicy nerkowej należy stosować intensywne leczenie. Najnowsze randomizowane badania kliniczne spowodowały zamieszanie w zakresie rekomendacji zabiegów rewaskularyzacyjnych w ARAS. Rewaskularyzacja nie jest zalecana u wszystkich pacjentów z ARAS, ale eksperci są zgodni, że u niektórych pacjentów powinna być rozważana, szczególnie u tych z niestabilną dławicą piersiową, obrzękiem płuc niewyjaśnionego pochodzenia i znaczącą hemodynamicznie ARAS z towarzyszącym upośledzeniem funkcji nerek lub z nadciśnieniem tętniczym trudnym do kontrolowania. Przeprowadzono przegląd piśmiennictwa z medycznej bazy danych PubMed, dotyczącego najnowszych publikacji na temat diagnostyki i leczenia ARAS; do wyszukiwania użyto następujących słów kluczowych: renal artery stenosis, atherosclerotic renal artery sclerosis oraz renal artery stenosis AND hypertension. W niniejszej pracy poglądowej dokonaliśmy analizy przyczyn prowadzących do nadciśnienia w ARAS, optymalnych inwazyjnych i nieinwazyjnych metod oceny tętnic nerkowych i dostępnych terapii ARAS, a także oceny nowych metod i algorytmów, które mogą okazać się przydatne w kwalifikacji pacjentów do terapii rewaskularyzacyjnej.

Wśród przyczyn zwężenia tętnicy nerkowej (RAS) wymienia się miażdżycę, dysplazję włóknisto-mięśniową (FMD), zapalenie naczyń, neurofibromatozę, wrodzone pasma włókniste, ucisk z zewnątrz oraz napromienianie. ¹ Miażdżyca odpowiada za ok. 90% zmian ograniczających przepływ krwi do tętnic nerkowych. Miażdżycowe zwężenie tętnicy nerkowej (ARAS) zlokalizowane jest najczęściej w ujściu (ostium) lub bliższej 1/3 naczynia, ale często dotyczy też sąsiadujących części aorty. ² W niektórych, bardziej zaawansowanych przypadkach obserwowano również segmentalne i rozsiane zmiany miażdżycowe w tętnicach wewnątrznerkowych. ³

W oparciu o medyczną bazę danych PubMed dokonaliśmy przeglądu najnowszych publikacji zawierających słowa kluczowe: renal artery stenosis, atherosclerotic renal artery stenosis oraz renal artery stenosis AND hypertension. Celem tej pracy poglądowej jest zwrócenie uwagi na istotne zagadnienia dotyczące patofizjologii, diagnostyki i leczenia ARAS.

Częstość występowania ARAS wzrasta wraz z wiekiem oraz obecnością tradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i wynosi: 1-6% u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, ^{4, 5, 6} >30% u osób poddawanych zabiegom inwazyjnym na tętnicach wieńcowych ^{7, 8} oraz >50% u pacjentów z rozpoznaną miażdżycą. ^{9, 10} W badaniu obejmującym grupę 170 pacjentów z ARAS, u których w ramach obserwacji wykonywano cyklicznie badanie USG metodą duplex, progresję choroby po 5 latach od rozpoznania stwierdzono u 51% pacjentów. ¹¹ W zbiorczej analizie 5 badań klinicznych, w trakcie obserwacji trwającej od 6 do 180 miesięcy, na podstawie badań angiograficznych wykazano progresję zwężenia tętnic nerkowych w 49% przypadków. ¹²

ARAS prowadzi do stopniowego zmniejszenia nerki i upośledzenia jej funkcji. W podgrupie pacjentów z nadciśnieniem naczyniowonerkowym i 60% zwężeniem tętnicy nerkowej częstość występowania atrofii nerki wynosiła 21%. ^{13, 14} Według danych historycznych nawet u 27% pacjentów z ARAS w ciągu 6 lat rozwinie się przewlekła niewydolność nerek. ¹⁵ W prospektywnym badaniu angiograficznym wykazano, że ARAS było przyczyną schyłkowego stadium choroby nerek u 14% pacjentów, u których rozpoczęto dializoterapię. ⁷ W związku z powyższym wczesne wykrywanie i właściwe leczenie ARAS może mieć duże znaczenie ekonomiczne.

Występowanie ARAS jest uważane za czynnik predykcyjny niepożądanych zdarzeń wieńcowych. W Cardiovascular Health Study u pacjentów z ARAS stwierdzono częstsze epizody hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego i konieczności rewaskularyzacji tętnic wieńcowych. ¹⁶ W grupie pacjentów, u których w trakcie angiografii tętnic wieńcowych rozpoznano ARAS, 4-letni wskaźnik przeżycia wynosił 65%, a w grupie osób bez ARAS – 86%. ¹⁷

Patofizjologia

Patofizjologia nadciśnienia tętniczego u pacjentów z RAS spowodowanym dysplazją włóknisto-mięśniową została szczegółowo opisana w przełomowej pracy Goldblatta w latach 30. XX w. dotyczącej nadciśnienia badanego na modelu zwierzęcym. ¹⁸ Model ten odnosi się również do nadciśnienia zależnego od reniny u pacjentów z dysplazją włóknisto-mięśniową, ale nie opisuje dokładnie złożonej etiologii nadciśnienia u osób z ARAS.

Badania na zwierzętach wykazały, że zmniejszona perfuzja w tętnicy nerkowej prowadzi do kaskady zdarzeń zapoczątkowanych przez produkcję reniny. ^{1, 19, 20} Renina przekształca angiotensynogen w angiotensynę I, która jest rozkładana do angiotensyny II pod wpływem enzymu konwertującego, inaktywującego również kininy biorące udział w patogenezie nadciśnienia. ²¹ Największe ilości enzymu konwertującego angiotensynę I znajdują się w naczyniach płucnych, gdzie odgrywają ważną rolę w regulacji systemowego ciśnienia krwi. ²² Angiotensyna II wywołuje nadciśnienie tętnicze poprzez działanie wazokonstrykcyjne, zwiększenie wydzielania aldosteronu i w konsekwencji wzrost całkowitej objętości krwi oraz potencjalizację odpowiedzi wazokonstrykcyjnej na krążącą norepinefrynę. ²³

Praca Goldblatta, oparta na modelu zwierzęcym, opisuje 3 fazy nadciśnienia naczyniowonerkowego. Na pierwszym (ostra okluzja) i drugim etapie (okluzja utrzymująca się w ciągu dni/tygodni) dochodzi do wzrostu wartości ciśnienia tętniczego i stężenia reniny/angiotensyny II w osoczu. Usunięcie niedrożności prowadzi do normalizacji ciśnienia krwi i stężenia reniny/angiotensyny II. Na trzecim etapie okluzja trwa przez kilka miesięcy, stężenie reniny/angiotensyny II w osoczu nie jest już zwiększone, a usunięcie zwężenia nie prowadzi do normalizacji wartości ciśnienia tętniczego. ²⁴ Powyższe etapy zostały opisane na modelu zwierzęcym, jednak stadium III może odzwierciedlać nadciśnienie występujące u osób z ARAS, niewykazujące ścisłej zależności od reniny. Rewaskularyzacja tętnicy nerkowej może poprawić kontrolę nadciśnienia u pacjentów z ARAS i niskim stężeniem reniny/angiotensyny II, ale taki efekt jest niepewny. Podsumowując, aktywacja ośrodkowego układu nerwowego i części współczulnej autonomicznego układu nerwowego, wzrost całkowitej objętości krwi krążącej, spowodowany działaniem aldosteronu, oraz bezpośredni wpływ presyjny angiotensyny II przy współistniejącym ARAS są uważane za czynniki przyczyniające się do rozwoju nadciśnienia tętniczego. ^{25, 26}

Wiele badań wskazuje, że ARAS ma wpływ na śmiertelność z przyczyn sercowych, nieadekwatną do stopnia nadciśnienia tętniczego. ^{15, 27, 28} Za stan ten odpowiada wiele mechanizmów, gdyż wykazano, że angiotensyna II ma działanie prozapalne, a ponadto wywiera szkodliwy wpływ na układ krążenia poprzez indukcję włóknienia mięśnia sercowego, ²⁹ przerostu błony wewnętrznej tętnic, proliferacji mięśni gładkich, dysfunkcji endotelium oraz pękania blaszki miażdżycowej. ^{30, 31} Naczynio- i nefrotoksyczne działanie wykazuje również renina. ³² Udowodniono, że stres oksydacyjny jest powiązany z niedokrwiennym i nadciśnieniowym uszkodzeniem miąższu nerki w przebiegu ARAS. ^{33, 34}

Ocena kliniczna i badania przesiewowe

Objawy mogące wskazywać na obecność ARAS zostały wymienione w tabeli 1. ³⁵

Na podstawie J Am Coll Cardiol,³⁵ za zgodą American Heart Association.

Sytuacje, w przypadku których zgodnie z wytycznymi American Heart Association (AHA) należy rozważyć przeprowadzenie u pacjenta badań przesiewowych i rewaskularyzacji, wyszczególniono w tabeli 2. ^{35, 36}

Opracowano na podstawie J Am Coll Cardiol.³⁵

Zgodnie ze stanowiskiem Joint National Committee nie jest konieczne przeprowadzanie rozszerzonej diagnostyki, gdy przyczyny ARAS są łatwe do zdiagnozowania, chyba że nie udało się uzyskać zadowalającej kontroli ciśnienia tętniczego pomimo stosowania zmaksymalizowanej terapii hipotensyjnej. ³⁷

Rozpoznanie

Do badań przesiewowych wykorzystywanych w diagnostyce ARAS należą: angiografia metodą rezonansu magnetycznego (MRA – magnetic resonance angiography), angiografia metodą spiralnej tomografii komputerowej (CTA – helical computed tomographic angiography), ultrasonografia doplerowska, scyntygrafia nerek (wraz z testem farmakologicznym z kaptoprylem), angiografia inwazyjna, oznaczanie stężenia reniny we krwi obwodowej oraz w żyle nerkowej. Wśród wyżej wymienionych badań oznaczenie stężenia reniny w żyle nerkowej i we krwi obwodowej oraz scyntygrafia nerek nie są zalecane w diagnostyce ARAS ze względu na niską czułość i swoistość. ^{38, 39, 40}

Badanie obrazowe można uznać za optymalne w diagnostyce ARAS, jeżeli spełnione są następujące warunki: (1) badanie musi wykrywać obecność ARAS i oceniać ciężkość zwężenia zarówno pod względem anatomicznym, jak i hemodynamicznym; (2) powinno umożliwiać ocenę wpływu ARAS na anatomię samej tętnicy i nerki (np. ciężkie ARAS może wiązać się z widocznym w badaniach CTA i MRA poszerzeniem poststenotycznym naczynia, redukcją warstwy miąższowej nerki i wielkością nerki <8 cm); (3) powinno umożliwiać ocenę wpływu ARAS na komórki nerkowe i funkcję nerki (np. dane dotyczące nieprawidłowej czynności nerki mogą być uzyskane poprzez ocenę wewnątrznerkowego przepływu gadolinu podczas badania metodą rezonansu magnetycznego z wykorzystaniem kaptoprylu; trwają badania oceniające przydatność obrazowania rezonansu magnetycznego zależnego od dyfuzji [DWI – diffusion-weighted imaging] w ocenie żywotności komórek miąższu nerek u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek); (4) powinno umożliwiać określenie kryteriów upośledzenia czynności nerek związanych z chorobą naczyniowonerkową. ⁴¹

Ultrasonografia

Ultrasonografia jest powszechnie dostępna, bezpieczna i tania, dlatego też wykorzystuje się ją jako wstępną metodę obrazową służącą do wykrywania ARAS. Ocena jest jednak zależna od doświadczenia osoby wykonującej badanie, w związku z czym dokładność tego badania waha się w zakresie 60-90%. Nie zawsze jest możliwe uwidocznienie całego przebiegu tętnicy nerkowej, a dodatkowe unaczynienie nerki może zostać przeoczone, co będzie skutkować nierozpoznaniem zwężenia. ⁴²

Na podstawie badania ultrasonograficznego można uzyskać informacje na temat wielkości nerek, ich rezerwy czynnościowej i nerkowego wskaźnika oporowości (RRI – renal resistive index [zdefiniowanego jako maksymalna prędkość skurczowa – prędkość końcoworozkurczowa/maksymalna prędkość skurczowa]). ⁴³ Wysoka końcoworozkurczowa prędkość przepływu w tętnicy nerkowej (>90 cm/s) i niski RRI (<75-80) świadczą o braku choroby mikronaczyniowej i zwiększonego oporu. ^{39, 40, 41, 42, 43, 44}

Poszerzenie widma spektralnego i zwiększenie prędkości przepływu w badaniu USG są markerami zwężenia istotnego hemodynamicznie. Na przykład współczynnik nerkowo-aortalny (definiowany jako szczytowy przepływ skurczowy w tętnicy nerkowej/szczytowy przepływ skurczowy w aorcie) >3,5 wskazuje na zwężenie tętnicy nerkowej w zakresie 60%, ⁴⁵ podczas gdy szczytowy przepływ skurczowy w tętnicy nerkowej wynoszący >150 cm/s świadczy o 50% zwężeniu, a przepływ >180 cm/s o zwężeniu w zakresie 60%. ^{45, 46, 47, 48} Według danych z piśmiennictwa czułość i swoistość ultrasonografii w zakresie wykrywania hemodynamicznie istotnego ARAS wynosi odpowiednio 85% i 92%. ⁴⁹

Ciężkie zwężenia mogą powodować w badaniu przepływów naczyniowych ocenianych w USG metodą Dopplera pojawienie się zmian fali tętna, określanych jako „tętno małe, leniwe” (łac. tardus-parvus) – zwolnienie akceleracji przepływu skurczowego i zmniejszenie wskaźnika oporowości. ^{50, 51} Kryteria ilościowe zaproponowane do oceny dystalnych zwężeń obejmują: spłaszczenie wczesnoskurczowego piku akceleracji (<3m/s ² ), wskaźnik akceleracji >4m/s ² , wydłużenie czasu do maksymalnego przepływu skurczowego (>0,07 s) lub różnicę RRI pomiędzy nerkami >5%. Ze względu na trudności w interpretacji złożonych parametrów doplerowskich powyższe kryteria są jednak rzadko stosowane w praktyce. ^{52, 53, 54}

Angiografia metodą tomografii komputerowej

Ze względu na możliwość uzyskania obrazu w wymiarze 3D angiografia metodą tomografii komputerowej (CTA – computed tomographic angiography) jest ważną metodą diagnostyczną służącą do wykrywania ARAS. W trakcie CTA pacjent jest poddany ekspozycji na promieniowanie jonizujące, otrzymuje również jodowy środek kontrastowy, co ogranicza możliwość wykonania tego badania u osób uczulonych na kontrast. U pacjentów z upośledzoną czynnością nerek, u których stosowany jest jodowy środek kontrastowy, może dojść do rozwoju nefropatii pokontrastowej. Skuteczną metodą zapobiegania temu powikłaniu jest odpowiednie nawodnienie pacjenta przed podaniem środka kontrastowego. Czułość CTA w wykrywaniu ARAS wynosi 94%, a swoistość waha się pomiędzy 60 a 90%. ^{55, 56}

CTA charakteryzuje się dużą rozdzielczością przestrzenną w porównaniu z MRA i dzięki temu umożliwia wykrycie małych, dodatkowych tętnic nerkowych. Metoda ta jest również preferowana u pacjentów z implantowanymi urządzeniami, u osób z ograniczoną możliwością wstrzymywania oddechu (ze względu na krótszy czas akwizycji) i osób cierpiących na klaustrofobię. CTA odznacza się jednak mniejszą swoistością niż MRA w wykrywaniu hemodynamicznie istotnych ARAS, ponadto nie może być bezpiecznie stosowana u pacjentów z granicznym upośledzeniem czynności nerek z powodu konieczności podania jodowych środków kontrastowych, a obrazy uzyskane tą metodą są trudne do interpretacji w przypadku mocno uwapnionych tętnic, dodatkowo CTA wymaga zastosowania promieniowania jonizującego. ⁵⁷

Angiografia metodą rezonansu magnetycznego

Czułość i swoistość angiografii metodą rezonansu magnetycznego (MRA) oceniono w zakresie 90-100%. ^{55, 56} Badanie to nie wymaga użycia jodowego środka kontrastowego i promieniowania jonizującego. Radiologiczny środek kontrastowy zawierający gadolin nie powinien być stosowany u pacjentów z umiarkowaną i schyłkową chorobą nerek z powodu ryzyka rozwoju nefrogennego włóknienia układowego. MRA nie powinno być ponadto wykonywane u pacjentów z implantowanymi urządzeniami (stymulatorami serca, kardiowerterami-defibrylatorami, implantami ślimakowymi i stymulatorami rdzenia kręgowego) i u osób cierpiących na klaustrofobię. W porównaniu z CTA w badaniu MRA nie mamy do czynienia z artefaktami wynikającymi z nadmiernego uwapnienia naczyń, nie stosuje się jodowego środka kontrastowego i promieniowania jonizującego, rzadziej występują również reakcje niepożądane związane z użyciem kontrastu. ¹

Angiografia

Inwazyjna angiografia tętnic nerkowych jest istotnym badaniem służącym do oceny ciężkości ARAS. Dodatkowo przy pomocy angiografii możliwe jest wykrycie nieprawidłowości naczyń wewnątrznerkowych oraz odchyleń anatomicznych w obrębie nerek, tętnic nerkowych i aorty. Cyfrowa angiografia subtrakcyjna (DSA – digital subtraction angiography) poprawia rozdzielczość kontrastową i dzięki temu pozwala zmniejszyć ilość stosowanego środka kontrastowego (nawet do 15 ml). Angiografia tętnic nerkowych jest jednak badaniem inwazyjnym, związanym z ryzykiem nakłucia tętnic, a manipulacje z zastosowaniem cewników i prowadników mogą spowodować uszkodzenie i skurcz naczyń, a także powikłania zakrzepowo-zatorowe. ⁵⁸ U pacjentów z upośledzoną funkcją nerek lub uczuleniem na kontrast można zastosować dwutlenek węgla, który jest środkiem kontrastowym pozbawionym działania nefrotoksycznego.

Wcześniejsze opracowanie White’a i wsp. ⁵⁹ wykazało, że w przypadku wzrokowej oceny stopnia nasilenia zwężeń tętnic wieńcowych mamy do czynienia z istotną zmiennością interpretacji wyników, zarówno gdy kolejne badania przeprowadza jedna osoba, jak i pomiędzy różnymi badającymi. Spostrzeżenia te mogą dotyczyć również ARAS. Ocena ciężkości ARAS przeprowadzona wyłącznie na podstawie angiografii jest metodą suboptymalną, dlatego powinno się stosować metody wspomagające, które pozwolą ocenić stopień niedokrwienia nerki.

Ocena gradientu ciśnienia w miejscu zwężenia (TPG – translesional pressure gradient) pozwala ustalić, czy zwężenie jest istotne hemodynamicznie (w przypadku wątpliwości) przed zastosowaniem leczenia inwazyjnego – przezskórnej angioplastyki tętnicy nerkowej (PTRA – percutaneous transluminal renal angioplasty) lub stentowania. Mangiacapra i wsp. ⁶⁰ w publikacji opisującej stosunkowo małą liczbę przypadków zmierzyli TPG u kolejnych 53 pacjentów przed zabiegiem przezskórnej angioplastyki tętnicy nerkowej, wykorzystując do indukcji przekrwienia nerki papawerynę i dopaminę. Największą poprawę pod względem kontroli nadciśnienia stwierdzono u pacjentów, u których gradient ciśnienia w miejscu zwężenia wynosił >20 mmHg (odpowiadający stosunkowi ciśnienia w części dystalnej i bliższej tętnicy nerkowej [distal-proximal pressure ratio], dla którego przyjęto optymalny punkt odcięcia wynoszący 0,79). De Bruyne i wsp. ⁶¹ wykazali, że zwężeniom, które prowadzą do zmniejszenia ciśnienia w części dystalnej do części bliższej tętnicy nerkowej o więcej niż 10%, towarzyszy wzrost stężenia reniny, co wskazuje, że pomiar gradientu ciśnienia w miejscu zwężenia może być pomocny w ocenie, czy u pacjenta występuje hemodynamicznie istotne ARAS.

Leczenie

Farmakoterapia

Powszechnie wiadomo, że wszyscy pacjenci z ARAS wymagają intensywnej farmakoterapii. U pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową w leczeniu nadciśnienia tętniczego i w celu redukcji niepożądanych zdarzeń zalecane jest zastosowanie leków z grupy inhibitorów ACE i sartanów, działających hamująco na układ współczulny i układ renina-angiotensyna. Upośledzenie czynności nerek po włączeniu ww. leków jest często związane z obustronnym RAS, ale taka obserwacja nie charakteryzuje się wysoką czułością ani swoistością. ⁶²

Istotne znaczenie ma radykalne postępowanie obejmujące agresywne leczenie hipolipemizujące statynami, optymalne wyrównanie glikemii i poradnictwo w zakresie zaprzestania palenia tytoniu. Do tej pory nie przeprowadzono randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych, które oceniałyby efekty różnych modeli leczenia farmakologicznego nadciśnienia związanego z ARAS, ponieważ u pacjentów tych występuje często oporne nadciśnienie wymagające stosowania wielu leków hipotensyjnych. Często stosowane są leki blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), które mogą powodować ostrą niewydolność nerek (szczególnie u pacjentów z ciężkim, obustronnym RAS, wysokiego stopnia jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej w przypadku jedynej nerki lub atrofii drugiej nerki) lub przyczyniać się do progresji przewlekłej choroby nerek. U tych pacjentów przyczyną niewydolności nerek jest zmniejszenie ciśnienia perfuzji spowodowane zastosowaniem leków hamujących układ RAA lub działanie wewnątrznerkowe tych leków nakładające się na przewlekłą chorobę nerek. Po włączeniu leków działających hamująco na układ RAA czynność nerek powinna być uważnie kontrolowana, szybkie wycofanie czynnika uszkadzającego może często spowodować cofnięcie się ostrego uszkodzenia nerek. ⁶³

U pacjentów z ARAS i zaawansowaną chorobą nerek (np. przewlekłą chorobą nerek, białkomoczem [>1 g/24 h], rozsianą chorobą naczyń wewnątrznerkowych i atrofią nerki) zamiast rewaskularyzacji preferowane jest leczenie zachowawcze. ⁶⁴ Istnieje pogląd, że pacjenci z wysokim RRI (>80) uzyskują większe korzyści z leczenia nieinwazyjnego. Stosowanie RRI jako jedynego wskaźnika decydującego o wyborze leczenia pozostaje jednak sprawą kontrowersyjną, a eksperci nie zajmują w tej kwestii jednoznacznego stanowiska.

Leczenie farmakologiczne ma duże znaczenie, jednak powszechnie wiadomo, że wiąże się z ryzykiem licznych działań niepożądanych, które często pogarszają jakość życia i ograniczają stosowanie się pacjentów do zaleceń. Dane wskazują, że przestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia nadciśnienia tętniczego jest słabe, w ciągu 6 miesięcy dochodzi do odstawienia lub zmiany 50-70% leków.

Rewaskularyzacja tętnicy nerkowej

Leczenie rewaskularyzacyjne u pacjentów z ARAS i nadciśnieniem tętniczym jest kwestią jeszcze bardziej kontrowersyjną. Nawet pacjenci ze zwężeniem ujścia tętnicy nerkowej w stopniu ciężkim (ryc. – lewa strona), którzy zostali poddani skutecznej przezskórnej rewaskularyzacji (ryc. – prawa strona), nie zawsze odnoszą korzyści kliniczne.

Rycina. Angiogramy nerki. Po stronie lewej – ciężkie zwężenie ujścia prawej tętnicy nerkowej. Po stronie prawej – stan po przezskórnej angioplastyce z implantacją stentu w prawej tętnicy nerkowej.

Rycina. Angiogramy nerki. Po stronie lewej – ciężkie zwężenie ujścia prawej tętnicy nerkowej. Po stronie prawej – stan po przezskórnej angioplastyce z implantacją stentu w prawej tętnicy nerkowej.

W wytycznych ACC/AHA hemodynamicznie istotne RAS jest zdefiniowane jako: (1) zwężenie wynoszące 50-70% średnicy, oceniane wzrokowo, z maksymalnym gradientem ciśnień w miejscu zwężenia wynoszącym co najmniej 20 mmHg lub średnim gradientem o wartości co najmniej 10 mmHg (mierzonym za pomocą cewnika o wymiarze ≤5F lub prowadnika z czujnikiem ciśnienia); (2) zwężenie wynoszące co najmniej 70% średnicy w badaniu angiograficznym; lub (3) zwężenie >70% średnicy, zmierzone za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej. ⁶⁵ Aktualne wytyczne ACC/AHA zalecają jednak rewaskularyzację w przypadku ARAS współistniejącego z innymi, jasno określonymi powikłaniami (tab. 2).

W przypadku rozważania leczenia rewaskularyzacyjnego należy ocenić również ciężkość nefropatii. Pacjenci w zaawansowanym stadium choroby nerek odnoszą mniejsze korzyści z rewaskularyzacji tętnicy nerkowej, nawet w przypadku udokumentowanego niedokrwienia nerki. Do czynników o największym znaczeniu predykcyjnym w przypadku zaawansowanej nefropatii należą: białkomocz (>1 g/24 h), długość nerki <10 cm, RRI >0,8 oraz charakterystyczne zmiany potwierdzone w badaniu histopatologicznym materiału pobranego w trakcie biopsji nerki; stężenie kreatyniny w osoczu jest mniej wiarygodnym czynnikiem prognostycznym nefropatii. ³⁵

Przezskórna śródnaczyniowa angioplastyka tętnicy nerkowej

Największym randomizowanym badaniem klinicznym porównującym leczenie farmakologiczne i przezskórną śródnaczyniową angioplastykę tętnicy nerkowej (PTRA – percutaneous transluminal renal angioplasty) było badanie DRASTIC (Dutch Renal Artery Stenosis Intervention Cooperative), ⁶⁶ w którym 106 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia za pomocą PTRA lub terapii farmakologicznej. Zgodnie z założeniami badania pacjenci nieodpowiadający na leczenie zachowawcze byli poddawani angioplastyce balonowej, jeśli nie uzyskano u nich kontroli ciśnienia tętniczego. Do głównych ograniczeń tego badania należały: rekrutacja pacjentów z nieistotnym ARAS, konwersja leczenia farmakologicznego na PTRA w przypadku 44% pacjentów oraz niski wskaźnik zastosowania stentów (20%). Mimo że autorzy twierdzą, iż zastosowanie PTRA jako uzupełnienia leczenia farmakologicznego niesie ze sobą niewiele korzyści, u pacjentów w grupie poddanej PTRA stwierdzono mniejsze prawdopodobieństwo pogorszenia kontroli ciśnienia tętniczego i zamknięcia tętnicy nerkowej w ciągu 12 miesięcy obserwacji po zakończeniu badania.

Angioplastyka tętnicy nerkowej z implantacją stentu

Wyniki badań obserwacyjnych wykazały, że stentowanie tętnic nerkowych jest metodą bezpieczną i skutecznie redukuje wartości ciśnienia tętniczego. ^{67, 68} Problem tzw. elastycznego zapadania się światła tętnicy (elastic recoil) został rozwiązany dzięki zastosowaniu stentów. W metaanalizie obejmującej 1322 pacjentów implantacja stentu wiązała się z istotnie większym odsetkiem zabiegów technicznie skutecznych i mniejszym odsetkiem restenoz niż PTRA (odpowiednio 98% v. 77% i 17% v. 26%) oraz lepszą kontrolą nadciśnienia tętniczego. ⁶⁹

W jednym z randomizowanych badań klinicznych wykazano przewagę stentowania tętnic nerkowych nad PTRA pod względem natychmiastowego efektu rewaskularyzacyjnego (88% v. 57%) i niższego wskaźnika restenoz (14% v. 48%). ⁷⁰ Ograniczeniem tego badania może być wskaźnik powikłań, mimo że nie stwierdzono istotnej różnicy pod względem liczby zdarzeń niepożądanych w obu grupach pacjentów. W obu grupach u 19% pacjentów odnotowano powikłania w postaci krwawienia (chociaż definicja krwawienia nie była jasna), a u 10% zatorowość cholesterolową. Inne badania wykazały poprawę lub stabilizację czynności nerek po jedno- lub obustronnym stentowaniu tętnic nerkowych u pacjentów z ARAS i postępującą niewydolnością nerek. ^{71, 72} U pacjentów z ARAS i nadciśnieniem tętniczym (>140/90 mmHg), obecnym pomimo stosowania co najmniej dwóch leków hipotensyjnych, stentowanie tętnicy nerkowej spowodowało redukcję wartości skurczowego ciśnienia tętniczego o 20 mmHg i umożliwiło odstawienie jednego leku hipotensyjnego. ⁷³

W ostatnim czasie opublikowano wyniki dwóch ważnych randomizowanych badań klinicznych porównujących stentowanie tętnic nerkowych z leczeniem farmakologicznym. W badaniu STAR (Stent Placement in Patients with Atherosclerotic Renal Artery Sclerosis and Impaired Renal Function) ⁷⁴ 140 pacjentów z klirensem kreatyniny <80 ml/min/m ² , RAS >50% i dobrze kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym zostało przydzielonych losowo do grupy leczonej metodą stentowania tętnicy nerkowej i farmakologicznie oraz do grupy przyjmującej tylko leki. W badaniu oceniano pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowany jako zmniejszenie klirensu kreatyniny o ≥20% oraz drugorzędowe punkty końcowe, do których zaliczono bezpieczeństwo oraz zachorowalność na choroby sercowo-naczyniowe i śmiertelność z ich powodu. Wykazano, że implantacja stentu w połączeniu z leczeniem farmakologicznym nie wpływa na progresję upośledzenia czynności nerek, ale może prowadzić do kilku poważnych komplikacji związanych z techniką zabiegu. ⁷⁵ Badanie miało kilka poważnych ograniczeń. Przede wszystkim, jak zauważyli redaktorzy czasopisma „Annals of Internal Medicine”, „badanie nie miało dostatecznej mocy, aby zapewnić właściwą ocenę i dowieść skuteczności”. ⁷⁵ Wielu pacjentów, u których, stosując wyłącznie badania nieinwazyjne, niewłaściwie zdiagnozowano ARAS >50%, nie wymagało implantacji stentu, a mimo to zostało poddanych analizie w grupie leczonej inwazyjnie, wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intention-to-treat analysis). Ponadto 33% uczestników badania miało tylko łagodne RAS (50-70%), a u ponad połowy pacjentów zwężenie dotyczyło tylko jednej tętnicy nerkowej. Biorąc pod uwagę, że za pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto zmianę funkcji nerek, nie jest zaskakujące, że pacjenci ze zmianami jednostronnymi i zwężeniem <70% nie odnieśli korzyści z rewaskularyzacji.

W badaniu ASTRAL (Angioplasty and Stenting for Renal Artery Lesions) 806 pacjentów z ARAS zostało losowo przydzielonych do dwóch grup: pierwszej – leczonej stentowaniem tętnicy nerkowej w połączeniu z farmakoterapią, oraz drugiej – w której zastosowano wyłącznie farmakoterapię. Pierwszorzędowym punktem końcowym ocenianym w badaniu była czynność nerek wyrażona stężeniem kreatyniny w surowicy, a do punktów drugorzędowych zaliczono: wartości ciśnienia tętniczego, czas do wystąpienia powikłań nerkowych i niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz wskaźnik śmiertelności. Pacjentów poddano obserwacji średnio przez 34 miesiące; stwierdzono, że zastosowanie rewaskularyzacji u pacjentów z ARAS wiąże się z istotnym ryzykiem, nie wykazano natomiast korzyści klinicznych z takiego postępowania. ⁷⁴ Badanie to miało wiele ograniczeń, które mogły wpłynąć na interpretację wyników. Błąd doboru pacjentów wynikał z zawężenia badanej grupy do osób, w przypadku których lekarze mieli wątpliwości dotyczące metody leczenia (pacjenci, co do których lekarze byli pewni, że stentowanie tętnicy nerkowej jest konieczne, zostali wykluczeni z badania). Ten błąd selekcji odzwierciedla przy okazji sposób postępowania w praktyce klinicznej, ponieważ wielu lekarzy kieruje pacjentów na zabieg rewaskularyzacyjny tętnic nerkowych w przypadku braku pewności co do właściwej metody leczenia. U 25% pacjentów czynność nerek była prawidłowa, u znacznej części osób zmiany były jednostronne, a u 41% pacjentów zwężenie nie przekraczało 70%. W analizie podgrupy pacjentów z obustronnymi zmianami w tętnicach nerkowych również nie wykazano korzyści z leczenia inwazyjnego, co podważa opinię, że negatywne wyniki były w głównej mierze spowodowane włączeniem do badania dużej grupy pacjentów ze zmianami jednostronnymi, odnoszących mniejsze korzyści kliniczne z rewaskularyzacji tętnicy nerkowej. Należy podkreślić, że w badaniu nie uczestniczył żaden ośrodek nadrzędny, którego zadaniem byłaby dokładna i bezstronna ocena wyników badań obrazowych. Podczas 7 lat rekrutacji ponad połowa z ośrodków zakwalifikowała do badania <1 pacjenta/rok, co może tłumaczyć wysoki odsetek zdarzeń niepożądanych. Podsumowując, zgodnie ze stanowiskiem autorów wyniki badania ASTRAL wydają się wskazywać, że stentowanie tętnic nerkowych nie przynosi istotnych korzyści klinicznych u pacjentów z RAS i może być przyczyną zdarzeń niepożądanych, o czym świadczą 2 przypadki śmiertelne i 3 amputacje uznane za powikłanie zabiegów.

Wzory służące do obliczania klirensu kreatyniny w badaniu ASTRAL i STAR, na podstawie których szacowano wskaźnik przesączania kłębuszkowego, nie podlegały walidacji u pacjentów z ARAS. Do obu badań zostali włączeni pacjenci z zaawansowaną nefropatią (u których prawdopodobieństwo odniesienia korzyści z rewaskularyzacji jest niższe). Ponadto w żadnym z badań nie wykorzystano wspomagającej metody oceny niedokrwienia nerek, jaką jest ocena gradientu ciśnienia w miejscu zwężenia, charakteryzująca się zmiennością parametrów w ocenie ciężkości zwężeń.

Duże, randomizowane, prospektywne i wieloośrodkowe badanie CORAL (Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions), finansowane przez National Institutes of Health, ma na celu porównanie angioplastyki z implantacją stentu w połączeniu z optymalnym leczeniem farmakologicznym z samym leczeniem farmakologicznym. Oceniany będzie wpływ tych metod na wystąpienie niepożądanych zdarzeń nerkowych i sercowo-naczyniowych. ⁷⁶ Rekrutację uczestników zakończono 31 stycznia 2010 r., wyniki badania będą dostępne dopiero po kilku latach. Badacze prowadzący badanie CORAL doszli do wniosku, że we wcześniejszych badaniach klinicznych dotyczących ARAS zabrakło rygorystycznego leczenia, które mogłoby zapobiec progresji schorzeń sercowo-naczyniowych i chorobie nerek, rozpowszechnionych w tej populacji pacjentów. Dlatego w badaniu tym położono nacisk na optymalną terapię hipotensyjną, zaprzestanie palenia tytoniu, agresywne leczenie hiperlipidemii i cukrzycy, zastosowanie leków antyagregacyjnych i zapobieganie komplikacjom związanym z niewydolnością nerek. Schemat terapeutyczny stosowany w badaniu CORAL jest oparty na aktualnych wytycznych opracowanych na podstawie danych naukowych, mimo że wpływ tego rodzaju interwencji medycznych na wyniki w tej populacji nie został jeszcze dobrze zdefiniowany.

W badaniu CORAL randomizacja do grupy poddanej rewaskularyzacji lub leczeniu zachowawczemu została przeprowadzona podczas badań inwazyjnych. Pacjentom leczonym rewaskularyzacyjnie implantowano stent Genesis (Cordis, Warren). Badanie zostało zaprojektowane w taki sposób, aby uzyskać ponad 80% skuteczność w wykrywaniu zmian progowych wielkości 25% w grupie 1080 pacjentów włączonych do badania i przydzielonych losowo do poszczególnych grup. Znaczenie badania CORAL w ocenie zastosowania angioplastyki z wszczepieniem stentu jest kluczowe u pacjentów z ARAS, podobnie jak znaczenie dużych, randomizowanych badań klinicznych dotyczących endarterektomii tętnic szyjnych (NASCET – North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial) i pomostowania tętnic wieńcowych (CASS – Coronary Artery Surgery Study).

Przewidujemy, że wyniki badania CORAL w znaczący sposób rozwieją kontrowersje dotyczące stentowania tętnic nerkowych. Ze względu na rygorystyczne, złożone wymagania dotyczące zastosowania leczenia rewaskularyzacyjnego wiele ośrodków mogło unikać takiego postępowania u pacjentów z wątpliwymi wskazaniami do tego rodzaju leczenia.

Dodatkowe procedury interwencyjne

Brachyterapia i aterektomia przy użyciu balonu tnącego (cutting balloon atherotomy) okazały się skuteczne w leczeniu restenozy w stencie implantowanym do tętnicy nerkowej, ^{77, 78} długoterminowe wyniki takiego postępowania nie są jednak znane. Zastosowanie stentów wieńcowych powlekanych (DES – drug eluting-stent) zostało opisane w przypadku małych tętnic nerkowych, ⁷⁹ ale brakuje dobrze zaplanowanych badań oceniających, jaka dawka leku powinna być uwalniana. Największy stent powlekany ma średnicę 3,5 mm i nie nadaje się do zastosowania w tętnicy nerkowej, której średnica wynosi prawidłowo 4-7 mm. Zastosowanie znalazły również urządzenia zabezpieczające przed powstawaniem zatorów obwodowych spowodowanych uwolnieniem fragmentów blaszek miażdżycowych podczas stentowania tętnic nerkowych; ⁸⁰ może to pomóc zachować prawidłową czynność nerek.

Leczenie chirurgiczne

Rewaskularyzacja chirurgiczna jest skuteczna w leczeniu ARAS, ale odznacza się większym wskaźnikiem zachorowalności i śmiertelności w porównaniu z implantacją stentów. ⁵⁹ Balzer i wsp. ⁸¹ w badaniu porównującym leczenie chirurgiczne z rewaskularyzacją przezskórną w przypadku ostialnego ARAS nie stwierdzili w obserwacji długoterminowej istotnych różnic w zakresie zachorowalności i śmiertelności. Odnotowali natomiast znaczącą poprawę pod względem utrzymywania się efektów leczenia w grupie poddanej zabiegom chirurgicznym, lecz nie wykazali znamiennych różnic w redukcji ciśnienia tętniczego (poprawa kontroli ciśnienia tętniczego była istotna w obu grupach). Wyniki te wskazują, że rewaskularyzacja chirurgiczna i PTRA są równoważnymi metodami leczenia ostialnego ARAS.

Podsumowanie

Panuje zgoda, że wszyscy pacjenci z ARAS powinni zostać poddani agresywnemu leczeniu. Skuteczna kontrola nadciśnienia tętniczego w ARAS może wymagać zastosowania wielu leków, ponieważ jego podłoże jest złożone. Wczesne rozpoznanie i skuteczne leczenie ARAS może zapobiec wystąpieniu zdarzeń sercowo-naczyniowych. Leczenie rewaskularyzacyjne w ARAS nadal jest kontrowersyjne; aktualne randomizowane badania kliniczne nie tylko nie rozwiały wątpliwości, ale przyczyniły się do powstania nowych pytań dotyczących zaleceń terapeutycznych. Bezspornie rewaskularyzacja nie jest zalecana u wszystkich pacjentów z ARAS, ale niekiedy należy ją rozważyć, szczególnie u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, obrzękiem płuc o niewyjaśnionej etiologii i hemodynamicznie istotnym ARAS przebiegającym z pogorszeniem czynności nerek lub trudno kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (wymagającym stosowania co najmniej 3 leków, w tym diuretyku). Tę metodę leczenia powinno się również rozważyć u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynej nerki. Z niecierpliwością oczekiwane są wyniki takich badań jak CORAL, ponieważ mogą rzucić nowe światło na omawiane zagadnienie. Konieczne jest jednak podjęcie działań w celu uzyskania pewności, że angioplastyka tętnic nerkowych z implantacją stentu jest stosowana we właściwej grupie pacjentów. Rewaskularyzacja odgrywa ważną rolę w leczeniu ARAS, ale dostępne dane wskazują, że stosowanie tej metody powinno się ograniczyć do pacjentów z niedokrwieniem nerki i zachowaną czynnością nerek, ponieważ w ich przypadku można uzyskać największe korzyści kliniczne.