Migrena i depresja – częsta współchorobowość

zastępowany podziałem na migrenę rozumianą jako migrena epizodyczna (z dużą lub małą częstością napadów) oraz na migrenę przewlekłą. Te dwie postaci odróżnia częstość bólów głowy w miesiącu, w tym liczba napadów migrenowych. Z definicji migreną przewlekłą nazywamy taką formę migreny, w której chory cierpi na ból głowy co najmniej 15 dni w miesiącu, z których przez co najmniej 8 dni ból ten spełnia kryteria migreny ¹ . W codziennej praktyce podczas konsultacji pacjentów z bólami głowy u neurologa najczęściej podawane wartości częstości bólów głowy i migrenowych w miesiącu to 25-28 dni z bólem głowy (jakimkolwiek) oraz 10-16 dni z bólem, który spełnia kryteria rozpoznania napadu migreny bez aury lub z aurą. Ta postać migreny (przewlekłej), dawniej nazywana także migreną transformowaną z racji faktu, że ewoluowała (transformowała) w swoim obrazie klinicznym od migreny epizodycznej, a więc z rzadszymi napadami, do postaci przewlekłej, jest szczególnie ciężko znoszona przez chorych i to właśnie oni stanowią większość pacjentów w poradniach, przychodniach i gabinetach neurologicznych, która szuka pomocy specjalisty w tym zakresie ² . Pacjenci ci w ponad 50% opuszczają przez co najmniej 5 dni w miesiącu miejsca pracy, zajęcia szkolne, a często także aktywności domowe, socjalne, towarzyskie, cierpi na tym bardzo także ich życie rodzinne ^{2, 3} . Dlatego ten nieformalny podział (w porównaniu z klasycznym z odniesieniem do aury lub jej braku) na migrenę z dużą częstością (przewlekłą) i małą lub umiarkowaną częstością napadów (epizodyczną) z klinicznego punktu widzenia wydaje się dużo ważniejszy, chociaż badania epidemiologiczne wskazują, że migrena przewlekła występuje jedynie u 1-2% populacji europejskiej bądź północnoamerykańskiej, a więc ok. 10 razy rzadziej niż migrena w znaczeniu uniwersalnym ^{4, 5} . Mimo że od powstania terminu „migrena transformowana", który potem zamieniono na nazwę „migrena przewlekła", minęło ponad ćwierć wieku, nawet w Stanach Zjednoczonych, w których ten termin jako pierwszy był nagłośniony, wykrywalność/rozpoznawalność migreny przewlekłej przez wiele lat była na niskim poziomie – jedynie 20% amerykańskich neurologów i lekarzy rodzinnych potrafiło w 2008 r. rozpoznać migrenę przewlekłą, zaś 5 lat później – w 2013 roku – wciąż tylko 31% z nich ³ .

Współwystępowanie migreny i chorób psychiatrycznych, w tym głównie depresji

We wspomnianych badaniach epidemiologicznych, ale w zakresie współchorobowości, wykazano, że migrena szczególnie często współistnieje z depresją, alergią i zapaleniem zatok. Zależności te, w tym w odniesieniu do depresji, są ponadto dużo silniejsze dla współistnienia tych chorób z migreną przewlekłą niż z migreną epizodyczną i zależnie od metodologii przyjętej we wspomnianych badaniach sięgają od 41 ^{6, 7} do 47% ⁸ .

W badaniach nad współchorobowością depresji z kolei wykazano, że migrena występuje wśród chorych na nią 3 razy częściej niż w populacji ogólnej (33 vs 11%) ⁹ . Wśród pacjentów z umiarkowaną depresją migrena z aurą występuje u 16,7%, a migrena bez aury – u 21,1%. Podobne wyniki dla migreny bez podziału na postać z aurą i bez aury (22-25%) uzyskano w badaniu My Migraine Voice ¹⁰ , w tym dla pacjentów polskich ⁹ . Również inne źródła podają, że migrena u chorych na depresję występuje 2-4 razy częściej niż w populacji ogólnej ¹¹ . Ryzyko pojawienia się migreny u osoby z depresją jest zwiększone od 2,8 do 3,5 razy i odwrotnie – ryzyko depresji u osoby cierpiącej na migrenę jest od 2,4 do 5,8 razy większe niż w zdrowej populacji ¹¹ .

Depresja to jednak niejedyna choroba psychiatryczna, która w zwiększonym niż w ogólnej populacji odsetku współistnieje z migreną. Spośród innych schorzeń psychiatrycznych typowych dla migreny, zwłaszcza przewlekłej, wymienia się: zespół lękowy (51-58%), zespół stresu pourazowego (9-43%), uraz w dzieciństwie (58%), a także różne stany uzależnień w dorosłym życiu (33%) ⁸ .

W badaniach nad rozwojem i dynamiką współchorobowości w czasie wykazano, że u pacjentów z cechami dużej depresji ryzyko ujawnienia się w ciągu 2 kolejnych lat migreny jest 3,4 razy większe niż u osób bez depresji. Z kolei ryzyko rozwoju dużej depresji w ciągu 2 lat u osób z silnymi bólami głowy jest 2,7 razy większe niż u ludzi bez silnych bólów głowy, zaś w populacji ze zdiagnozowaną migreną – aż 5,8 razy większe niż u ludzi bez migreny i innych silnych bólów głowy ¹² .

Bardzo istotną kwestią w rozwoju współchorobowości, a zwłaszcza w konsekwencjach, jakie ma depresja u pacjentów z migreną, jest fakt, że depresja jest bardzo silnym czynnikiem powodującym chronifikację migreny, czyli transformację obrazu klinicznego migreny z postaci epizodycznej w postać przewlekłą. Nie dość, że w ten sposób depresja nasila migrenę, to dodatkowo powoduje jej oporność na skuteczne w postaci przewlekłej leki profilaktyczne. Ponadto pacjent w większości przypadków migreny przewlekłej dodatkowo jest narażony na wystąpienie bólu z nadużywania leków (przeciwbólowych).

Z powyższych informacji wynika jednoznacznie, że pacjent leczący się u psychiatry z powodu depresji lub zespołu lękowego powinien być także zbadany przez neurologa pod kątem współistniejącej migreny i odwrotnie – chory z migreną, zwłaszcza z migreną przewlekłą, powinien być zbadany przez psychiatrę w odniesieniu do mogącej rozwinąć się u niego depresji ^{9, 13} .

Mechanizmy leżące u podłoża częstego współistnienia migreny i depresji oraz innych schorzeń psychiatrycznych nie są jasne. W piśmiennictwie zwraca się jednak uwagę na obszar kory przedczołowej lewej półkuli mózgu jako zaangażowany zarówno w jedną, jak i drugą chorobę oraz zmniejszoną jego aktywność w tych stanach w ocenie w czynnościowym rezonansie magnetycznym (fMRI – functional magnetic resonance imaging) ¹⁴ .

Leczenie

Leczenie chorych z migreną i współistniejącą depresją lub z innymi współistniejącymi chorobami psychiatrycznymi stanowi poważny problem terapeutyczny. Niemal wszystkie leki bowiem, zarówno stosowane doraźnie w napadzie migreny, jak i używane w jej profilaktyce w celu zmniejszenia częstości napadów bólów głowy, mają istotne konsekwencje w odniesieniu do wspomnianych schorzeń psychiatrycznych i albo stanowią przeciwwskazanie do stosowania ich u tych pacjentów, albo niosą ze sobą znaczące ryzyko wystąpienia interakcji lekowych oraz pojawienia się bardziej lub mniej poważnych objawów niepożądanych.

W odniesieniu do najskuteczniejszego w migrenie leczenia doraźnego napadów – lekami tryptanowymi – znaczący problem stanowi jednoczesne przyjmowanie leków antydepresyjnych z grupy inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI). Tryptany są bowiem agonistami receptorów serotoninowych, wprawdzie tylko podtypów receptora 5HT1B i 5HT1D oraz w mniejszym stopniu także receptora 5HT1F, mogącymi jednak wraz ze wspomnianymi lekami przeciwdepresyjnymi znacząco zwiększyć stężenie wolnej serotoniny w mózgu, co może prowadzić do zespołu serotoninowego – kompleksu bardzo poważnych objawów neurologicznych, psychiatrycznych i autonomicznych, w pewnych przypadkach nawet zagrażających życiu. Dlatego istnieje zalecenie, aby cierpiącym na migrenę i współistniejącą depresję nie przepisywać tryptanów jako leków doraźnie znoszących napady migreny. Chorym tym pozostają zatem w leczeniu doraźnym jedynie proste leki przeciwbólowe (paracetamol), kwas acetylosalicylowy (ASA), niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz złożone leki przeciwbólowe oparte na różnych kombinacjach (ASA, paracetamol, NLPZ, kofeina). Leki te jednak są o wiele słabsze niż tryptany i nie cechuje ich specyficzność działania, za to obarczone są licznymi działaniami niepożądanymi. Niektóre z tych leków zawierają także kodeinę, co – zwłaszcza w przypadku ich częstego przyjmowania – stanowi duże zagrożenie wystąpieniem dodatkowo objawowego bólu głowy z nadużywania leków. Fakt ten nie tylko znacząco zmniejsza skuteczność leczenia migreny, ale też bardzo niekorzystnie wpływa na częstość napadów oraz zwiększa ryzyko transformacji migreny epizodycznej w przewlekłą.

Leczenie profilaktyczne migreny opiera się w tradycyjnym ujęciu na stosowaniu leków z kilku grup, choć wszystkie one zostały przejęte w celu leczenia bólów głowy albo z innych dyscyplin klinicznych, albo przynajmniej z innych działów neurologii klinicznej.

Skuteczne w profilaktyce migreny β-adrenolityki (antagoniści receptora β-adrenergicznego), takie jak propranolol lub metoprolol, poza licznymi działaniami niepożądanymi ze strony ryzyka sercowo-naczyniowego w postaci znacznych spadków ciśnienia tętniczego oraz znacznego zwolnienia akcji serca, mogą powodować nasilenie objawów depresji, a także obniżać libido. Ponadto ta grupa leków nie jest skuteczna w leczeniu migreny przewlekłej, a to właśnie ta postać migreny jest najczęściej powiązana z depresją.

Antagoniści wapnia, zwłaszcza w przypadku skutecznej w migrenie flunaryzyny, mogą powodować znaczącą senność dzienną, wzmożony apetyt i istotne zwiększenie masy ciała. Także te leki nie wykazały skuteczności w najczęściej współistniejącej z depresją migrenie przewlekłej.

W obrębie grupy leków przeciwpadaczkowych stosowanych w migrenie lekami o potwierdzonym działaniu zmniejszającym częstość napadów migrenowych są topiramat i kwas walproinowy/walproinian sodu. Pierwszy z tych leków, poza nie zawsze pożądanym działaniem wpływającym na utratę masy ciała, ma częste i bardzo źle tolerowane działania niepożądane w postaci zaburzeń zapamiętywania, koncentracji, a także nieprzyjemnych parestezji kończyn, ale może również nasilać objawy depresji. Drugi z tych leków przeciwmigrenowych ma nieakceptowalny profil działań niepożądanych, począwszy od istotnego zwiększania masy ciała, wypadania włosów i łamliwości paznokci, przez znaczne toksyczne działanie na wątrobę, po bardzo istotne działanie teratogenne.

Lekiem, który można rozważać w migrenie ze współistniejącą depresją, jest amitryptylina jako przedstawiciel klasycznej grupy trójpierścieniowych leków antydepresyjnych. Należy jednak zwrócić uwagę, że dawki leków skuteczne w migrenie, a zarazem zalecane w rekomendacjach jej leczenia, są o wiele niższe niż dawki zalecane w leczeniu depresji ¹¹ . Ponadto amitryptylina jest umieszczona jedynie na amerykańskiej liście rekomendowanych leków stosowanych w profilaktyce migreny, ale nie na analogicznej liście europejskiej. Niestety również terapia amitryptyliną obciążona jest ryzykiem licznych objawów niepożądanych i złej tolerancji.

Wprawdzie w rekomendacjach terapeutycznych w prewencji migreny wymienia się jeszcze wenlafaksynę jako przedstawiciela SNRI, ale nie w pierwszej, tylko w drugiej linii terapeutycznej, a dowody naukowe na skuteczność tego leku w migrenie są bardzo słabe. Ponadto trzeba pamiętać o ryzyku wystąpienia zespołu serotoninowego w przypadku leczenia napadów doraźnie tryptanami, co u części chorych w ogóle eliminuje ten lek z zestawu farmaceutyków do leczenia profilaktycznego migreny.

Z praktycznego punktu widzenia trudna sytuacja kliniczna, jaką jest konieczność wdrożenia leczenia profilaktycznego migreny u chorego z depresją bez ryzyka zaostrzenia depresji lub wystąpienia poważnych objawów niepożądanych, sprowadza leczenie do dwóch opcji terapeutycznych: toksyny botulinowej (onabotulinumtoxin A) oraz grupy przeciwciał monoklonalnych przeciw białku CGRP lub przeciw receptorowi dla tego neurotransmitera. W badaniach klinicznych w migrenie zarówno z toksyną botulinową (PREEMPT, COMPEL, REPOSE) ^{15, 16, 17, 18} , jak i w badaniach rejestracyjnych i pozarejestracyjnych z erenumabem, fremanezumabem oraz galkanezumabem wykazano nie tylko bardzo korzystny wpływ tych leków na częstość bólów głowy, w tym napadów migreny epizodycznej i przewlekłej (dla toksyny botulinowej tylko w migrenie przewlekłej), ale też tolerancję na poziomie placebo, przy bardzo dobrej akceptacji tych nowoczesnych leków podawanych w iniekcjach podskórnych raz na miesiąc (a nawet w niektórych przypadkach raz na 3 miesiące), co przekłada się na bardzo dobre stosowanie się pacjentów do leczenia i przestrzeganie jego reżimu. Zarówno przeciwciała monoklonalne przeciw CGRP lub receptorowi dla CGRP, jak i toksyna botulinowa wykazały w badaniach nad leczeniem migreny korzystne efekty terapeutyczne w odniesieniu do nasilenia objawów depresji oraz wykładników lęku, wpływały też korzystnie na poprawę jakości życia.

Podsumowanie

Wnioskiem, który powinien być wyraźnie podkreślony w odniesieniu do omawianych wyżej problemów, jest fakt konieczności bardzo bliskiej współpracy neurologa z psychiatrą w przypadku osób zgłaszających częste napady migreny z uwagi na częste jej współwystępowanie z depresją, a także na znacznie zwiększone u chorych z depresją ryzyko chronifikacji już istniejącej migreny epizodycznej. Współpraca lekarzy tych dwóch specjalności w prowadzeniu pacjentów jest więc w takich przypadkach niezbędna.

Monografia powstała we współpracy z firmą Novartis