Streszczenie
U 64-letniej kobiety, która nigdy nie paliła tytoniu, rozpoznano raka gruczołowego płuca w I stopniu zaawansowania klinicznego. Chorą operowano – w trakcie zabiegu usunięto górny płat prawego płuca. Po roku stwierdzono przerzuty w kościach i wątrobie. Rozpoczęto chemioterapię z użyciem karboplatyny, paklitakselu i bewacyzumabu, ale po 6 tygodniach leczenia stwierdzono progresję przerzutów kostnych. W tej sytuacji klinicznej zalecono włączenie erlotynibu.
Problem kliniczny
Rak płuca jest wiodącą przyczyną zgonów z powodu nowotworów złośliwych na świecie. W Stanach Zjednoczonych w 2010 r. spodziewano się 157 300 zgonów z tego powodu. Około 85-90% wszystkich raków płuca stanowi rak niedrobnokomórkowy (non-small-cell lung cancer, NSCLC). Zaawansowanego NSCLC uznaje się obecnie za chorobę nieuleczalną, a zastosowanie standardowej chemioterapii tylko nieznacznie poprawia przeżycie całkowite, kosztem ryzyka poważnych działań niepożądanych i umieralności związanej z leczeniem. Ponadto tylko u niespełna 30% chorych na NSCLC z przerzutami obserwowana jest obiektywna odpowiedź terapeutyczna na chemioterapię opartą na pochodnych platyny, najczęściej wykorzystywaną w ramach pierwszej linii leczenia zaawansowanego nowotworu. Nawet po dołączeniu do standardowej chemioterapii nowych leków, takich jak bewacyzumab, mediana czasu przeżycia całkowitego chorych na NSCLC z przerzutami wynosi około roku, a odsetek pięcioletnich przeżyć od ustalenia rozpoznania wynosi jedynie 3,5%.
Patofizjologia i skuteczność leczenia
Niekorzystne wyniki leczenia chorych na NSCLC, uzyskiwane w dotychczasowych badaniach, stanowiły przesłankę do poszukiwania nowych metod terapeutycznych. U ponad połowy chorych w przebiegu NSCLC dochodzi do aktywowania szlaku przekazywania sygnałów związanego z receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor receptor, EGFR), zlokalizowanym na powierzchni komórek. Aktywacja jest następstwem nadekspresji białek, zwiększenia liczby kopii genów oraz mutacji w ich zakresie. Rodzina receptora ERBB składa się z czterech receptorów kinazy tyrozynowej: EGFR (zwanego również ERBB1 lub HER1), ERBB2 (zwanego również HER2/neu), ERBB3 (zwanego również HER3) oraz ERBB4 (zwanego również HER4). Wszystkie wymienione, z wyjątkiem HER3, wykazują aktywność kinazy tyrozynowej.
Wiązanie czynników wzrostu, takich jak naskórkowy czynnik wzrostu (epidermal growth factor, EGF) i podobne, jak np. transformujący czynnik wzrostu α oraz epiregulina, wzbudzają dimeryzację receptora, w wyniku której dochodzi do fosforylacji reszt tyrozynowych w domenie kinazy. Owe fosfotyrozyny rekrutują białka partnerskie, które zapoczątkowują wewnątrzkomórkową kaskadę przekazywania sygnałów, głównie przez szlaki przemian kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (mitogen-activated protein kinase, MAPK) oraz kinazę fosfatydyloinozytolu 3 (phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K). Szlaki te uczestniczą w stymulowaniu rozplemu komórek, hamowaniu mechanizmów apoptozy, aktywowaniu angiogenezy oraz powstawaniu przerzutów (ryc. 1). Erlotynib i gefitynib są odwracalnymi, wysoce swoistymi drobnocząsteczkowymi inhibitorami kinazy tyrozynowej, hamującymi kompetytywnie przyłączanie się trójfosforanu adenozyny do jego miejsca wiązania w domenie kinazy tyrozynowej EGFR. Powoduje to hamowanie autofosforylacji i dalszego przekazywania sygnałów (ryc. 2).
Erlotynib i gefitynib wydają się skuteczne zwłaszcza u chorych na nowotwory z mutacjami genowymi aktywującymi EGFR. Przeżycie komórek tych nowotworów jest warunkowane aktywacją szlaku przemian EGFR.
Dodaj do ulubionych
