Rola leków biologicznych we współczesnej farmakoterapii

o antytoksynie tężcowej. Odkrycie to zapoczątkowało szerokie zastosowanie antytoksyn, surowic oraz szczepionek w leczeniu różnych zakażeń. Kolejnym krokiem w terapii biologicznej było wprowadzenie w 1922 r. insuliny przez Fredericka Bantinga i Charlesa Besta. Następnie w 1975 r. Georges Köhler oraz César Milstein uzyskali pierwsze mysie przeciwciało monoklonalne. Dało to podwaliny pod rozwój szerokich badań nad przeciwciałami. Zaowocowały one wprowadzeniem w 1997 r. do terapii pierwszego przeciwciała, którym był rytuksymab. Obecnie terapię biologiczną wprowadza się, gdy leczenie tradycyjne jest nieskuteczne lub gdy nie może być zastosowane.

Zastosowanie leków biologicznych w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów

Jednym ze schorzeń, w których leczenie biologiczne odgrywa kluczową rolę, jest reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Jest to przewlekła choroba układowa prowadząca do destrukcji stawów i niepełnosprawności. W jej terapii leki biologiczne wykazują dużą skuteczność z uwagi na znaczną siłę działania. Skuteczność przeciwciał w terapii RZS po raz pierwszy zaobserwowano, gdy w leczeniu zastosowano infliksymab, przeciwciało skierowane przeciw czynnikowi martwicy nowotworu typu α (TNF-α – tumor necrosis factor α). Obserwacje poparto wynikami badań przeprowadzonych z randomizacją z podwójnie ślepą próbą, w których porównywano infliksymab i placebo. Obecnie w terapii RZS stosuje się ok. 10 leków biologicznych. Działanie ich skierowane jest przeciwko cytokinom prozapalnym TNF-α, IL-1 i IL-6 (interleukinie 1 i 6). Inhibitory TNF-α były pierwszymi lekami wprowadzonymi do terapii RZS, ¹ aktualnie stosuje się ich pięć. Leki te możemy podzielić na dwie generacje – do pierwszej zaliczamy etanercept, infliksymab i adalimumab, do drugiej certolizumab i golimumab.

Terapia RZS

Skuteczność terapeutyczną leków biologicznych ocenia się jako porównywalną do metotreksatu. Bardzo korzystne wyniki można uzyskać, stosując przeciwciała monoklonalne w skojarzeniu z metotreksatem.

Infliksymab jest przeciwciałem z rodziny IgG1, w którym część łącząca się z antygenem pochodzenia mysiego połączona została z częścią przeciwciała ludzkiego. Infliksymab z dużą siłą hamuje TNF-α w postaci wolnej i związanej. Obserwuje się znaczne różnice pomiędzy pacjentami związane z farmakokinetyką leku. Niektórzy chorzy wymagają zwiększenia dawek bądź zmniejszenia odstępów pomiędzy podaniami leku. ²

Etanercept jest białkiem fuzyjnym o strukturze receptora TNF-α. Posiada dwa dimery, z których każdy zawiera ligand łączący receptor TNF-α połączony z częścią Fc immunoglobuliny IgG1. Białka te zapobiegają łączeniu TNF-α i TNF-β z ich receptorem. Etanercept podaje się podskórnie raz na tydzień.

Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem z rodziny IgG1 łączącym się z dużym powinowactwem z TNF-α. Podaje się go podskórnie co dwa tygodnie.

Certolizumab jest rekombinowanym, humanizowanym fragmentem Fab przeciwciała anty-TNF-α. Domena Fab jest zawieszona w glikolu polietylenowym w celu przedłużenia czasu działania leku do dwóch tygodni. Certolizumab łączy się zarówno z wolną, rozpuszczalną postacią TNF-α, jak i ze związaną z błoną komórkową i je neutralizuje. Podaje się go w postaci wstrzyknięć podskórnych.

Golimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym z grupy IgG1 skierowanym przeciw TNF-α produkowanym przez myszy transgeniczne. Neutralizuje wolną i związaną błonowo postać TNF-α. Podawany jest podskórnie, ma długi okres półtrwania.

Cytokiną odgrywającą kluczową rolę w patogenezie RZS oprócz TNF-α i IL-1β jest IL-6. Nasila ona procesy zapalne poprzez ekspansję i aktywację limfocytów T, różnicowanie limfocytów B i indukcję białek ostrej fazy przez hepatocyty. Transdukcja sygnałów przez hepatocyty następuje poprzez stymulację błonowego receptora dla IL-6. Przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko IL-6 jest tocylizumab – rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 blokujące receptor dla IL-6, co zapobiega jego aktywacji przez IL-6. ³

Kolejnym lekiem biologicznym stosowanym w terapii RZS jest przeciwciało hamujące aktywność limfocytów B. Rytuksymab to chimeryczne przeciwciało monoklonalne wyprodukowane przy zastosowaniu metod inżynierii genetycznej. Do hamowania funkcji limfocytów B dochodzi w wyniku wiązania markera komórkowego CD₂₀ przez przeciwciało. Mechanizm prowadzący do poprawy przebiegu RZS jest złożony. Limfocyty B odgrywają rolę komórek prezentujących antygen, dostarczając sygnałów kostymulatorowych przez receptory CD₄ limfocytów T. Synowialne limfocyty B są ponadto źródłem cytokin i chemokin prozapalnych. Poza tym wykazano, że synowialne limfocyty B produkują czynnik reumatoidalny, który przyczynia się do agresywniejszych zmian stawowych. Rytuksymab jest szczególnie skuteczny u pacjentów z wysokim mianem czynnika reumatoidalnego. Jego obniżenie podczas terapii rytuksymabem może być dobrym czynnikiem prognostycznym. ⁴

Limfocyty T CD₄ odgrywają dobrze udokumentowaną rolę w patogenezie RZS. Abatacept jest kolejnym białkiem fuzyjnym składającym się z immunoglobuliny połączonej z zewnątrzkomórkową domeną antygenu CD₄. Antygen 4 cytotoksycznych limfocytów jest molekułą, która z dużym powinowactwem łączy się z ligandem CD₈₀/CD₈₆ na komórkach prezentujących antygen. Abatacept, blokując to połączenie, hamuje sygnały niezbędne do aktywacji limfocytów T. W efekcie dochodzi do obniżenia syntezy cytokin i hamowania proliferacji limfocytów T.

Innym lekiem biologicznym jest anakinra. Jest to białko regulatorowe zaprojektowane jako inhibitor receptora dla interleukiny 1.

Szeroko prowadzone analizy porównawcze wykazują, że leki biologiczne są skuteczniejsze od placebo i ich stosowanie pozwala na uzyskanie remisji RZS. Skuteczność leków biologicznych ocenia się w wielu badaniach, często niestety trudno porównać ich wyniki, gdyż leki te stosuje się u pacjentów w różnym wieku, z różną długością przebiegu choroby i różnym nasileniem objawów. Ogólnie ocenia się ich skuteczność terapeutyczną jako porównywalną do metotreksatu. Bardzo korzystne wyniki można uzyskać, stosując przeciwciała monoklonalne w skojarzeniu z metotreksatem. Takie postępowanie jest skuteczniejsze niż przy podawaniu każdego leku z osobna. ⁵

W badaniach wykazano również, że u pacjentów, u których szybciej wprowadzono do leczenia leki biologiczne, terapia jest skuteczniejsza niż u pacjentów z długim przebiegiem choroby, którzy stosowali wcześniej inne leczenie. Zaobserwowano zahamowanie progresji zmian nadżerkowych w stawach u pacjentów leczonych lekami biologicznymi w porównaniu z grupami, które otrzymywały tylko metotreksat. ⁶

Najczęstsze działania niepożądane występujące podczas terapii lekami biologicznymi to: zakażenia, powikłania w miejscu wstrzyknięcia, nowotwory i – rzadziej – zespoły toczniopodobne, niewydolność krążenia oraz zaburzenia lipidowe. Na podstawie metaanalizy obejmującej 13 badań i ok. 50 tys. uczestników wykazano, że powikłania u pacjentów stosujących leki biologiczne występują częściej, niż pierwotnie sądzono, bywają też przyczyną przerwania terapii np. z powodu reaktywacji gruźlicy. Niemniej poważne powikłania, jak chłoniaki, zakażenia, niewydolność krążenia, nie występowały częściej niż w grupie pacjentów stosujących leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD – disease-modifying antirheumatic drug).

Zastosowanie leków biologicznych w transplantologii

Przeszczep nerki jest leczeniem z wyboru u pacjentów z niewydolnością tego narządu. Ostatnio bardzo poprawił się przebieg wczesnego okresu potransplantacyjnego. Dzięki modyfikowaniu leczenia immunosupresyjnego obserwuje się znaczące zmniejszenie liczby ostrych odrzutów. Celem terapii potransplantacyjnej jest przedłużenie przeżycia przeszczepionego narządu przy minimalnych działaniach niepożądanych. Z klinicznego punktu widzenia leczenie immunosupresyjne dzielimy na trzy fazy: indukcyjną, podtrzymującą i leczenia epizodów ostrego odrzucania. Celem pierwszej fazy jest zapobieganie epizodom ostrego odrzucania w okresie okołotransplantacyjnym. Wśród stosowanych na tym etapie leków sporą grupę stanowią leki biologiczne. Należą do nich albo przeciwciała monoklonalne (muromonab, daklizumab, bazyliksymab, alemtuzumab), albo przeciwciała poliklonalne (globuliny antytymocytowe). Bazyliksymab, mimo słabszego działania immunosupresyjnego, często stosuje się u pacjentów z niskim ryzykiem ostrego odrzutu z uwagi na łagodny profil działań niepożądanych. Wprowadzenie terapii indukcyjnej pozwala na opóźnione wdrożenie do leczenie inhibitorów kalcyneuryny, do czasu aż przeszczepiona nerka podejmie swoją funkcję. Poprawa wyników leczenia wiąże się jednak z silnym działaniem immunosupresyjnym, co z kolei w znacznym stopniu osłabia odpowiedź organizmu na terapię i zwiększa podatność na zakażenia i nowotwory.

Dla lepszego zrozumienia mechanizmu działania i ewentualnych powikłań przeciwciała monoklonalne i poliklonalne dzielimy na eliminujące limfocyty T i niewpływające na ich ilość. Do pierwszych zaliczamy: alemtuzumab, globuliny antytymocytowe i wycofywany już muromonab, do drugich natomiast: bazyliksymab i daklizumab. Zmniejszeniu puli limfocytów krążących towarzyszy zwykle wzrost ilości cytokin uwalnianych ze zniszczonych limfocytów, co może przyczyniać się do powstawania działań niepożądanych. Obserwacje wskazują, że stosowanie leków biologicznych eliminujących limfocyty powoduje częstszą zapadalność na zakażenia i choroby nowotworowe w porównaniu z lekami nieeliminującymi limfocytów.

Leczenie immunosupresyjne w fazie indukcyjnej

Wśród stosowanych na tym etapie leków sporą grupę stanowią leki biologiczne. Należą do nich albo przeciwciała monoklonalne (muromonab, daklizumab, bazyliksymab, alemtuzumab), albo przeciwciała poliklonalne (globuliny antytymocytowe).

Globuliny antytymocytowe. Ten rodzaj immunoglobulin otrzymuje się przez immunizacje koni bądź królików ludzką tkanką limfoidalną. Powstałe serum podlega stabilizacji i podanie go pacjentom powoduje zmniejszenie powstawania alloreaktywnych klonów limfoctów T na drodze m.in. fagocytozy, lizy i apoptozy, co prowadzi do zahamowania odpowiedzi komórkowej i humoralnej. Wcześnie pojawiające się działania niepożądane wiążą się zwykle z uwolnieniem dużej ilości cytokin i mielosupresją, która występuje u ok. 30% pacjentów. Wyniki badań porównawczych, w których oceniano korzyści po zastosowaniu globulin końskich i króliczych, przemawiają za stosowaniem w przeszczepach nerek globulin króliczych. ⁷

Alemtuzumab jest przeciwciałem eliminującym limfocyty. Należy do humanizowanych przeciwciał anty-CD₅₂. Stosuje się go również w leczeniu białaczki limfocytowej B-komórkowej. Receptor CD₅₂ jest obecny na limfocytach B i T oraz makrofagach, komórkach NK i niektórych granulocytach. Przyłączenie przeciwciał do receptora prowadzi do natychmiastowej lizy komórki. Do częstych działań niepożądanych leku zaliczamy: neutropenię, trombocytopenię, niedokrwistość, bóle głowy, wymioty, biegunki.

Bazyliksymab należy do przeciwciał, które nie wpływają na liczbę limfocytów. Hamuje podjednostkę α receptora dla IL-2 zwaną też CD₂₅. To antagonistyczne działanie zapobiega aktywacji i następowej proliferacji limfocytów. Bazyliksymab jest przeciwciałem chimerycznym. W badaniach wykazano bezpieczeństwo terapii za pomocą tego przeciwciała, a ponadto stwierdzono, że występowanie działań niepożądanych jest porównywalne do placebo. ⁸

Daklizumab podobnie jak bazyliksymab jest przeciwciałem monoklonalnym niewpływającym na liczbę limfocytów. Jest inhibitorem podjednostki CD₂₅ limfocytów T. Pod względem skuteczności i działań niepożądanych jest porównywalny do bazyliksymabu. Z uwagi na wyższe koszty produkcji w porównaniu z innymi lekami biologicznymi oraz kłopotliwy schemat dawkowania lek powoli jest wycofywany z użycia.

Rytuksymab. W związku z lepszym poznaniem roli limfocytów B w odpowiedzi immunologicznej i odrzucie przeszczepu zasugerowano korzystne działanie w transplantologii przeciwciał eliminujących limfocyty B przez receptor CD₂₀. W transplantologii badania prowadzono z udziałem nielicznych grup, ale ich wyniki są obiecujące.

W leczeniu transplantacyjnym nie ma ściśle określonych standardów, których należy przestrzegać. Wybór leku jest indywidualny i zależy od wielu czynników, m.in.: wieku pacjenta, ryzyka odrzutu, chorób współistniejących, stanu przeszczepianej nerki. Wyniki wielu badań jednoznacznie potwierdzają, że stosowanie leków biologicznych w tym okresie istotnie zapobiega ostrym odrzutom i korzystnie wpływa na roczne przeżycie przeszczepu.

Zastosowanie leków biologicznych w onkologii

Terapia z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych w ostatnich latach nabrała ogromnego znaczenia w leczeniu nowotworów. Do antygenów komórek nowotworowych, przeciwko którym najczęściej skierowane są przeciwciała, należą m.in.: receptory nabłonkowego czynnika wzrostu (EGRF, HER2), naczyniowy endotelialny czynnik wzrostu (VEGF – vascular endothelial growth factor), antygen 4 cytotoksycznych limfocytów (CTLA-4 – cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) oraz receptory CD₂₀, CD₃₀ i CD₅₂. Mechanizm uszkodzenia komórki przez przeciwciała jest złożony, mogą one bezpośrednio prowadzić do śmierci komórki w wyniku apoptozy, stymulacji bądź hamowania receptora. Duże znaczenie mają mechanizmy immunologiczne obejmujące cytotoksyczność zależną od komplementu (CDC – complement-dependent cytotoxicity), cytotoksyczność zależną od przeciwciał (ADCC – antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity), regulację limfocytów T oraz działanie przeciwciał na naczynia guza.

Stosowanie trastuzumabu

Wdrożenie trastuzumabu w skojarzeniu z chemioterapią daje lepsze wyniki niż stosowanie tylko chemioterapii. Problemem jest powstająca w trakcie chemioterapii oporność. Do poważnych działań niepożądanych leku zaliczamy kardiotoksyczność oraz uszkodzenie płuc.

Trastuzumab jest pierwszym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko zewnątrzkomórkowej domenie HER2. Antygeny HER2 odgrywają kluczową rolę we wzroście komórek i różne czynniki przyczyniają się do ich aktywacji w niektórych nowotworach. Zwiększoną ekspresję HER2 obserwuje się np. w 30% przypadków nowotworów piersi i jest ona jednocześnie złym czynnikiem prognostycznym. Trastuzumab był pierwszym lekiem biologicznym wprowadzonym do leczenia guzów nowotworowych. Wyniki badań wykazują, że wdrożenie trastuzumabu w skojarzeniu z chemioterapią daje lepsze wyniki niż stosowanie tylko chemioterapii. Problemem jest powstająca w trakcie chemioterapii oporność. Do poważnych działań niepożądanych leku zaliczamy kardiotoksyczność oraz uszkodzenie płuc. ⁹

Bewacyzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które blokuje przyłączanie VEGF do receptora na naczyniowym endotelium. VEGF jest produkowany przez wiele guzów i odpowiada za stymulację angiogenezy. Przy stosowaniu przeciwciał anty-VEGF dochodzi do strukturalnej reorganizacji naczyń i u pacjentów obserwuje się zwiększoną odpowiedź na chemioterapię oraz radioterapię. Skuteczność tego leku oceniano w badaniach klinicznych, w których stosowano bewacyzumab wraz z innymi chemioterapeutykami w zaawansowanych nowotworach płuc, nerek i odbytu. Wśród działań niepożądanych leku obserwuje się: nadciśnienie tętnicze, zmiany skórne, ból brzucha, ogólne osłabienie. ¹⁰

Cetuksymab i panitumumab należą do przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko receptorowi nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR – epidermal growth factor receptor). Połączenie przeciwciał z receptorem zapobiega przyłączeniu ligandu, nie zachodzi fosforylacja kinaz i wzrost guza zostaje zahamowany. Wyniki badań potwierdziły skuteczność cetuksymabu w leczeniu nowotworów odbytu, głowy i szyi. Panitumumab jest całkowicie ludzkim przeciwciałem monoklonalnym. Na podstawie obserwacji klinicznych stwierdzono, że dołączenie cetuksymabu do konwencjonalnej terapii przedłuża życie pacjentów z nowotworem odbytu. Najczęściej występujące działania niepożądane po cetuksymabie to: trądzikowe zmiany skórne, dreszcze, zapalenia płuc, bóle głowy. ¹¹

Ipilimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym hamującym CTLA-4. W 2011 r. wprowadzono go do leczenia zaawansowanych postaci nowotworu skóry melanoma malignum. Dzięki temu, że jego stosowanie przyczyniło się do wydłużenia czasu przeżycia pacjentów, zaaprobowano go do leczenia tego nowotworu w III i IV stopniu zaawansowania. ¹²

Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych w medycynie należy uznać za jeden z większych sukcesów ostatniej dekady. Został on poprzedzony długimi badaniami laboratoryjnymi, podczas których poznano strukturę przeciwciał, receptorów, ich interakcję oraz regulację odpowiedzi immunologicznej. Niestety, mimo przebadania ogromnej liczby preparatów do leczenia wprowadzono ok. 20, a i one powodują wiele działań niepożądanych ograniczających ich zastosowanie. Coraz to nowsze technologie badawcze pozwalają jeszcze bardziej wniknąć w patogenezę chorób i uzyskać bezpieczniejsze leki biologiczne, które można stosować przez dłuższy czas.