Spis treści

Niebarwnikowe nowotwory stanowią około połowy wszystkich nowotworów spojówki. Stwarzają one poważny problem zdrowotny, diagnostyczny i terapeutyczny na całym świecie, ponieważ są przyczyną spadku ostrości wzroku lub ślepoty i pogorszenia jakości życia.

Niniejszy artykuł przeglądowy dotyczy nieubarwionych nowotworów spojówki, z wyłączeniem amelanotycznych czerniaków. Omawiamy w nim łagodne i złośliwe zmiany rozrostowe wywodzące się z komórek nabłonka spojówki i tkanki limfoidalnej wraz z 

ich patogenezą i leczeniem.

Spojówka

W budowie histologicznej spojówki można wyróżnić różne tkanki i typy komórek, które bywają źródłem rozrostów nowotworowych. Nabłonek spojówki – wielowarstwowy płaski nierogowaciejący, w okolicy załamków przechodzi w wielowarstwowy sześcienny. Składa się on z mniej więcej pięciu warstw komórek. Wśród komórek nabłonka znajdują się komórki kubkowe, których gęstość największa jest w kwadrantach dolno-nosowych oraz w załamkach. Istota właściwa spojówki zbudowana jest z luźnej tkanki łącznej. Spojówka charakteryzuje się bogatą siecią naczyń krwionośnych oraz limfatycznych. Wśród tkanek spojówki należy wyróżnić bardzo istotne gruczoły spojówkowe, które uczestniczą m.in. w formowaniu filmu łzowego. Wśród nich występują gruczoły Krausego (dodatkowe gruczoły łzowe o strukturze histologicznej zbliżonej do gruczołu łzowego). Znajdują się one głównie w spojówce górnego załamka. Gruczoły Wolfringa to surowicze gruczoły łzowe, które w liczbie od 2 do 5 umiejscowione są wzdłuż górnego brzegu tarczki. Komórki kubkowe zlokalizowane w nabłonku spojówki oraz krypty Henlego położone na górnym brzegu tarczki, a także gruczoły Manza leżące w okolicy rąbka rogówki wytwarzają śluz. 1

Spojówka pełni funkcje immunologiczne dzięki obecnym w jej nabłonku immunokompetentnym komórkom dendrytycznym Langerhansa, które mogą inicjować reakcje immunologiczne o istotnym znaczeniu w przebiegu alergii. W spojówce stwierdzono również obecność tkanki limfatycznej CALT (conjunctiva-associated lymphoid tissue – tkanka limfatyczna związana ze spojówką) będącej odpowiednikiem tkanki MALT (mucosa-associated lymphoid tissue – tkanka limfatyczna błony śluzowej). W jej skład wchodzą liczne limfocyty oraz komórki plazmatyczne. 2

Płaskonabłonkowe nowotworzenie powierzchni oka (OSSN – ocular surface squamous neoplasia)

Przez lata w literaturze opisywano wiele zmian nowotworowych spojówki wywodzących się z nabłonka płaskiego, począwszy od łagodnej dysplazji, przez wewnątrznabłonkowe nowotworzenie spojówkowe, aż po raka płaskonabłonkowego spojówki. Nie było jednak spójnej i jasnej terminologii ani klasyfikacji tej grupy schorzeń oka. W 1978 r. Pizzarello i Jakobiec 3 zaproponowali nazewnictwo będące swoistym odzwierciedleniem terminologii wewnątrznabłonkowego nowotworzenia z powodzeniem używanego w ginekologii. Następnie Waring i wsp. 4 rozszerzyli tę klasyfikację o nowotwory obejmujące rogówkę, a ostatecznie Lee i Hirst 5 w 1995 r. postulowali wprowadzenie nadrzędnego terminu: płaskonabłonkowe nowotworzenie powierzchni oka (ocular surface squamous neoplasia). Pojęciem tym obecnie określa się wiele zmian dysplastycznych spojówki oraz rogówki obejmujących szerokie spektrum zaawansowania procesu chorobowego – zarówno zmiany łagodne, jak i złośliwe.

Klasyfikacja OSSN

Do zmian łagodnych w spektrum OSSN zaliczają się:

  • brodawczaki (papilloma) – najczęściej występujące
  • przerost pseudonabłonkowy (PEH – pseudoepitheliomatous hyperplasia).

W przypadku zmian przedrakowych wyróżnia się:

  • wewnątrznabłonkowe nowotworzenie spojówkowe (CIN – conjunctival intraepithelial neoplasia)
  • rogowacenie słoneczne (actinic keratosis).

Do zmian OSSN należy zaliczyć też raka płaskonabłonkowego spojówki (invasive squamous cell carcinoma). 6

Epidemiologia

Na OSSN najczęściej chorują mężczyźni powyżej 60 r.ż. W zależności od danych literaturowych brodawczaki stanowią 13-17%, CIN – 31-39%, rogowacenie słoneczne – 11%, carcinoma in situ – 17%, a rak płaskonabłonkowy spojówki – 17-60% OSSN. 7, 8

Patogeneza

W etiopatogenezie OSSN rozważa się współwystępowanie wielu czynników, wśród których największe znaczenie mają długotrwała ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe oraz zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV – human papillomavirus). Wśród innych czynników ryzyka wymienia się zakażenie wirusem HIV (human immunodeficiency virus – ludzki wirus upośledzenia odporności), intensywne palenie tytoniu, urazy powierzchni oka oraz niedobór witaminy A. Lee i wsp. 9 wykazali wiele czynników ryzyka związanych z ekspozycją na promieniowanie UVB zwiększających prawdopodobieństwo wystąpienia OSSN. Wśród nich wymienili jasną karnację i tęczówkę, skłonność do oparzeń słonecznych, dodatni wywiad w kierunku nowotworów skóry, przebywanie na słońcu przez co najmniej pół dnia w pierwszych 6 latach życia, a także zamieszkiwanie w strefie do 30° szerokości geograficznej od równika. Newton i wsp. 10 wykazali zmniejszenie częstości występowania raka płaskonabłonkowego spojówki (SCC – squamous cell carcinoma) wraz ze zwiększeniem odległości miejsca zamieszkania od równika. Częstość występowania SCC zmniejsza się o 49% wraz z przesunięciem miejsca zamieszkania o 10° szerokości geograficznej od równika, a zatem w Ugandzie liczba zachorowań wynosi 12 przypadków na milion obywateli, a w Wielkiej Brytanii 0,2 na milion. Dowodzi to niebagatelnego wypływu promieniowania ultrafioletowego na rozwój OSSN.

Związek HIV z nowotworzeniem

W Ugandzie zanotowano trzykrotny wzrost częstości zachorowań na OSSN podczas epidemii zakażeń wirusem HIV.

Przypuszcza się, że w rozwoju OSSN bierze udział wirus HPV. Stosując technikę reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) Sjö i wsp. wykazali w materiale pobranym z brodawczaków spojówek obecność wirusa HPV 6/11 w 85% przypadków, a inni autorzy – podtypów 6, 11, 45 11 i 16 12 . Również w preparatach histologicznych pacjentów chorujących na raka płaskonabłonkowego spojówki (SCC) stwierdzono wirusa HPV typu 16 i 18 w 55% badanych próbek 13 oraz typów 14, 24, 37, 38 w 86% badanych próbek. 14

Trudno jednak ustalić dokładny związek przyczynowo-skutkowy między infekcją wirusem HPV i rozwojem brodawczaka lub inwazyjnego raka płaskonabłonkowego, jako że w przypadku jednoocznego występowania brodawczaka wykazano materiał genetyczny wirusa w spojówkach obojga oczu, 15 a w przypadku inwazyjnego raka brak analogicznych przeciwciał anty-HPV16, 18 oraz 45. 16

Znany jest związek infekcji wirusem HIV ze wzrostem ryzyka zachorowania na nowotwory. W Ugandzie zanotowano trzykrotny wzrost częstości zachorowań na OSSN podczas epidemii zakażeń wirusem HIV. 17 W innej pracy z tego samego regionu Afryki wykazano, że wśród chorujących na OSSN aż 71% pacjentów w Ugandzie i 86% pacjentów w Malawi jest nosicielami wirusa HIV. 18

Diagnostyka i leczenie

W diagnostyce OSSN rutynowo stosowane są resekcja chirurgiczna (excision biopsy) i badanie histopatologiczne zmiany.

Nowatorskim podejściem jest optyczna koherentna tomografia ultrawysokiej rozdzielczości (UHR OCT – ultrahigh-resolution optical coherence tomography). W dwóch doniesieniach literaturowych uzyskano korelację między wynikami badania tą metodą a wynikiem badania histopatologicznego. 19, 20 Może ona okazać się pomocna w nieinwazyjnym różnicowaniu zmian powierzchni oka.

Innym ciekawym pomysłem w diagnostyce i różnicowaniu OSSN jest barwienie zmian błękitem toluidynowym. Jest to barwnik łączący się z komórkami nowotworowymi, do tej pory stosowany w celu identyfikacji zmian złośliwych na błonie śluzowej jamy ustnej. Substancji tej użyli Romero i wsp. w celu określenia stopnia złośliwości zmian powierzchni oka. W porównaniu z badaniem histopatologicznym uzyskano 100% wynik weryfikacji zmian nowotworowych oraz 82,9% wynik korelacji intensywności wybarwienia ze stopniem złośliwości zmiany. 21

W leczeniu OSSN tradycyjnie stosuje się wycięcie chirurgiczne techniką „no-touch” polegającą na unikaniu bezpośredniej manipulacji usuwanym guzem w celu ograniczenia rozplemu dysplastycznych komórek. 22 Mimo przestrzegania tych zasad ryzyko nawrotów dochodzi do 56%. 23 Przy zachowaniu marginesu zdrowej tkanki potwierdzonego w badaniu histopatologicznym odsetek ten zmniejsza się, ale nadal utrzymuje na poziomie 33%. 23 Większość autorów zaleca leczenie uzupełniające chemioterapią.

W tabeli 1 omówiono poszczególne typy nowotworzenia nabłonkowego spojówki oraz podsumowano aktualne doniesienia na temat ich leczenia.

Tabela 1. Podsumowanie zachowawczych metod leczenia płaskonabłonkowego nowotworzenia powierzchni oka (OSSN)

Tabela 1. Podsumowanie zachowawczych metod leczenia płaskonabłonkowego nowotworzenia powierzchni oka (OSSN)

Brodawczak płaskonabłonkowy spojówki

Brodawczaki spojówki są zmianami łagodnymi występującymi w jednym lub obojgu oczach w dowolnej okolicy spojówki. Mogą być uszypułowane lub płaskie, osadzone na szerokiej podstawie, występować pojedynczo lub mnogo. 2 Rozwijają się zarówno u dzieci, u których częściej są liczne, jak i u dorosłych, u których zazwyczaj występują pojedynczo. 24

Morfologicznie brodawczaki spojówki są zmianami uniesionymi, o lśniącej powierzchni, przez którą widoczna jest gęsta sieć naczyń włosowatych. U chorych o ciemnej karnacji mogą być pigmentowane. Brodawczaki nie zajmują rogówki. Małe zmiany mogą przebiegać bezobjawowo, a większe wywoływać objawy w postaci uczucia ciała obcego pod powieką, produkcji nadmiernej ilości łez oraz powodować niekorzystny efekt kosmetyczny. 24

Brodawczaki rzadko przechodzą w postać inwazyjną. Sygnałami takiej przemiany są rogowacenie, zrosty spojówkowe (symblepharon) oraz zajęcie spojówki powiekowej.

Leczenie brodawczaków płaskonabłonkowych spojówki jest trudne i obarczone dużym ryzykiem nawrotów. 2 Małe bezobjawowe zmiany zaleca się obserwować. Leczenie chirurgiczne wiąże się z ryzykiem nawrotów i powstawania zmian wtórnych związanych z rozsiewem komórek brodawczaka w trakcie procedury chirurgicznej. Usunięcie zmiany i wykonanie badania histopatologicznego jest zalecane u dorosłych, szczególnie w przypadku zmian dochodzących do rąbka, w celu wykluczenia procesu złośliwego. Wykazano skuteczność leczenia uzupełniającego interferonem α2-b w dawce 1 kropla 4 razy dziennie w stężeniu 1 mln j./cm 3 lub mitomycyną w postaci kropli lub przymoczka. 25, 26, 27, 28

Przerost pseudonabłonkowy

Przerost pseudonabłonkowy (PEH – pseudoepitheliomatous hyperplasia) jest łagodną, choć szybko rosnącą zmianą spojówki i rogówki. Często wiązany jest z rozwijającym się wcześniej stanem zapalnym, skrzydlikiem 2 lub przewlekłym drażnieniem. 29 Klinicznie objawia się jako biała 2 lub różowawa 29 uniesiona zmiana z nadmiernie zrogowaciałym nabłonkiem, na krawędziach łagodnie przechodząca w prawidłowy nabłonek. W różnicowaniu z rakiem płaskonabłonkowym spojówki należy zwrócić uwagę na brak atypii jąder w badaniu histopatologicznym. W literaturze nie ma doniesień wskazujących na skuteczność innych metod leczenia PEH poza chirurgicznym wycięciem. 2

Wewnątrznabłonkowe nowotworzenie spojówkowe

Wewnątrznabłonkowe nowotworzenie spojówkowe (CIN – conjunctival intraepithelial neoplasia) oznacza nowotworowy rozrost nabłonka wielowarstwowego płaskiego nierogowaciejącego nieprzekraczający błony podstawnej.

Większość zmian pojawia się w okolicy nosowej lub skroniowej rąbka rogówki, w obrębie szpary powiekowej. Guzy mogą także dotykać mięska łzowego. Zmiana rośnie powoli. Klinicznie objawia się jako galaretowata, półprzezroczysta masa dość dobrze odgraniczona od otaczających ją tkanek. W ok. 10% przypadków na powierzchni może pojawiać się rogowacenie białe (leukoplakia). Typowym objawem klinicznym CIN jest charakterystyczny układ naczyń krwionośnych przypominający spinkę do włosów – naczynia krwionośne zakręcające pod kątem 180°. 2

Część badaczy wyróżnia trzy podtypy CIN. CIN w stadium I jest określane jako łagodna dysplazja – obecność dysplastycznych komórek jedynie w 1/3 dolnej grubości nabłonka. CIN w stadium II stwierdza się, gdy zmienione komórki występują w 2/3 dolnych grubości nabłonka, a CIN w stadium III – gdy dysplazja komórek sięga także górnej 1/3 grubości nabłonka. Zmiany dysplastyczne w całej grubości nabłonka określane są również jako carcinoma in situ. 6

W obrazie histologicznym widoczna jest dysplazja komórek, utrata ich polarności (nie są ustawione w jednej płaszczyźnie), pogrubienie nabłonka (acanthosis) oraz dyskeratoza – rogowacenie pojedynczych komórek. 2

W leczeniu CIN stosuje się wycięcie chirurgiczne z marginesem 1-2 mm (ryc. 1).

Rycina 1. CIN u 52-letniego mężczyzny. Zastosowano wycięcie chirurgiczne. Podczas trzyletniej obserwacji nie stwierdzono wznowy

Rycina 1. CIN u 52-letniego mężczyzny. Zastosowano wycięcie chirurgiczne. Podczas trzyletniej obserwacji nie stwierdzono wznowy

W przypadku zmian zajmujących także rąbek rogówki należy dodatkowo zastosować metodę podwójnego lub potrójnego zamrażania-odmrażania. 2 Nawroty CIN po wycięciu z prawidłowym marginesem wg literatury występują w 5-33% przypadków. 30, 31 Zmiany niecałkowicie wycięte nawracają w 50% przypadków niezależnie od pierwotnego stadium nowotworu. 2

Alternatywną metodą terapii jest leczenie zachowawcze miejscowo kroplami z mitomycyną w stężeniu 0,04%, fluorouracylem oraz interferonem α2-b. 2

Krills i wsp. 32 u 89 pacjentów chorujących na CIN zastosowali miejscową terapię interferonem α-2b w stężeniu 1 mln j./ml 4 razy dziennie łącznie z miejscowo podawaną tretynoiną w stężeniu 0,01% co drugi dzień. U 87 pacjentów uzyskano całkowitą remisję, u dwóch częściową. U dwóch pacjentów wystąpiły działania niepożądane, w jednym przypadku było to zapalenie rogówki, a w drugim reakcja alergiczna na leki, która ustąpiła po zmniejszeniu dawki interferonu α-2b do 0,5 mln j./ml oraz zmniejszeniu częstości podawania tretynoiny (co trzy dni).

Dużą skutecznością odznaczają się także metody łączone – chirurgia z adiuwantową terapią miejscową. To podejście zastosowali Siganos i wsp., łącząc wycięcie chirurgiczne ze śródoperacyjnym przyłożeniem mitomycyny w stężeniu 0,02% na 5 min. 33 Tylko u jednego z siedmiu pacjentów zanotowano nawrót zmian, które następnie wyleczono kroplami z mitomycyną.

Różnicowanie rogowacenia słonecznego

W odróżnieniu od CIN zmiany określane jako rogowacenie słoneczne są bardziej ograniczone i pokryte mocno zrogowaciałym nabłonkiem, a rozrost jest koloru białego.

W terapii łączonej obiecujące wyniki leczenia dużej zmiany o charakterze CIN naciekającej rogówkę uzyskano po wycięciu chirurgicznym, wszyciu błony owodniowej oraz zastosowaniu 4 razy dziennie miejscowo kropli z mitomycyną w stężeniu 0,04% przez miesiąc po zabiegu. Podczas 24 miesięcy obserwacji nie zanotowano nawrotu, jednocześnie uzyskując poprawę stanu rogówki. 34

Actinic keratosis

Rogowacenie słoneczne (actinic keratosis) spojówki to rozrost nowotworowy zaliczany do zmian łagodnych lub przedinwazyjnych. Nie przez wszystkich autorów klasyfikowane jest jako OSSN (ryc. 2).

Rycina 2. Rogowacenie słoneczne (actinic keratosis) spojówki gałkowej lewego oka u 80-letniego mężczyzny: A) zmiana przed leczeniem; B) stan po wycięciu chirurgicznym techniką „no-touch” i 2 cyklach chemioterapii mitomycyną 2 miesiące po zabiegu

Rycina 2. Rogowacenie słoneczne (actinic keratosis) spojówki gałkowej lewego oka u 80-letniego mężczyzny: A) zmiana przed leczeniem; B) stan po wycięciu chirurgicznym techniką „no-touch” i 2 cyklach chemioterapii mitomycyną 2 miesiące po zabiegu

Rycina 2. Rogowacenie słoneczne (actinic keratosis) spojówki gałkowej lewego oka u 80-letniego mężczyzny: A) zmiana przed leczeniem; B) stan po wycięciu chirurgicznym techniką „no-touch” i 2 cyklach chemioterapii mitomycyną 2 miesiące po zabiegu

Rycina 2. Rogowacenie słoneczne (actinic keratosis) spojówki gałkowej lewego oka u 80-letniego mężczyzny: A) zmiana przed leczeniem; B) stan po wycięciu chirurgicznym techniką „no-touch” i 2 cyklach chemioterapii mitomycyną 2 miesiące po zabiegu

W odróżnieniu od CIN zmiany określane jako rogowacenie słoneczne są bardziej ograniczone i pokryte mocno zrogowaciałym nabłonkiem, a rozrost jest koloru białego. 35 Najczęściej występuje w okolicy rąbka rogówki i może rozwijać się na podłożu przewlekle drażnionego skrzydlika. 36

W badaniu histopatologicznym wyróżniamy dysplazję komórek, akantozę, parakeratozę, hiperkeratozę. Zwraca uwagę prawidłowe ustawienie (polaryzacja komórek) i ich dojrzewanie.

W literaturze nie ma doniesień na temat pełniejszej diagnostyki i alternatywnych dla wycięcia chirurgicznego metod leczenia rogowacenia słonecznego spojówki.

Rak płaskonabłonkowy spojówki

Rak płaskonabłonkowy spojówki (SCC – squamous cell carcinoma) występuje rzadziej niż CIN, ale może rozwijać się na jego podłożu. CIN przechodzi w SCC, kiedy komórki dysplastyczne przenikają przez błonę podstawną, co umożliwia swobodny rozrost podspojówkowy. 2

Podobieństwo SCC do CIN jest widoczne także w obrazie klinicznym. Nowotwór ten często występuje w okolicy rąbka rogówki i ma galaretowatą strukturę, z rogowaceniem białym (acanthosis) na powierzchni. W obrębie masy guza znajdują się liczne naczynia krwionośne. Nowotwór ten przenika przez błonę podstawną i z tego względu jest przytwierdzony do nadtwardówki i twardówki. Jest szczególnie niebezpieczny u pacjentów z HIV oraz skórą pergaminowatą i barwnikową (xeroderma pigmentosum). 2

W obrazie histologicznym zmiany przypominają zaawansowane stadium CIN. Widoczna jest dyskeratoza, akantoza oraz utrata polarności komórek. W odróżnieniu jednak od CIN dysplastyczne komórki przenikają błonę podstawną i są obserwowane w przestrzeni podspojówkowej. 2

Leczenie SCC polega przede wszystkim na chirurgicznym usunięciu całej masy guza z szerokim marginesem zdrowej tkanki oraz krioterapii. W przypadku głębokiego naciekania konieczne może się okazać zastosowanie powierzchownej sklerektomii, a w przypadku naciekania rąbka rogówki – keratektomii. Krioterapia zmniejsza częstość nawrotów z 40% do 10%. Dodatkowo stosuje się leczenie miejscowe mitomycyną w stężeniu 0,04% 4 razy dziennie w 2-4 cyklach. Mitomycyna oraz fluorouracyl mogą być również podawane przed zabiegiem w ramach terapii neoadiuwantowej w celu przedoperacyjnego zmniejszenia masy guza. W przypadku naciekania guza do wnętrza oka należy usunąć gałkę oczną. Jeśli zajęte są także tkanki oczodołu, zaleca się egzenterację. 2

Sarici i wsp. 37 zebrali grupę 8 pacjentów chorujących na raka płaskonabłonkowego spojówki, u których wszystkie zmiany znajdowały się na spojówce gałkowej, a ich zasięg nie przekraczał 4 godzin zegarowych. Zastosowano u nich wycięcie chirurgiczne oraz śródoperacyjne przyłożenie na 3 min gąbki z 0,02% roztworem mitomycyny. U tych pacjentów w obserwacji trwającej średnio 49 miesięcy nie obserwowano nawrotów ani działań niepożądanych. Alternatywnym antymetabolitem stosowanym w postaci kropli jest fluorouracyl – pirymidynowy analog zastępujący w reakcjach tymidynę i uracyl. Blokuje on syntezę DNA i zatrzymuje komórkę w fazie podziału mitotycznego S. 38

Punktem uchwytu dla nowych terapii może okazać się blokowanie czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF – vascular endothelium growth factor). Leki tego typu już znalazły zastosowanie w okulistyce w hamowaniu rozrostu patologicznych naczyń siatkówki czy tęczówki w wielu schorzeniach. W przypadku raka płaskonabłonkowego spojówki podjęto próby wstrzykiwania bewacyzumabu – humanizowanego przeciwciała przeciwko VEGF, którego zadaniem jest zablokowanie wszystkich izoform VEGF – nie uzyskano jednak pożądanego efektu. 39 W innym badaniu po zastosowaniu w dawce 0,5 mg co 2-4 tygodnie ranibizumabu – monoklonalnego przeciwciała zbliżonego do bewacyzumabu – uzyskano obiecujące wyniki u 5 pacjentów. 40

Rak gruczołu łojowego (sebaceous cell carcinoma)

Rak gruczołu łojowego to rzadki, 41 bardzo złośliwy nowotwór wywodzący się z gruczołów Meiboma, gruczołów Zeissa oraz z metaplazji nowotworowej nabłonka spojówki. W rzadkich przypadkach może wywodzić się z mięska łzowego. 42 Charakterystyczną cechą raka gruczołu łojowego jest jego zdolność do rozrostu wewnątrznabłonkowego (tzw. rozrost pagetoidalny). Objawem rozwijającego się raka gruczołu łojowego może być czerwone oko po jednej stronie. Rak może powodować objawy zbliżone do jednostronnego zapalenia spojówek, zapalenia rogówki, zapalenia brzegów powiek lub nawracających gradówek. Ten typ nowotworu należy wziąć pod uwagę w różnicowaniu nieodpowiadających na leczenie jednostronnych stanów zapalnych okolicy spojówek i powiek. 2

Etiologia raka gruczołu łojowego

Rak gruczołu łojowego to rzadki, bardzo złośliwy nowotwór wywodzący się z gruczołów Meiboma, gruczołów Zeissa oraz z metaplazji nowotworowej nabłonka spojówki.

Rak gruczołu łojowego pod względem histologicznym jest zbliżony do raka płaskonabłonkowego, z tą różnicą, że rak płaskonabłonkowy zajmuje warstwy bliższe błonie podstawnej, podczas gdy rak gruczołu łojowego lokalizuje się w warstwach powierzchownych. W przypadku prawidłowego utkania histologicznego nabłonka spojówki pod komórkami dysplastycznymi należy wykluczyć raka gruczołu łojowego.

Diagnostyka raka gruczołu łojowego polega na wykonaniu biopsji, podczas której nie wolno dotykać powierzchni spojówki, aby nie zniszczyć lub nie zetrzeć powierzchniowo zlokalizowanych komórek nowotworowych. Małe, nierozległe zmiany należy wyciąć w całości. Jeśli obecność komórek raka zostanie potwierdzona na powierzchni ponad 50% spojówki, należy wziąć pod uwagę egzenterację. Ta sama procedura jest zalecana w przypadku naciekania do wnętrza oczodołu. Radioterapia nie jest wskazana, gdyż wiąże się z dużym ryzykiem nawrotów, dlatego stosuje się ją tylko u pacjentów, u których operacja jest niemożliwa.

Wśród dostępnych metod leczenia w literaturze wymienia się również miejscowe zastosowanie mitomycyny, interferonu α 41 oraz fluorouracylu, 42 zarówno w terapii neoadiuwantowej, jak i adiuwantowej.

Mięsak Kaposiego

Mięsak Kaposiego to najczęściej występujący nowotwór w populacji zakażonej wirusem HIV. Zazwyczaj chorują mężczyźni. Mięsak może pojawiać się na skórze, błonie śluzowej jamy ustnej, przewodu pokarmowego oraz układu oddechowego. Rzadko zajmuje spojówki – w ok. 7% przypadków. 43 Klinicznie objawia się jako wolno rosnąca ciemnoczerwona, płaska lub uwypuklona zmiana, często w załamku dolnym spojówki.

Chłoniaki

Trudno omówić rozrosty limfoidalne tylko w obrębie spojówki, gdyż najczęściej zajmują one cały oczodół. W celu uporządkowania nomenklatury chłoniaków okolicy oka na podstawie ich lokalizacji anatomicznej stworzono termin: chłoniaki przydatków oka (OAL – ocular adnexal lymphoma). W tej grupie mieszczą się chłoniaki oczodołu, gruczołu łzowego i spojówki o różnym stopniu zaawansowania oraz typie histochemicznym.

Wśród nowotworów wywodzących się z komórek limfatycznych można wyróżnić chłoniaki wywodzące się z tkanki MALT (mucosa-associated lymphoid tissue – tkanka limfatyczna związana z błoną śluzową), 44 która w obrębie spojówki bywa nazywana CALT (conjunctiva-associated lymphoid tissue – tkanka limfatyczna związana ze spojówką), 2 chłoniaki grudkowe, chłoniaki z komórek płaszcza, chłoniaki rozlane z dużych komórek B. Wszystkie wyżej wymienione schorzenia to chłoniaki wywodzące się z komórek B, należące do tzw. chłoniaków nieziarniczych (non-Hodgkin lymphoma). Uważa się, że chłoniaki Hodgkina nie obejmują przydatków oka, o ile nie są objawem zaawansowanej choroby układowej. 45

Chłoniaki wywodzące się z tkanki MALT występują zdecydowanie najczęściej i stanowią 50-90% wszystkich OAL. 45

Stopień zaawansowania chłoniaków oczodołu czasami jest określany wg klasyfikacji Ann Arbor, która jednak w przypadku tej lokalizacji się nie sprawdza. Dużo dokładniejszą klasyfikacją jest TNM (tumor, node, metastases – guz, węzeł chłonny, przerzuty odległe), którą w odniesieniu do chłoniaków okolicy przydatków oka przedstawia tabela 2.

Tabela 2. Klasyfikacja TNM chłoniaków spojówki

Tabela 2. Klasyfikacja TNM chłoniaków spojówki

Wynika z niej, że chłoniaki spojówki mogą być albo jedyną manifestacją choroby, albo tylko jedną z lokalizacji chłoniaka w znacznie wyższym stadium zaawansowania. Badania dowodzą przydatności klasyfikacji TNM w przewidywaniu rokowania u pacjentów z OAL, szczególnie w przypadku podklas N i M. 46

Lokalizacją chłoniaków przydatków oka w 50% jest gruczoł łzowy, a spojówka w ok. 30%. Zmiany występują w obojgu oczach w 7-24% przypadków. 47

Wśród objawów klinicznych chłoniaka spojówki można wyróżnić bezbolesną różową lub czerwoną zmianę. Chłoniaki spojówki mogą osiągać znaczne rozmiary i stać się przyczyną przesunięcia gałki ocznej lub wytrzeszczu.

Zawsze w przypadku stwierdzenia rozrostu tkanki limfatycznej należy przeprowadzić biopsję, tj. pobrać wycinek zmiany (incisional biopsy) w celu przeprowadzenia dokładnej diagnostyki metodami immunohistochemicznymi oraz ustalenia odpowiedniego leczenia. Jeśli zmiany występują w oczodole, można rozważyć biopsję cienkoigłową, aczkolwiek przeprowadzenie dokładnej analizy histopatologicznej z pobranego materiału może być trudne. Małe zmiany usuwa się w całości. 48 Należy rozważyć wykonanie rezonansu magnetycznego lub tomografii komputerowej oczodołów, morfologii krwi, badań oceniających funkcję wątroby, badania obrazowego jamy brzusznej, płuc, miednicy oraz biopsji szpiku kostnego w celu dopełnienia diagnostyki.

Leczenie

W przypadku małych, dobrze odgraniczonych chłoniaków spojówki można rozważyć obserwację, bez leczenia. 45

W przypadku niezaawansowanych chłoniaków skuteczne może być wycięcie chirurgiczne bez następczej chemio- lub radioterapii. Po całkowitym usunięciu guza niezbędna jest diagnostyka obrazowa w celu kontroli oraz wykluczenia rozrostu nowotworu. 48 Matsuo i wsp. opisali 8 pacjentów, spośród których po wycięciu chirurgicznym u 7 nastąpiła regresja choroby. 49 Tanimoto i wsp. z kolei u 69% z 36 przebadanych pacjentów odnotowali brak nawrotów w czasie obserwacji trwającej średnio 7 lat, 6% jednak zmarło z powodu chłoniaka. 50 Oznacza to, że usunięcie nowotworu i ścisła obserwacja nie we wszystkich przypadkach zapewniają wyleczenie.

Działania niepożądane terapii

Radioterapia indukuje rozwój zaćmy. Innym ważnym powikłaniem jest retinopatia popromienna. Co więcej, radioterapia może prowadzić do erozji rogówki i dysfunkcji gruczołów Meiboma oraz zapalenia tkanek oczodołu. W przypadku zajęcia jedynie przydatków oka jest mniej obciążającą formą terapii dla pacjenta niż chemioterapia, a zapewniającą podobną skuteczność w obserwacji odległej.

W leczeniu chłoniaków oczodołów powszechnie stosuje się radioterapię. Zalecane dawki to 28-40 Gy. 45 Według niektórych doniesień zwiększanie dawki ponad 30 Gy nie przynosi efektu w postaci lepszej odpowiedzi. 51 Ping Zhou i wsp. zastosowali radioterapię u 46 pacjentów (chłoniak MALT – 48%, chłoniak grudkowy – 30%, chłoniak rozsiany z dużych komórek B – 4%, chłoniak z komórek płaszcza – 7%, przewlekła białaczka limfocytarna – 4%, chłoniak limfoplazmatyczny – 2% oraz niesklasyfikowane – 5%) w średniej dawce 30,6 Gy i uzyskali miejscową remisję u 45 z nich (98%). 52 Bhatia i wsp. uzyskali pełną początkową remisję zmian miejscowych u wszystkich 52 leczonych pacjentów po zastosowaniu radioterapii w dawce od 20 do 51 Gy. Wskaźnik 5-letniego przeżycia wyniósł 73,6%, a w trakcie obserwacji u 7 pacjentów (15%) rozwinęły się odległe przerzuty (u dwu – do mózgu, u dwu – do kończyn, u jednego – do śródpiersia, u jednego – do wątroby, u jednego – zaotrzewnowo). U jednego pacjenta stwierdzono przerzuty do węzłów chłonnych miednicy. 53

Radioterapia powoduje wiele działań niepożądanych związanych z narządem wzroku. Udowodniono, że indukuje rozwój zaćmy, szczególnie podtorebkowej tylnej, 54 dlatego warto rozważyć monitorowanie soczewki w trakcie terapii. Innym ważnym powikłaniem jest retinopatia popromienna. W tym przypadku kluczowa okazuje się przyjęta dawka – ryzyko wynoszące ok. 4% w przypadku średniej dawki 30 Gy zwiększa się do 40% w przypadku dawki sięgającej 40 Gy. 55 Co więcej, radioterapia może prowadzić do erozji rogówki i dysfunkcji gruczołów Meiboma oraz zapalenia tkanek oczodołu. 52 Wśród rzadszych działań niepożądanych wymienia się jaskrę neowaskularną. 53

W przypadku uogólnienia procesu rozsądną opcją terapeutyczną wydaje się chemioterapia. Wykorzystuje się schematy terapeutyczne z zastosowaniem cyklofosfamidu, winkrystyny, prednizolonu oraz doksorubicyny w różnych konfiguracjach. Song i wsp. podawali cyklofosfamid, winkrystynę i prednizolon (schemat CVP) 21 pacjentom z chłoniakiem MALT i uzyskali stałą remisję u 14 z nich po 58-miesięcznej obserwacji. 56 W metaanalizie uwzględniającej 6 doniesień w heterogennej grupie 47 pacjentów Decaudin i wsp. wykazali skuteczność chemioterapii wg schematu CHOP (cyklofosfamid, winkrystyna, prednizolon oraz doksorubicyna) na poziomie 94% całkowitych remisji. 48 Porównując chemioterapię i radioterapię, Sasai i wsp. nie wykazali istotnych statystycznie różnic w przeżywalności pacjentów w poszczególnych grupach. 57

Jedną z badanych metod leczenia chłoniaków jest wstrzyknięcie rytuksymabu bezpośrednio do zmiany. Chłoniaki typu MALT wywodzą się z limfocytów typu B o aktywności antygenu powierzchniowego CD20. Wykorzystuje to rytuksymab – chimeryczne, monoklonalne przeciwciało, które łącząc się z antygenem CD20, powoduje lizę komórek B. Savino i wsp. 58 wstrzykiwali lek do guza w dawce 5 mg raz w tygodniu przez miesiąc i uzyskali pełną remisję u 2 z 5 pacjentów oraz częściową remisję u jednego. Badanie następnie rozszerzono o dwóch kolejnych pacjentów, których leczono większą dawką (10 mg) i uzyskano pełną remisję. 59 Dużą skutecznością odznaczają się próby łączenia tradycyjnej chemioterapii z rytuksymabem. 60

Trwają ponadto prace nad zastosowaniem chlorambucylu i analogów purynowych (np. fludarabiny, kladrybiny, pentostatyny) w chemioterapii chłoniaków. 45

Na uwagę zasługuje próba wykorzystania niedawnych doniesień o domniemanym wpływie infekcji bakteryjnych na rozwój chłoniaków. Wykazano np. wpływ przewlekłego zakażenia Helicobacter pylori na rozwój chłoniaka MALT przewodu pokarmowego. Bakterię tę wyizolowano również w chłoniakach OAL, wykazano jednak, że eradykacja H. pylori nie jest efektywną metodą ich leczenia. 61 Udowodniono także związek między zakażeniem Chlamydia psittaci a rozwojem chłoniaków OAL, szczególnie o lokalizacji spojówkowej. Po podaniu doksycykliny u 27 pacjentów z chłoniakiem MALT uzyskano pozytywną odpowiedź u 13, z czego u 6 całkowitą remisję. 42

Łagodne nowotwory spojówki

Wśród łagodnych nowotworów spojówki, poza omówionymi wcześniej brodawczakiem i przerostem pseudonabłonkowym (PEH), występują odpryskowiaki nagałkowe (skórzaki, ektopowy gruczoł łzowy i odpryskowiak kostny). Odpryskowiaki to łagodne wrodzone zmiany polegające na wzroście prawidłowych komórek w niewłaściwym miejscu. 2

Skórzak

Skórzak rozwija się przede wszystkim w dzieciństwie w dolnoskroniowym kwadrancie rąbka spojówki. Najczęściej występuje jednostronnie. Zazwyczaj jest to zmiana bezobjawowa, może jednak indukować powstanie astygmatyzmu, a w przypadku większych guzów powodować podrażnienie oka wskutek niedomykania powiek. 2 Klinicznie przejawia się jako jasna, lita zmiana. W obrazie histologicznym dominuje budowa zbliżona do skóry – gęsta sieć włókien kolagenowych, możliwe gruczoły łojowe i potowe oraz mieszki włosowe. Leczeniem z wyboru jest usunięcie chirurgiczne, jeśli zmiana indukuje astygmatyzm lub zajmuje znaczny obszar rogówki. 2

Ektopowy gruczoł łzowy

Ektopowy gruczoł łzowy może występować w oczodole, spojówce lub powiece. W postaci prostej charakteryzuje się prawidłowym utkaniem, a w postaci złożonej może zawierać także fragmenty tkanki mięśniowej, nerwowej, chrzęstnej oraz mieszki włosowe i gruczoły potowe. Klinicznie objawia się jako różowoczerwona zmiana z dobrze wykształconymi i unaczynionymi guzkami. Leczenie polega na wycięciu chirurgicznym, które może być trudne w przypadku głębokiego wrastania w twardówkę i rogówkę. 2

Odpryskowiak kostny

Odpryskowiak kostny w obrazie klinicznym może przypominać skórzaka, rzadziej dotyka rąbka rogówki. Histologicznie zawiera dojrzałe zbite struktury kostne otoczone włóknami kolagenowymi. Usunięcie chirurgiczne jest zalecane ze względów kosmetycznych i diagnostycznych. 2

Zmiany przerzutowe

Zmiany przerzutowe do spojówki (ryc. 3) stanowią mniej niż 1% wszystkich nowotworów spojówek.

Rycina 3. Chłoniak spojówki typu marginal zone B cell lymphoma prawego oka u 59-letniej kobiety: A, B) stan przed leczeniem; C) stan po radioterapii 4 Gy w 5 frakcjach (20 Gy). Pełna ostrość wzroku do bliży i do dali

Rycina 3. Chłoniak spojówki typu marginal zone B cell lymphoma prawego oka u 59-letniej kobiety: A, B) stan przed leczeniem; C) stan po radioterapii 4 Gy w 5 frakcjach (20 Gy). Pełna ostrość wzroku do bliży i do dali

Rycina 3. Chłoniak spojówki typu marginal zone B cell lymphoma prawego oka u 59-letniej kobiety: A, B) stan przed leczeniem; C) stan po radioterapii 4 Gy w 5 frakcjach (20 Gy). Pełna ostrość wzroku do bliży i do dali

Rycina 3. Chłoniak spojówki typu marginal zone B cell lymphoma prawego oka u 59-letniej kobiety: A, B) stan przed leczeniem; C) stan po radioterapii 4 Gy w 5 frakcjach (20 Gy). Pełna ostrość wzroku do bliży i do dali

Rycina 3. Chłoniak spojówki typu marginal zone B cell lymphoma prawego oka u 59-letniej kobiety: A, B) stan przed leczeniem; C) stan po radioterapii 4 Gy w 5 frakcjach (20 Gy). Pełna ostrość wzroku do bliży i do dali

Rycina 3. Chłoniak spojówki typu marginal zone B cell lymphoma prawego oka u 59-letniej kobiety: A, B) stan przed leczeniem; C) stan po radioterapii 4 Gy w 5 frakcjach (20 Gy). Pełna ostrość wzroku do bliży i do dali

Rycina 3. D) Stan po radioterapii (cd.)

Rycina 3. D) Stan po radioterapii (cd.)

Wśród nich 39% to przerzuty raka gruczołu sutkowego, 23% raka płuca, 17% czerniaka skóry i 8% raka krtani. 8 Znane są także przypadki pierwszej manifestacji choroby nowotworowej w postaci przerzutów w okolicy oka. 62

Wystąpienie przerzutu do spojówki świadczy o zaawansowaniu choroby podstawowej. Należy również zachować szczególną ostrożność w przypadku pojawienia się zmian rozrostowych w okolicy oka u pacjenta z wcześniejszym wywiadem nowotworowym. 63 Poza leczeniem choroby podstawowej zaleca się chirurgiczne wycięcie zmian przerzutowych do spojówki ze względów diagnostycznych i kosmetycznych. 62

Podsumowanie

Nieubarwione guzy spojówek występują stosunkowo często. Wśród schorzeń z grupy OSSN znajdują się łagodne zmiany rozplemowe, które niewłaściwie leczone charakteryzują się dużym odsetkiem nawrotów, mogą też zagrażać widzeniu. Rozrosty limfoidalne niezależnie od ich etiologii należy leczyć interdyscyplinarnie, w ośrodku o wysokiej referencyjności.

Piśmiennictwo
  1. 1. Maltzman W, Czyzyk L. UV irradiation stimulates levels of p53 cellular tumor antigen in nontransformed mouse cells. Mol Cell Biol 1984;4(9):1689-1694.
  2. 1. Okulistyka kliniczna. Kański J. (red.) Wydawnictwo Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2009.
  3. 2. Choroby rogówki, twardówki i powierzchni oka. Zagórski Z, Naumann GOH, Warson P. (red.) Wydawnictwo Czelej, Lublin 2008.
  4. 2. Majewski S, Pniewski T, Goyal-Stec M. Rola wirusów brodawczaka w rozwoju zmian łagodnych i złośliwych okolicy narządów płciowych. Zakażenia 2005;6.
  5. 3. Pizzarello LD, Jakobiec FA. Bowen’s disease of the conjunctiva: a misomer. W: Jakobiec FA. (red.) Ocular adnexal tumors. Aesculapius, Birmingham, Alabama 1978:553-571.
  6. 3. Sjö NC, Heegaard S, Prause JU, et al. Human papillomavirus in conjunctival papilloma. Br J Ophthalmol 2001;85:785-787.
  7. 4. Waring GO III, Roth AM, Ekins MB. Clinical and pathological description of 17 cases of corneal intraepithelial neoplasia. Am J Opthalmol 1984;97:547-559.
  8. 4. Nakamura Y, Mashima Y, Kameyama K, et al. Detection of human papillomavirus infection in squamous tumors of the conjunctiva and lacrimal sac by immunohistochemistry, in situ hybridization, and polymerase chain reaction. Br J Ophthalmol 1997;81(4):308-313.
  9. 5. Lee GA, Hirst LW. Ocular surface squamous neoplasia. Surv Ophthalmol 1995;39:429-450.
  10. 5. McDonnell PJ, McDonnell JM, Kessis T, et al. Detection of human papillomavirus type 6/11 DNA in conjunctival papillomas by in situ hybridization with radioactive probes. Hum Pathol 1987;18(11):1115-1119.
  11. 6. Basti S, Macsai MS. Ocular surface squamous neoplasia: A review. Cornea 2003 October;22(7):687-704.
  12. 6. Grulich AE, van Leeuwen MT, Falster MO, Vajdic CM. Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a meta-analysis. Lancet 2007;370:59-67.
  13. 7. Lass JH, Foster CS, Grove AS, et al. Interferon-alpha therapy of recurrent conjunctival papillomas. Am J Ophthalmol Mar 15 1987;103(3 Pt 1):294-301.
  14. 7. Alves LF, Fernandes BF, Burnier JV, et al. Incidence of epithelial lesions of the conjunctiva in a review of 12,102 specimens in Canada (Quebec). Arq Bras Oftalmol 2011 Jan-Feb;74(1):21-23.
  15. 8. Lam DS, Wong AK, Fan DS, et al. Intraoperative mitomycin C to prevent recurrence of pterygium after excision. Ophthalmology 1998;105:901-904.
  16. 8. Shields CL, Demirci H, Karatza E, Shields JA. Clinical survey of 1643 melanocytic and nonmelanocytic conjunctival tumors. Ophthalmology 2004 September;111(9):1747-1754.
  17. 9. Kheirkhah A, Mahbod M, Farzbod F, et al. Repeated applications of impression cytology to increase sensitivity for diagnosis of conjunctival intraepithelial neoplasia. Br J Ophthalmol 2012;96:229-233. (doi:10.1136/bjo.2010.201103).
  18. 9. Lee GA, Williams G, Hirst LW, et al. Risk factors in the development of ocular surface epithelial dysplasia. Ophthalmology 1994;101:360-364.
  19. 10. Newton R, Ferlay J, Reeves G, et al. Effect of ambient solar ultraviolet radiation on incidence of squamous-cell carcinoma of the eye. Lancet 1996 May;347(9013):1450-1451.
  20. 10. Nolan GR, Hirst LW, Bancroft BJ. The cytomorphology of ocular surface squamous neoplasia by using impression cytology. Cancer (Cancer Cytopathol) 2001;93:60-67.
  21. 11. Bahrami B, Greenwell T, Muecke JS. Long-term outcomes after adjunctive topical 5-flurouracil or mitomycin C for the treatment of surgically excised localised ocular surface squamous neoplasia. Clin Experiment Ophthalmol 2013 Aug 8. (doi: 10.1111/ceo.12184). [Epub ahead of print].
  22. 11. Sjö NC, von Buchwald C, Cassonnet P, et al. Human papillomavirus in normal conjunctival tissue and in conjunctival papilloma: types and frequencies in a large series. Br J Ophthalmol 2007;91(8):1014-1015.
  23. 12. Saegusa M, Takano Y, Hashimura M, et al. HPV type 16 in conjunctival and junctional papilloma, dysplasia, and squamous cell carcinoma. J Clin Pathol 1995;48(12):1106-1110.
  24. 12. Midena E, Angeli CD, Valenti M, de Belvis V. Treatment of conjunctival squamous cell carcinoma with topical 5-fluorouracil. Br J Ophthalmol 2000 March;84(3):268-272.
  25. 13. Karcioglu ZA, Issa TM. Human papilloma virus in neoplastic and non-neoplastic conditions of the external eye. Br J Ophthalmol 1997;81:595-598.
  26. 13. Coupland SE, White VA, Rootman J, et al. A TNM-based clinical staging system of ocular adnexal lymphomas. Archives of Pathology & Laboratory Medicine 2009 August;133(8):1262-1267.
  27. 14. Park SJ, Wee WR, Lee JH, Kim MK. Primary sebaceous carcinoma of the corneoscleral limbus with pagetoid recurrence. Korean J Ophthalmol 2009;23:104-107.
  28. 14. Ateenyi-Agaba C, Weiderpass E, Smet A, et al. Epidermodysplasia verruciformis human papillomavirus types and carcinoma of the conjunctiva: a pilot study. Br J Cancer 2004;90:1777-1779.
  29. 15. McDonnell JM, McDonnell PJ, Sun YY. Human papillomavirus DNA in tissues and ocular surface swabs of patients with conjunctival epithelial neoplasia. Invest Ophthalmol Vis Sci 1992;33:184-189.
  30. 15. Kohanim S, Daniels AB, Huynh N, Chodosh J. Local treatment of Kaposi sarcoma of the conjunctiva. Int Ophthalmol Clin 2011 Fall;51(4):183-192.
  31. 16. Newton R, Ziegler J, Ateenyi-Agaba C, et al. The epidemiology of conjunctival squamous cell carcinoma in Uganda. British Journal of Cancer 2002;87(3):301-308.
  32. 17. Waddell KM, Lewallen S, Lucas SB, et al. Carcinoma of the conjunctiva and HIV infection in Uganda and Malawi. Br J Ophthalmol 1996;80:503-508.
  33. 18. Nkomazana O, Tshitswana D. Ocular complications of HIV infection in sub-Sahara Africa. Curr HIV/AIDS Rep 2008;5:120-125.
  34. 19. Kieval JZ, Karp CL, Shousha MA. Ultra-high resolution optical coherence tomography for differentiation of ocular surface squamous neoplasia and pterygia. Ophthalmology 2012 March;119(3):481-486.
  35. 20. Shousha MA, Karp CL, Canto AP. Diagnosis of ocular surface lesions using ultra-high-resolution optical coherence tomography. Ophthalmology 2013 May;120(5):883-891.
  36. 21. Romero IL, Barros J de N, Martins MC, Ballalai PL. The use of 1% toluidine blue eye drops in the diagnosis of ocular surface squamous neoplasia. Cornea 2013 January;32(1):36-39.
  37. 22. Shields JA, Shields CL, De Potter P. Surgical management of conjunctival tumors. The 1994 Lynn B. McMahan Lecture. Arch Ophthalmol 1997;115:808-815.
  38. 23. Tabin G, Levin S, Snibson G, et al. Late recurrences and the necessity for long-term follow-up in corneal and conjunctival intraepithelial neoplasia. Ophthalmology 1997;104:485-492.
  39. 24. Shields CL, Shields JA. Tumors of the conjunctiva and cornea. Surv Ophthalmol 2004;49:3-24.
  40. 25. Schechter BA, Rand WJ, Velazquez GE, et al. Treatment of conjunctival papillomata with topical interferon alfa-2b. American Journal of Ophthalmology 2002 August;134(2):268-270.
  41. 26. Falco LA, Gruosso PJ, Skolnick K, Bejar L. Topical interferon alpha 2 beta therapy in the management of conjunctival papilloma. Optometry – Journal of the American Optometric Association 2007 April;78(4):162-166.
  42. 27. Yuen HK, Yeung EF, Chan NR, et al. The use of postoperative topical mitomycin C in the treatment of recurrent conjunctival papilloma. Cornea 2002 November;21(8):838-839.
  43. 28. Hawkins AS, Yu J, Hamming NA, Rubenstein JB. Treatment of recurrent conjunctival papillomatosis with mitomycin C. Am J Ophthalmol 1999 Nov;128(5):638-640.
  44. 29. Saornil MA, Becerra E, Méndez MC, Blanco G. Conjunctival tumors. Arch Soc Esp Oftalmol 2009;84:7-22.
  45. 30. Erie JC, Campbell RJ, Liesegang TJ. Conjunctival and corneal intraepithelial neoplasia. Ophthalmology 1986;93:176-183.
  46. 31. Tabin G, Levin S, Snibson G, et al. Late recurrences and the necessity for long-term follow-up in corneal and conjunctival intraepithelial neoplasia. Ophthalmology 1997;104:485-492.
  47. 32. Krilis M, Tsang H, Coroneo M. Treatment of conjunctival and corneal epithelial neoplasia with retinoic acid and topical interferon alfa-2b: long-term follow-up. Ophthalmology 2012 Oct;119(10):1969-73. (doi: 10.1016/j.ophtha.2012.03.045). Epub 2012 Jun 14.
  48. 33. Siganos CS, Kozobolis VP, Christodoulakis EV. The intraoperative use of mitomycin C in excision of ocular surface neoplasia with or without limbal autograft transplantation. Cornea 2002;21:12-16.
  49. 34. Lee JH, Kim YH, Kim MS, Kim EC. The effect of surgical wide excision and amniotic membrane transplantation with adjuvant topical mitomycin C treatment in recurrent conjunctival – corneal intraepithelial neoplasia seminars in ophthalmology. Ahead of print: pages 1-4. (doi: 10.3109/08820538.2013.810280).
  50. 35. Shields CL, Shields JA. Tumors of the conjunctiva and cornea. Survey of Ophthalmology 2004 January-February;49(1):3-24.
  51. 36. Shields JA, Shields CL. Tumors and pseudotumors of the conjunctiva. W: Shields JA, Shields CL. (red.) Atlas of eyelid and conjunctival tumors. Lippincott Williams and Wilkins Co, Philadelphia 1999:199-334.
  52. 37. Sarici AM, Arvas S, Pazarli H. Combined excision, cryotherapy, and intraoperative mitomycin C (EXCRIM) for localized intraepithelial and squamous cell carcinoma of the conjunctiva. Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology 2013 September;251(9):2201-2204.
  53. 38. Nanji AA, Sayyad FE, Karp CL. Topical chemotherapy for ocular surface squamous neoplasia. Current Opinion in Ophthalmology 2013 July;24(4):336-342.
  54. 39. Paul S, Stone DU. Intralesional bevacizumab use for invasive ocular surface squamous neoplasia. J Ocul Pharmacol Ther 2012;28:647-649.
  55. 40. Finger PT, Chin KJ. Refractory squamous cell carcinoma of the conjunctiva treated with subconjunctival ranibizumab (Lucentis): a two-year study. Ophthal Plast Reconstr Surg 2012;28:85-89.
  56. 41. Pandey K, Singh P, Singh A, Pandy H. Primary sebaceous gland carcinoma of the bulbar conjunctiva without involvement of eye: a clinical dilemma. Oman J Ophthalmol 2011;4(2):3.
  57. 42. Ferreri AJ, Ponzoni M, Guidoboni M, et al. Regression of ocular adnexal lymphoma after Chlamydia psittaci-eradicating antibiotic therapy. J Clin Oncol 2005;23:5067-5073.
  58. 43. Bavishi A, Ashraf A, Lee L. AIDS-associated Kaposi’s sarcoma of the conjunctiva in a woman. Int J STD AIDS 2012 Mar;23(3):221-222.
  59. 44. Shenk Y, Jarosz B, Żarnowski T. Pierwotne manifestacje chłoniaków w oczodole. Klinika Oczna 2009;7-9.
  60. 45. Cohen VM, Treatment options for ocular adnexal lymphoma (OAL). Clinical Ophthalmology November 2009;3:689-692.
  61. 46. Aronow ME, Portell CA, Rybicki LA, et al. Ocular adnexal lymphoma: assessment of a tumor-node-metastasis staging system. Ophthalmology 2013 Sep;120(9):1915-1919. (doi: 10.1016/j.ophtha.2013.02.003). Epub 2013 May 9.
  62. 47. Decaudin D, de Cremoux P, Vincent-Salomon A, et al. Ocular adnexal lymphoma: a review of clinicopathologic features and treatment options. Blood 2006;108:1451-1460.
  63. 48. Decaudin D, Dendale R, Lumbroso-Le Roui L. Treatment of mucosa-associated lymphoid tissue-type ocular adnexal lymphoma. Anti-Cancer Drugs 2008;19:673-680.
  64. 49. Matsuo T, Yoshino T. Long-term follow-up results of observation or radiation for conjunctival malignant lymphoma. Ophthalmology 2004;111:1233-1237.
  65. 50. Tanimoto K, Kaneko A, Suzuki S, et al. Long-term follow-up results of no initial therapy for ocular adnexal MALT lymphoma. Ann Oncol 2006;17:135-140.
  66. 51. Uno T, Isobe K, Shikama N, et al. Radiotherapy for extranodal, marginal zone, B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue originating in the ocular adnexa: A multiinstitutional, retrospective review of 50 patients. Cancer 2003;98:865-871.
  67. 52. Zhou P, Ng AK, Silver B, et al. Radiation therapy for orbital lymphoma. J Radiation Oncology Biol Phys 2005;63(3):866-871.
  68. 53. Bhatia S, Paulino AC, Buatti JM, et al. Curative radiotherapy for primary orbital lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:818-823.
  69. 54. Cho W-K, Lee S-E, Paik JS, Cho S-G, Yang S-W. Risk potentiality of frontline radiotherapy associated cataract in primary ocular adnexal mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Korean J Ophthalmol 2013 August;27(4):243-248.
  70. 55. Ejima Y, Sasaki R, Okamoto Y, et al. Ocular adnexal mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma treated with radiotherapy. Radiother Oncol 2005;78:6-9.
  71. 56. Song E-K, Kim S-Y, Kim TM, et al. Efficacy of chemotherapy as a first-line treatment in ocular adnexal extranodal marginal zone B-cell lymphoma. Ann Oncol 2008;19(2):242-246.
  72. 57. Sasai K, Yamabe H, Dodo Y, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma of the ocular adnexa. Acta Oncol 2001;40:485-490.
  73. 58. Savino G, Battendieri R, Balia L, et al. Evaluation of intraorbital injection of rituximab for treatment of primary ocular adnexal lymphoma: a pilot study. Cancer Sci 2011;102:1565-1567.
  74. 59. Savino G, Battendieri R, Gari M, et al. Long-term outcomes of primary ocular adnexal lymphoma treatment with intraorbital rituximab injections. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 2013 July;139(7):1251-1255.
  75. 60. Rigacci L, Nassi L, Puccioni M, et al. Rituximab and chlorambucil as first-line treatment for low-grade ocular adnexal lymphomas. Ann Hematol 2007;86:565-568.
  76. 61. Ferreri AJ, Ponzoni M, Viale E, et al. Association between Helicobacter pylori infection and MALT-type lymphoma of the ocular adnexa: clinical and therapeutic implications. Hematol Oncol 2006;24:33-37.
  77. 62. Pompeu ACL, Arap S, Silva MNR, Monteiro DS. Ocular metastasis as first presentation of renal cell carcinoma: report of 2 cases. Clinics [online] 2005;60(1):75-78.
  78. 63. Kiratli H, Shields CL, Shields JA, De Potter P. Metastatic tumours to the conjunctiva: report of 10 cases. Br J Ophthalmol 1996 Jan;80(1):5-8.

Następny artykuł:

Niebarwnikowe nowotwory spojówki

dr n. med. Wojciech Adamski
dr n. med. Wojciech Adamski
dr n. med. Iwona Rospond-Kubiak
dr n. med. Iwona Rospond-Kubiak
dr hab. n. med. Jarosław Kocięcki
dr hab. n. med. Jarosław Kocięcki
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych
Okulistyka , Onkologia , diagnostyka , nowotwory spojówki