Stwardnienie guzowate ze splątaniem i pobudzeniem w obrazie klinicznym

Z uwagi na wielonarządowy charakter stwardnienia guzowatego pacjent z tym schorzeniem może trafić do lekarzy różnych specjalności: dermatologa, nefrologa, kardiologa, pulmonologa, okulisty, chirurga, psychologa czy neurologa. Do tego ostatniego pacjenci ze stwardnieniem guzowatym zgłaszają się najczęściej z powodu napadów padaczkowych. Padaczka w tym schorzeniu występuje często (u ok. 60-90% chorych). Uważa się, że dotyczy ona nawet 93% pacjentów ze stwardnieniem guzowatym w wieku do 14. r.ż., ze szczytem występowania w 1. r.ż.¹

Dla mnie, neurologa dziecięcego, najważniejsze jest jak najwcześniejsze prawidłowe rozpoznanie stwardnienia guzowatego u najmłodszych pacjentów, często jeszcze przed wystąpieniem napadów padaczkowych. Wczesne rozpoczęcie leczenia przeciwpadaczkowego, a nawet próby profilaktycznego leczenia na podstawie zmian napadowych w zapisie EEG gwarantują lepszy rozwój dziecka i mniejsze ryzyko rozwoju lekooporności.²

Istotne jest także poradnictwo genetyczne dla młodych rodziców planujących kolejne dzieci. Stwardnienie guzowate dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. Jeżeli choruje jedno z rodziców, to ryzyko przekazania choroby potomstwu wynosi 50%. Jeżeli rodzice są zdrowi, ryzyko to maleje do około 2% z uwagi na możliwość mozaikowatości gonadalnej. Ponieważ jest to choroba wielonarządowa, w momencie ustalania rozpoznania należy ocenić wszystkie narządy, które mogą być zajęte, a więc ośrodkowy układ nerwowy, narząd wzroku, nerki, wątrobę, serce, a u dorosłych pacjentów, szczególnie kobiet – płuca.^1,3

W artykule przedstawiono kryteria rozpoznania stwardnienia guzowatego opracowane przez Tuberous Sclerosis Consensus Conference w 1998 r.⁴ Różne objawy występują u pacjentów w różnym wieku. Często pierwszymi objawami, które można stwierdzić już prenatalnie, są mnogie guzy serca i guzki korowe w mózgu. Po urodzeniu mogą być obecne zmiany odbarwieniowe (znamiona bezbarwne, hypomelanotic macules) na skórze. Kryterium dotyczące zmian odbarwieniowych jest spełnione, jeśli występuje >3 znamion bezbarwnych. Niektórzy autorzy uważają, że występują one u 100% pacjentów do 5. r.ż. i 58% powyżej 30. r.ż. Dla pacjentów dorosłych charakterystyczne są zmiany na skórze twarzy o typie naczyniakowłókniaków (angiofibroma), zwane znamionami Pringle’a. Typowo są one zlokalizowane symetrycznie na nosie i przyśrodkowych częściach policzków. Stwierdza się je u około 80% pacjentów powyżej 5. r.ż. Ten rodzaj zmian obserwowano w opisywanym przypadku. U dorosłych pacjentów bardzo często występują zmiany w nerkach. U 70-90% chorych stwierdza się obecność mnogich zmian o typie naczyniakomięśniakotłuszczaków (angiomyolipoma).^1,3 Powikłania tego nie stwierdzono w omawianym przypadku.

Prezentowany przypadek 59-letniej kobiety leczonej z powodu padaczki diazepamem i fenytoiną, skierowanej do szpitala z powodu splątania i pobudzenia, rzeczywiście może sprawiać trudności diagnostyczne. Choroba u tej pacjentki przebiega skąpoobjawowo, a przedstawiony wywiad jest niekompletny. Przykład jest mało szkoleniowy, jednak pokazuje, jakie trudności diagnostyczne może powodować ta choroba.

Nie wiemy, od kiedy pacjentka choruje na padaczkę, w wywiadzie odnotowano trudności w nauce, które mogły wiązać się z obecnością napadów padaczkowych lub upośledzenia umysłowego. Splątanie rzeczywiście mogło być wynikiem zbyt wysokiego stężenia fenytoiny. Podstawowym błędem opóźniającym ustalenie prawidłowego rozpoznania była niewłaściwa interpretacja tomografii komputerowej (TK) mózgu. Zwapnienia okołokomorowe i śródmózgowe typowe dla stwardnienia guzowatego (90-100% pacjentów) zostały zinterpretowane jako zmiany naczyniopochodne. Prawidłowa interpretacja obrazu TK mózgu w powiązaniu z obecnością zmian typu angiofibroma twarzy upoważniała do rozpoznania stwardnienia guzowatego. Choroba przebiegała u pacjentki skąpoobjawowo, nie stwierdzono u niej zmian narządowych w nerkach, wątrobie ani płucach.

W przypadku padaczki w przebiegu stwardnienia guzowatego najskuteczniejszym lekiem jest wigabatryna. Jej skuteczność oceniana jest na 95%. Wigabatryna jest inhibitorem aminotransferazy kwasu γ-aminomasłowego (GABA-aminotransferazy), a według jednej z hipotez za padaczkę występującą w tej chorobie odpowiedzialny jest niedobór interneuronów GABA-ergicznych.^1,3

Należy pamiętać, że stosowanie fenytoiny, która jest induktorem układu cytochromu P450, wiąże się z przyspieszonym metabolizmem witaminy D₃ i podwyższeniem aktywności fosfatazy alkalicznej, co u kobiet, szczególnie w okresie menopauzy, może skutkować osteoporozą. W takich przypadkach zaleca się suplementację witaminy D₃. Fenytoina jest lekiem stosowanym obecnie w Polsce dość rzadko z uwagi na interakcje z innymi lekami, objawy niepożądane i negatywny wpływ na funkcje poznawcze. Diazepam jest lekiem stosowanym doraźnie.

Aby prawidłowo rozpoznać stwardnienie guzowate, należy znać objawy i przebieg tego dość rzadkiego schorzenia. U dorosłych pacjentów rozpoznanie jest dużo łatwiejsze i możliwe często już na podstawie badania przedmiotowego. Czasem samo rozpoznanie stwardnienia guzowatego można ustalić już po dokładnym obejrzeniu skóry pacjenta, a w niektórych przypadkach jest to możliwe dopiero po wykonaniu badań dodatkowych. Połączenie w całość objawów z różnych narządów daje dużą satysfakcję lekarzowi i pozwala prawidłowo zaplanować badania kontrolne u chorego oraz udzielić mu porady genetycznej.

Obecnie stwardnienie guzowate leczy się głównie objawowo. W przypadku padaczki stosujemy leki przeciwpadaczkowe lub metody niefarmakologiczne, takie jak leczenie operacyjne, wszczepienie stymulatora nerwu błędnego czy dieta ketogenna. Zmiany w zapisie EEG wyprzedzają pojawienie się napadów padaczkowych. Utrzymywanie się wyładowań bioelektrycznych w mózgu, zwłaszcza hipsarytmii, prowadzi do opóźnienia rozwoju. Dlatego wdrożenie leczenia przeciwpadaczkowego tylko na podstawie zmian w zapisie EEG wydaje się logiczne i uzasadnione.²

Guzy serca są jedyną zmianą narządową w stwardnieniu guzowatym, która z wiekiem znika i najczęściej nie powoduje dolegliwości. Czasem leczenia farmakologicznego wymagają zaburzenia rytmu serca czy niewydolność krążenia.⁵ Jeśli występują zmiany w nerkach, stosuje się częściową embolizację lub resekcję bądź – w przypadku niewydolności nerek – dializy. Zmiany w płucach leczy się terapią hormonalną lub wykonując przeszczep płuca. Zmiany skórne można usuwać laserowo, chirurgicznie, za pomocą krioterapii lub dermabrazji.³

Poznanie mechanizmów działania produktów genów i ich wpływ na szlak mTOR (mammalian target of rapamycin) stworzyło możliwości leczenia przyczynowego.⁶ Rapamycyna i jej analogi wpływają na szlak mTOR w podobny sposób jak produkty uszkodzonych genów. Opublikowano wyniki badań klinicznych stosowania rapamycyny z bardzo dobrym efektem w przypadku angiomyolipoma nerek, guzów typu SEGA (subependymal giant cell astrocytoma) i limfangioleiomiomatozy płuc; uzyskano także dobre efekty stosowania tego leku w terapii padaczki w badaniach na modelach zwierzęcych.^6-9 Analog rapamycyny – ewerolimus – został zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych do leczenia podwyściółkowego gwiaździaka olbrzymiokomórkowego w przebiegu stwardnienia guzowatego u pacjentów w wieku ≥3 lat, którzy wymagają terapii, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego. W 2011 r. lek ten został zarejestrowany w wyżej wymienionym wskazaniu także przez European Medicines Agency (EMEA) w krajach Unii Europejskiej. Po raz pierwszy został dopuszczony do leczenia w Szwajcarii.

Z artykułu warto zapamiętać, że u pacjenta z padaczką i typowymi zmianami skórnymi w diagnostyce różnicowej należy uwzględnić stwardnienie guzowate.

Piśmiennictwo:

1. Curatolo P, Jóźwiak S. Tuberous sclerosis. Lancet 2008;372:657-68.

2. Jóźwiak S, Kotulska K, Domańska-Pakieła D, et al. Antiepileptic treatment before the onset of seizures reduces epilepsy severity and risk of mental retardation in infants with tuberous sclerosis complex. Eur J Ped Neurol 2011;15:424-31.

3. Domańska-Pakieła D, Kotulska K, Jóźwiak S. Stwardnienie guzowate – postępy w diagnostyce i leczeniu. Neurologia Dziecięca 2008;33:11-22.

4. Roach ES, Gomez MR, Northrup H. Tuberous sclerosis complex consensus conference: revised clinical diagnostic criteria. J Child Neurol 1998;13:624-28.

5. Jóźwiak S, KotulskaK, Kasprzyk-Obara J, et al. Clinical and genotype studies of cardiac tumours in 154 patients with tuberous sclerosis complex. Pediatrics 2006;118:1146-51.

6. Wong M. Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibition as a potential antiepielptogenic therapy: From tuberous sclerosis to common acquired epilepsies. Epilepsia 2010;51:27-36.

7. Herry I, Neukirch C, Debray MP, et al. Dramatic effect of sirolimus on renal angiomyolipomas in patients with tuberous sclerosis complex. Eur J Inter Med 2007;18:76-77.

8. Franz D, Leonard J, Tudor C, et al. Rapamycin causes regression of astrocytomas in tuberous sclerosis complex. Ann Neurol 2006;59:490-498.

9. Bissler J, McCormack FX, Young LR, et al. Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis complex or lymphangioleiomyomatosis. N Eng J Med 2008;358:140-51.