Zatrzymać spiralę przewlekłej obturacyjnej choroby płuc: najnowsze doniesienia

powietrza; chorzy nie są w stanie wydalić powstającego CO₂ poprzez nasilenie wentylacji i na skutek retencji wytwarzanego CO₂ doznają uczucia braku powietrza, co zniechęca ich do podejmowania wysiłku fizycznego, a to z kolei pogarsza ich wydolność fizyczną. Podstawą działań mających na celu przerwanie tego cyklu jest zorganizowany trening fizyczny, tzw. rehabilitacja pulmonologiczna, ale u pacjentów w zaawansowanej fazie choroby należy zastosować inne strategie terapeutyczne. Wkrótce być może będą dostępne także inne sposoby postępowania, umożliwiające poprawę mechaniki płuc.

Wstęp

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) nadal pozostaje najczęstszą chorobą płuc w populacji osób dorosłych. W Wielkiej Brytanii jest co roku przyczyną 25 tys. zgonów. Prognozuje się, że do 2020 r. POChP stanie się trzecią najczęstszą przyczyną śmierci i piątą przyczyną niepełnosprawności na świecie. ^{2, 3} Podstawą obecnej farmakoterapii są długodziałające leki rozszerzające oskrzela, zarówno z grupy antagonistów receptorów muskarynowych, jak i β₂-mimetyków, a u wielu pacjentów także wziewne glikokortykosteroidy. Leczenie często jednak nie prowadzi do ustąpienia objawów. Nie ma również dowodów na to, że przedłuża życie lub spowalnia tempo utraty czynności płuc. Istnieje więc pilna potrzeba opracowania nowych metod terapeutycznych.

Wysunięto hipotezę, że dysfunkcja mięśni czworogłowych uda w wyniku przemian anaerobowych powoduje zwiększenie zapotrzebowania oddechowego i w konsekwencji prowadzi do wystąpienia duszności; byłby to samowzmacniający się mechanizm, ponieważ duszność prowadziłaby do zmniejszonej aktywności fizycznej, a ta do postępującego spadku wydolności fizycznej. ¹ W artykule omówiono różne aspekty tego problemu przedstawione już we wcześniejszej publikacji Michaela Polkeya, ¹ przy czym szczególny nacisk położono na najnowsze doniesienia.

Powód ograniczenia wydolności fizycznej

Wcześniej zauważono, że u większego odsetka chorych na POChP uczucie dyskomfortu w obrębie nóg pojawiało się podczas ćwiczeń na rowerze niż podczas chodu, lecz w obu przypadkach u niektórych osób występowało niskoczęstotliwościowe zmęczenie mięśni czworogłowych uda. ⁴ Od tamtego czasu opublikowano nowe dane przemawiające za tą hipotezą i wskazujące na możliwość pominięcia jednego z możliwych mechanizmów odpowiedzialnych za ograniczenie wydolności. Pepin i wsp. w dobrze zaprojektowanym badaniu wykazali, że zastosowanie leku rozszerzającego oskrzela podawanego z nebulizatora prowadziło do wydłużenia czasu chodu, lecz nie czasu jazdy na rowerze, ponieważ lek ten, jako oddziałujący na drogi oddechowe, nie działał na mechanizm odpowiedzialny za ograniczenie wydolności fizycznej. ⁵ W Wielkiej Brytanii niewielu chorych na POChP jeździ na rowerze, jednak na kontynencie europejskim ten odsetek jest wyższy (10% chorych w stadium GOLD IV w Copenhagen City Heart Study). Określenie przyczyny ograniczenia wydolności jest jednak o tyle ważne, że czynności związane z pokonywaniem siły grawitacji, takie jak wchodzenie po schodach lub wstawanie z krzesła, zależą od czynności mięśni czworogłowych uda. Tym zagadnieniom poświęca się obecnie wiele inicjatyw badawczych, w tym projekt PROactive (www.proactivecopd.com), w którym uczestniczą dwa ośrodki brytyjskie.

Miopatia mięśni czworogłowych ud

Miopatia mięśni czworogłowych ud w przebiegu POChP była w przeszłości uważana za częsty objaw współistniejący w zaawansowanych stadiach choroby. Takie przekonanie było jednak po części spowodowane tym, że zakres wartości referencyjnych siły mięśni czworogłowych uda nie był dostatecznie precyzyjnie zdefiniowany. Aby tego dokonać, zestawiono dane dotyczące osób z grup kontrolnych badań klinicznych prowadzonych w szpitalach Royal Brompton oraz King’s College w okresie 10 lat. Na podstawie danych 212 osób w wieku odpowiadającym wiekowi chorych na POChP określono równania regresji pozwalające na obliczenie siły mięśni czworogłowych ud jako odsetka wartości należnej skorygowanej względem wieku, wzrostu, beztłuszczowej masy ciała i płci. ⁶ Tak ustalone wartości wykorzystano w badaniu 591 chorych na POChP leczonych w różnych szpitalach w Londynie i we współpracującym ośrodku w Maastricht w Holandii. Analiza niespodziewanie wykazała dość powszechne występowanie osłabienia mięśni czworogłowych ud u chorych na POChP we wszystkich stadiach zaawansowania wg GOLD (na podstawie wartości natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej [FEV₁] wyróżnia się cztery stopnie zaawansowania POChP: od I – najniższy, do IV – najwyższy). Odnotowano nieistotny statystycznie wzrost częstości występowania miopatii mięśni czworogłowych w miarę wzrostu zaawansowania choroby: GOLD I/II – 31%, GOLD IV – 38% (ryc. 1).

Rycina 1. Częstość występowania osłabienia mięśni czworogłowych ud w różnych stadiach POChP

Ponieważ coraz częściej twierdzi się, że aktywność fizyczna odgrywa rolę w etiologii osłabienia mięśni czworogłowych ud, ⁷ opisane obserwacje potwierdzają również przekonanie o zróżnicowaniu aktywności fizycznej, ocenianej obiektywnie za pomocą trójosiowego akcelerometru, i jej obniżeniu u niektórych pacjentów we wczesnym stadium POChP. ⁸ Ustalono także, iż u pacjentów w stadium III/IV POChP wg GOLD siła mięśni czworogłowych ud w połączeniu z wiekiem jest lepszym predyktorem zgonu niż FEV₁ (ryc. 2).

Rycina 2. Przeżycie bez przeszczepu płuc jako funkcja siły mięśni czworogłowych uda. Dane pochodzą z 9. pozycji piśmiennictwa.

Istotnie, wydaje się, że wartości FEV₁ poniżej 50% wartości należnej nie mają znaczenia predykcyjnego. ⁹ Za znaczeniem predykcyjnym ograniczonej aktywności fizycznej przemawiają wyniki badań pokazujące występowanie zmian podobnych do obserwowanych w przebiegu innych niż POChP chorób wpływających na czynność płuc, np. ciężkiej skoliozy. ¹⁰ Z drugiej strony od 2005 r. coraz mniej prawdopodobny wydaje się związek miopatii mięśni czworogłowych ud z układowymi procesami zapalnymi, gdyż nie ma wystarczających dowodów na potwierdzenie tezy o współistnieniu zapalenia mięśni ¹¹ i zmiany takie dotyczą co najwyżej pewnej grupy chorych. ¹²

Od 2005 r. poczyniono również pewne postępy w badaniach nad mechanizmami patofizjologicznymi związanymi ze szlakami sygnałowymi atrofii i hipertrofii w mięśniach szkieletowych u chorych na POChP. Wiele modeli szlaków sygnałowych standardowo wykorzystywanych w badaniach na zwierzętach (np. ograniczenie ruchomości, unieruchomienie, sepsa, oparzenia) jest związane z nadmierną ekspresją ligaz ubikwitynowych, szczególnie MuRF (muscle-specific RING-finger protein) i atroginy, które są obecne jako znaczniki we włóknach mięśniowych przeznaczonych do zniszczenia. Nic zatem dziwnego, że dużą nadzieję wzbudziła opublikowana w 2007 r. praca Doucet i wsp. dotycząca nadmiernej ekspresji ligaz ubikwitynowych u chorych na POChP, ¹³ co wskazywało na możliwość funkcjonowania podobnego mechanizmu. Później wykazano jednak, że proponowana koncepcja była znacznym uproszczeniem, a ekspresja ligaz ubikwitynowych paradoksalnie wzrasta, a nie maleje, po rehabilitacji u chorych z POChP ze współistniejącym wyniszczeniem. ¹⁴ Bardziej prawdopodobny wydaje się udział szlaku sygnałowego miostatyny. Substancja ta jest negatywnym regulatorem wzrostu mięśni, dlatego też mutacje wywołujące zmniejszoną ekspresję miostatyny u zwierząt hodowlanych są bardzo cenione, ponieważ pozwalają uzyskać rasy „podwójnie umięśnione”, czego przykładem może być bydło rasy piemonckiej i owce rasy teksel. U chorych na POChP po przeprowadzeniu rehabilitacji pulmonologicznej obserwuje się zmniejszenie ekspresji miostatyny; ¹⁴ najwyższe jej stężenia w badanej kohorcie stwierdzano u pacjentów najsłabszych, najmniej aktywnych fizycznie i pokonujących najmniejsze odległości w 6-minutowym teście chodu (ryc. 3). ¹⁵

Rycina 3. Ekspresja RNA miostatyny w mięśniach czworogłowych uda u chorych na POChP w zależności od: a) siły mięśniowej, b) wyników 6-minutowego testu chodu, c) wytrzymałości mięśnia czworogłowego uda, d) aktywności fizycznej mierzonej za pomocą trójosiowego akcelerometru. Opublikowano za zgodą European Respiratory Society ©.¹⁵

Możliwości terapeutyczne przerwania spirali POChP

Zapobieganie miopatii

Wykazano, że rehabilitacja podejmowana wkrótce po wystąpieniu zaostrzenia POChP może zmniejszyć odsetek ponownych hospitalizacji. ¹⁶ Ze względu na niejasny mechanizm działania rehabilitacji oraz zmiany systemu ochrony zdrowia w Wielkiej Brytanii przeprowadzono ponowne badania na całkiem innej i nieco bardziej licznej grupie pacjentów. Również w tym badaniu ¹⁷ obserwowano lepsze wyniki rehabilitacji w porównaniu ze standardową opieką: prawdopodobieństwo ponownej hospitalizacji z powodu kolejnego zaostrzenia POChP w grupie objętej standardową opieką wyniosło 33%, a w grupie poddawanej wczesnej rehabilitacji pulmonologicznej – 7% (p=0,02). Co ważne, poprawa wyników wahadłowego testu chodu (jeden z rodzajów terenowych prób chodu) była powiązana ze zmianami siły mięśni czworogłowych ud. Troosters i wsp. przeprowadzili pogłębione badania, dokonując randomizacji pacjentów hospitalizowanych z powodu nagłego zaostrzenia POChP do grupy objętej standardową opieką lub poddawanej dodatkowym ćwiczeniom oporowym. Pacjenci z grupy objętej ćwiczeniami fizycznymi uniknęli utraty siły mięśni czworogłowych ud związanej z zaostrzeniem POChP, chociaż w 6-minutowym teście chodu nie uzyskano istotnej statystycznie różnicy między grupami, prawdopodobnie z powodu zbyt małej liczebności próby. ¹⁸ Co ciekawe, w podgrupie pacjentów, którzy wyrazili zgodę na badanie biopsyjne, zmniejszoną aktywność miostatyny stwierdzono u osób z grupy ćwiczącej.

Trening nerwowo-mięśniowy

Badanie wpływu jednostronnych ćwiczeń fizycznych przeprowadzone w 2007 r. miało niedostateczną moc statystyczną, w związku z czym przeprowadzono niedawno zakończone większe badanie porównujące wpływ powtarzalnej jednostronnej stymulacji, rehabilitacji pulmonologicznej i opieki standardowej w populacji leczonych ambulatoryjnie pacjentów ze stabilną POChP. Wyniki zostaną opublikowane pod koniec 2011 r. W innym badaniu porównywano samą rehabilitację pulmonologiczną z rehabilitacją pulmonologiczną skojarzoną z elektryczną stymulacją nerwowo-mięśniową (NMES – neuromuscular stimulation). Ograniczeniem badania była niewielka liczebność próby, ale wyniki pokazują, że dołączenie NMES okazało się korzystne, na co wskazują dane dotyczące wydolności chodu, występowania duszności oraz siły mięśni czworogłowych ud. ¹⁹

Nieinwazyjna wentylacja mechaniczna

Niestety, nie przeprowadzono żadnego dużego badania dotyczącego wentylacji nieinwazyjnej, nadal zatem metoda ta jest uważana za eksperymentalną terapię wspomagającą, która prawdopodobnie przynosi największe korzyści chorym z najbardziej ograniczoną wydolnością płuc. ²⁰

Poprawa mechaniki płuc

Donoszono o zastosowaniu wewnątrzoskrzelowych zastawek w celu zmniejszenia wentylacji obszarów płuc z najbardziej nasilonymi zmianami rozedmowymi. ^{21, 22} W trakcie obserwacji pacjentów biorących udział w kontynuacji tamtego badania wykazano istotnie większą przeżywalność odległą w grupie chorych, u których doprowadzono do niedodmy. ²³ Przeprowadzono także wieloośrodkowe badanie z randomizacją oceniające przydatność zastawek wewnątrzoskrzelowych w leczeniu rozedmy heterogennej. ²⁴ Biorąc pod uwagę wyniki całej badanej grupy, obserwowano niewielką, lecz istotną statystycznie poprawę w zakresie FEV₁ i wyników 6-minutowego testu chodu, chociaż równocześnie częściej występowały zaostrzenia. Wyniki analizy post hoc wskazują, że największe korzyści stwierdzano u osób z najbardziej heterogennymi postaciami choroby (zgodnie z przewidywaniami) oraz u pacjentów bez zmian w zakresie szczelin płuc: w tej samej grupie oczywiście najczęściej udaje się uzyskać niedodmę, ponieważ zwykle nie rozwinęła się wentylacja oboczna. ²⁵

U większości pacjentów decydujących się na leczenie inwazyjne wentylacja oboczna już występuje. Wszczepienie zastawek jest u nich mniej skuteczne, podobnie zresztą jak klasyczna pneumoplastyka redukcyjna. Inną możliwością jest wytworzenie drogi odpływu powietrza. Obecnie trwa duże randomizowane badanie porównawcze kontrolowane placebo (badanie EASE – Exhale Airway Stents for Emphysema); jego wyniki nie zostały jeszcze ujawnione. Wyniki badań na zwierzętach oraz płucach eksplantowanych wskazują, że jest to obiecująca metoda. Warunkiem powodzenia jest drożność fenestracji, co u psów nie zawsze ma miejsce, nawet jeżeli stosuje się stenty uwalniające lek. ²⁶

Alternatywnym rozwiązaniem jest wytworzenie bezpośredniego połączenia przez ścianę klatki piersiowej – przezklatkowa pneumostomia. Przeprowadzono badanie mające potwierdzić teoretyczne założenia tej metody, najpierw na płucach eksplantowanych, a następnie u sześciu pacjentów z POChP. U badanych pacjentów uzyskano wzrost średniego FEV₁, któremu jednak nie towarzyszyło wydłużenie odległości pokonywanej w teście chodu. ²⁷ Trwają kolejne badania, ale uważa się, że ta metoda może być przydatna u niewielkiego odsetka pacjentów.

Wnioski

Najważniejszą zmianą, jaka dokonała się w ostatnich 5 latach, jest uznanie, że POChP, być może ze względu na wieloukładowy charakter, jest trudnym problemem do rozwiązania – problemem, który przerasta siły pojedynczych firm farmaceutycznych i uczelni medycznych. Przyszłość leży w szeroko zakrojonych wieloośrodkowych badaniach prowadzonych wspólnymi siłami. Członkowie naszej grupy uczestniczą w trzech publiczno-prywatnych inicjatywach poświęconych POChP (EU-IMI, tzw. klastrach możliwości oraz konsorcjum Medical Research Council/Association of the British Pharmaceutical Industry [MRC-ABPI]). Należy mieć nadzieję, że takie nowoczesne metody pracy pozwolą na pokonanie pojawiających się problemów.

Oświadczenie

Profesor Polkey pobiera pensję z NIHR Respiratory Biomedical Research Unit w Royal Brompton Hospital i Imperial College. Zgłasza, że otrzymywał wynagrodzenie za działalność w radach doradczych lub wykłady od firm GlaxoSmithKline (GKS), AstraZeneca (AZ), Chiesi, Novartis, PortAero oraz Broncus, a także, iż jego instytucja macierzysta otrzymuje lub niedawno otrzymała na rzecz jego, jako głównego badacza, granty na badania dotyczące POChP lub usługi konsultacyjne udzielane GSK, AZ, PortAero, Novartis oraz inicjatywie EU-IMI Proactive.