Kiedy i jak modyfikować leczenie farmakologiczne osteoporozy

refundacji leków, a także zapewnienie liczniejszej, fachowo przygotowanej kadry lekarzy oraz innych pracowników systemu opieki zdrowotnej (dietetyków, rehabilitantów, specjalistów z zakresu medycyny fizykalnej itd.). Podstawowa trudność w postępowaniu z pacjentem z osteoporozą polega na tym, iż nie ma on zwykle żadnych objawów klinicznych aż do wystąpienia pierwszego złamania.

Następuje ono jednak już na etapie znacznego zaawansowania choroby, a naszym podstawowym celem jest unikanie pierwszego złamania jako ważnego czynnika zwiększającego ryzyko wystąpienia kolejnego. Podstępny, powolny charakter osteoporozy stwarza problemy także gdy obejmujemy opieką pacjentów z osteoporozą zaawansowaną. Nie można oczekiwać natychmiastowych efektów leczenia, co jest trudne do zrozumienia i zaakceptowania przez pacjentów. Zamiast spektakularnych sukcesów, jakie możemy uzyskać np. w leczeniu nadciśnienia tętniczego lub cukrzycy, proponujemy chorym mozolne codzienne działania, które nie dają zauważalnych wyników. Chory na osteoporozę, który nie doznał złamań, nie ma poczucia choroby, a musi stosować leki (niektóre uciążliwe z powodu sposobu dawkowania i konieczności długotrwałego stosowania, inne drogie, jeszcze inne powodujące pewne objawy niepożądane), zmienić dietę, zacząć regularnie ćwiczyć, rzucić palenie tytoniu czy ograniczyć spożycie alkoholu. W dodatku leczenie i zmiany w stylu życia powinny trwać przez długie lata, a po roku czy dwóch wynik badania densytometrycznego poprawia się zaledwie o kilka procent. Wiemy, że 5% poprawy gęstości mineralnej kości oznacza około 50% zmniejszenia się ryzyka złamań, ale dla pacjenta to za mało, stąd znaczna liczba chorych przestaje się leczyć w ciągu pierwszych miesięcy od wdrożenia reżimu terapeutycznego.

Przyczyny zmiany leczenia

Przyczyną zmiany reżimu leczniczego mogą być preferencje pacjenta, objawy niepożądane, pojawienie się dodatkowych problemów medycznych bądź nieskuteczność terapii.

Podstawy leczenia osteoporozy

Podstawy leczenia można streścić w kilku punktach. Obejmuje ono:

• modyfikację diety ze spożyciem wapnia w ilościach zalecanych (dla dorosłych dziennie ok. 1000 mg wapnia elementarnego, dla kobiet po menopauzie i osób w podeszłym wieku 1300-1500 mg) oraz ograniczeniem spożycia soli kuchennej i fosforanów
• wprowadzenie na stałe aktywności fizycznej, najlepiej w formie ćwiczeń obciążających, np. bieganie lub spacer. Najlepsze wyniki daje wysiłek trwający krócej, ale bardziej intensywny np. 3 razy w tygodniu po 30 minut biegu
• leczenie chorób współistniejących, które mogą zaburzać metabolizm kostny
• suplementację wapnia, jeśli dieta nie wyrównuje jego niedoboru
• suplementację witaminy D w dawkach adekwatnych do stopnia niedoboru
• zaprzestanie palenia tytoniu, ograniczenie spożycia alkoholu
• przyjmowanie leków o udowodnionej skuteczności przeciwzłamaniowej
• weryfikację skuteczności leczenia na podstawie oceny klinicznej (występowanie złamań) oraz badań diagnostycznych (najczęściej densytometrii).

Wskazania do zmiany leczenia

Przyczyną zmiany reżimu leczniczego mogą być preferencje pacjenta, objawy niepożądane, pojawienie się dodatkowych problemów medycznych bądź nieskuteczność terapii. Pacjent z różnych powodów zmienia zdanie na temat stosowania dotychczasowych leków, np. nie chce nadal brać leku, którego sposób przyjmowania jest kłopotliwy (w przypadku bisfosfonianów – rano na czczo, unikając pozycji horyzontalnej i spożywając posiłek po 30-60 minutach). Coraz większy wpływ wywierają media, w tym internet, a pacjenci żądają coraz nowszych metod terapeutycznych. Część leków powoduje pewne objawy niepożądane, które mogą być uciążliwe dla pacjenta (np. bóle w obrębie jamy brzusznej, objawy rzekomogrypowe).

W trakcie wieloletniej terapii osteoporozy u części pacjentów pojawiają się nowe problemy medyczne, które utrudniają leczenie. Na przykład hormony tarczycy stosowane na czczo utrudniają terapię bisfosfonianami, dołączające się reumatoidalne zapalenie stawów zwiększa zagrożenie zanikiem kostnym, a wprowadzenie do terapii glikokortykosteroidów stanowi dodatkowy czynnik ryzyka. Należy pamiętać, że większość chorych to osoby w podeszłym wieku, które często cierpią na wiele schorzeń. Na przykład z powodu choroby wieńcowej pacjent dotąd aktywny fizycznie przestaje ćwiczyć, a choroba wrzodowa zmusza go do zaprzestania przyjmowania bisfosfonianów.

Nieskuteczność leczenia to najważniejszy problem wpływający na zmiany terapii i niestosowanie się do zaleceń (compliance). Należy postawić fundamentalne pytanie: jak ocenić skuteczność terapii? Powinna ona być oceniana na podstawie danych klinicznych, a w przypadku pacjenta z osteoporozą podstawowe znaczenie ma informacja dotycząca występowania złamań. Gdy w trakcie terapii dochodzi do złamania (pierwszego lub kolejnych), jej skuteczność jest podawana w wątpliwość. Należy jednak pamiętać, że złamania są pochodną stopnia zaniku kostnego oraz skłonności do złamań. Zatem nie zawsze wystąpienie złamania będzie dowodem na nieskuteczność leczenia, a bezpośrednią jego przyczyną będzie upadek. Wówczas nie ma wskazań do zmiany terapii farmakologicznej, a uwagę należy skupić na przyczynach upadków.

Inne znaczenie ma nieskuteczność leczenia wyrażająca się wynikami badań diagnostycznych. Gdy obserwujemy pogarszanie się wyników densytometrycznych lub wyników badań laboratoryjnych, mamy inną sytuację niż w przypadku występowania złamań, ale zawsze należy się zastanowić, jakie podjąć kroki i czy dokonać zmian w dotąd stosowanej terapii. W praktyce najczęściej spotykamy sytuację, gdy obniża się gęstość mineralna kości (BMD – bone mineral density) w badaniu densytometrycznym. Kiedy możemy wiarygodnie stwierdzić, że BMD się obniżyła? W tym celu w każdej pracowni muszą być wykonane seryjne badania u grupy osób dla obliczenia błędu powtarzalności. Następnie oblicza się tzw. minimalną znamienną zmianę, wyrażając ją w procentach. Zwykle wartość wskazująca na rzeczywistą zmianę BMD dla kręgosłupa to 3%, a dla biodra 5%. Interpretując wyniki BMD w kolejnych badaniach, należy wziąć pod uwagę wszystkie okoliczności, jakie pojawiły się w czasie obserwacji, np. czy pacjent nie był dłuższy czas unieruchomiony lub nie rozpoczął terapii glikokortykosteroidami. W takich okolicznościach interpretacja będzie inna, niż w sytuacji gdy pacjent otrzymywał leki o udowodnionej skuteczności przeciwzłamaniowej, a mimo to BMD się obniżała. Zawsze pojawia się wątpliwość, czy pacjent rzeczywiście przyjmował leki i czy stosował je zgodnie z zaleceniami. Gdy podajemy lek parenteralnie, nie ma tego rodzaju wątpliwości, ale takie leczenie stosuje się u niewielkiego odsetka pacjentów.

Inne znaczenie ma nieskuteczność diagnostyczna wyrażająca się w wynikach badań laboratoryjnych. Gdy dotyczy markerów obrotu kostnego, możemy to interpretować jako nieskuteczność danego leku (z zastrzeżeniem, że być może lek nie był w ogóle przyjmowany lub był przyjmowany niewłaściwie). Gdy dotyczy innych badań, np. endokrynologicznych, należy wdrożyć odpowiednią terapię występujących zaburzeń.

Najważniejsze zasady, których należy przestrzegać

Zmiana dotąd stosowanego leczenia farmakologicznego wymaga precyzyjnego określenia zasad działania.

1. Gdy mamy do czynienia z pacjentem niezadowolonym z dotąd stosowanego schematu leczenia, należy z nim omówić wszystkie zalety i wady związane z jego zmianą. Pacjent musi być świadomy, na czym będzie polegała wprowadzana zmiana i musi ją zaakceptować.

2. Gdy przyczyną zmiany w leczeniu są objawy niepożądane, najpierw musimy upewnić się, że pacjent prawidłowo przyjmował lek. Następnie należy uzyskać od pacjenta informacje o tym, czy zgłaszane objawy były rzeczywiście uciążliwe, czy może miały charakter epizodyczny i nie były zbyt dokuczliwe. Zawsze będziemy dążyć raczej do utrzymania dotychczasowej terapii, o ile to będzie możliwe, gdyż jej zmiana wiąże się z potrzebą oceny skuteczności od początku. Czasem wystarczy poinformowanie pacjenta, by właściwie stosował lek, np. nie przyjmował pozycji horyzontalnej po połknięciu bisfosfonianu lub stosował preparat wapniowy razem z posiłkiem zamiast między posiłkami.

3. Prawdziwym wyzwaniem dla lekarza jest sytuacja, gdy w trakcie terapii pojawiają się nowe problemy zdrowotne. Czasem sprawa jest prosta, np. pierwotna nadczynność przytarczyc może być wyeliminowana w wyniku leczenia operacyjnego. Inne problemy wymagają pogodzenia terapii osteoporozy oraz nowej choroby. Na przykład u pacjenta, u którego rozpoznano padaczkę de novo i będzie miał zlecone leki przeciwdrgawkowe, należy zwiększyć dawkę witaminy D. Problemem mogą być choroby, które wymagają ograniczenia aktywności fizycznej (choroby układu krążenia, choroby narządu oddechowego) bądź zmuszają do zmian w dotąd stosowanej diecie (choroby układu pokarmowego). Innym problemem są choroby wątroby i nerek, które powodują potrzebę zmiany dawkowania witaminy D na częściowo aktywne metabolity, gdy cholekalcyferol nie będzie mógł być aktywowany do kalcytriolu. Choroby nerek mogą także zmusić do odstawienia bisfosfonianów, gdy GFR spadnie do <30 ml/min.

4. Nieskuteczność terapii stanowi trudny problem i stawia przed lekarzem poważne wyzwania. Przede wszystkim należy obiektywnie stwierdzić, że rzeczywiście mamy do czynienia z przypadkiem nieskuteczności terapeutycznej. To wcale nie musi być oczywiste i łatwe do oceny. Na przykład złamanie powstałe w trakcie terapii może mieć charakter urazowy, a lekarz uzna jego wystąpienie za dowód nieskuteczności terapeutycznej. Może się zdarzyć, że kontrolne badanie densytometryczne nie było wykonane prawidłowo (np. pozycja badanego inna niż w badaniu wyjściowym) i wiarygodne porównanie obu badań nie będzie możliwe. Może także dojść do błędu w oznaczeniu laboratoryjnym i dlatego sugeruję, by wszystkie badania kontrolne wykonywać w tym samym laboratorium. Dopiero wykluczenie wszystkich okoliczności pozornie wskazujących na nieskuteczność terapii upoważnia nas do zmiany leczenia farmakologicznego. Sądzę, że w takiej sytuacji zawsze warto rozważyć podanie leku o potencjalnie większej skuteczności. Jedną z przyczyn nieskuteczności terapeutycznej jest niewłaściwe stosowanie leku przez pacjenta, zatem pewną przewagę dają leki, których dawkowanie możemy obiektywnie kontrolować. Należy wówczas rozważyć kwas ibandronowy lub kwas zoledronowy podawane dożylnie oraz denozumab podawany podskórnie. Osobnym problemem, który sygnalizowałem wcześniej, są upadki powodujące złamania. W takim przypadku nie ma zwykle potrzeby zmian w zakresie stosowanej terapii, a pacjenta wysyłamy do okulisty, neurologa, reumatologa, ortopedy, laryngologa lub kardiologa.

Odstawienie leków

Gdy udaje się uzyskać poprawę wyniku badania densytometrycznego, powstaje pokusa, często w odpowiedzi na sugestię pacjenta, by lek odstawić. Nie jest to dobre rozwiązanie.

Najczęstsze błędy popełniane przy zmianie leczenia farmakologicznego

1. Odstawienie bisfosfonianów lub innych leków antyresorpcyjnych po krótkim czasie stosowania.

Gdy udaje się uzyskać poprawę wyniku badania densytometrycznego, powstaje pokusa, często w odpowiedzi na sugestię pacjenta, by lek odstawić. Nie jest to dobre rozwiązanie. Sądzę, że taka opcja powinna być rozważana dopiero po kilkuletnim stosowaniu bisfofonianów, natomiast inne leki powinny być podawane bez przerwy przez planowany okres, jaki wynika z badań klinicznych.

Ocena ryzyka upadków

Uważa się, że ocena stanu funkcjonalnego i ryzyka upadków nie mieści się w codziennych procedurach lekarskich. To poważny błąd. Należy pytać pacjentów o upadki w roku poprzedzającym i oceniać stan funkcjonalny.

2. Stosowanie leków niezgodnie z ich wskazaniami rejestracyjnymi.

Każdy lek jest zarejestrowany do stosowania w konkretnych wskazaniach i należy podawać go pacjentom zgodnie z nimi. Oczywiście doświadczenie lekarskie wskazuje, że lek skuteczny u kobiet będzie zapewne skuteczny także u mężczyzn, ale w przypadku braku dowodów naukowych i refundacji danego leku jego stosowanie może narazić nas na problemy natury formalno-finansowej.

3. Stosowanie terapii przerywanej.

Panuje mit, wywodzący się jeszcze z lat 90., o przewadze terapii przerywanej, będący pochodną teorii Frosta. Teoretycznie ta koncepcja jest uzasadniona, ale nie ma dowodów na jej skuteczność w praktyce lekarskiej.

4. Brak oceny stanu funkcjonalnego i ryzyka upadków.

Uważa się, że ocena stanu funkcjonalnego i ryzyka upadków nie mieści się w codziennych procedurach lekarskich. To poważny błąd. Należy pytać pacjentów o upadki w roku poprzedzającym i oceniać stan funkcjonalny.

5. Brak oceny stanu psychicznego, który może istotnie wpływać na zagrożenie złamaniami.

6. Niezalecanie aktywności fizycznej.

Aktywność fizyczna to bardzo ważny element terapii. Nie jest łatwo namówić pacjentów, szczególnie tych starszych, do podjęcia ćwiczeń. Dobrym rozwiązaniem, mobilizującym do aktywności fizycznej, są ćwiczenia w zorganizowanych grupach, np. tai-chi.

7. Brak oceny zawartości wapnia w diecie.

To jeden z poważniejszych problemów, gdyż lekarze nie posiadają wiedzy w zakresie dietetyki. Takie aspekty, jak zawartość fosforanów, białka czy soli kuchennej, umykają nam całkowicie.

8. Nieskuteczna terapia chorób współistniejących.

To kwestia współpracy z innymi specjalistami. By skutecznie leczyć choroby mogące wpływać na metabolizm kości lub stany powodujące upadki, niezbędna jest wiedza, chęć współpracy oraz warunki do jej prowadzenia. Nawet zakładając, że dwa pierwsze warunki są spełnione, realia naszego systemu opieki zdrowotnej skutecznie utrudniają komunikację między lekarzami różnych specjalności.

9. Nieprawidłowy dobór dawki wapnia, bez oceny zawartości tego pierwiastka w diecie.

Ten błąd wiąże się z punktem nr 7. Powinniśmy stosować uproszczone formularze, które wystarczająco precyzyjnie ocenią spożycie wapnia w diecie. Zlecana dawka wapnia powinna być adekwatna do stopnia niedoboru (należy uzupełnić braki podaży wapnia w odniesieniu w dawki zalecanej).

10. Zbyt małe dawki witaminy D.

Rekomendowane dawki są zbyt małe i w razie braku możliwości oznaczenia witaminy D sugeruję dawki rzędu 2000 j/24 h.

11. Odstawianie witaminy D w lecie.

W lecie dzięki większej ekspozycji na promieniowane ultrafioletowe można liczyć na zwiększenie stężenia witaminy D w organizmie, ale u osób starszych taki efekt raczej nie wystąpi, zatem należy utrzymać suplementację witaminy D w mniejszej dawce.

12. Nieuwzględnianie stężenia witaminy D przy doborze jej dawki suplementacyjnej.

Optymalnie dobrana dawka powinna być uzależniona od wyjściowego stężenia witaminy D w surowicy. Zastosowanie dziennej dawki witaminy D 1000 j. zwiększa jej stężenie o około 6-7 ng/ml.

13. Zbyt wczesna kontrola stężenia witaminy D.

Wyrównywanie niedoboru witaminy D jest długotrwałe, a badanie kontrolne należy wykonać po 3 miesiącach tak, by uzyskać stężenie co najmniej 30 ng/ml.