Atopowe zapalenie skóry – rola leczenia poprawiającego barierę naskórkową

rodziców z ujawnieniem się choroby u potomstwa. Inne choroby atopowe u rodziców, takie jak astma alergiczna i alergiczny nieżyt nosa zdają się mniej wpływać na rozwój tych chorób u dzieci, co sugeruje istnienie swoistych genów w powstawaniu AZS.

Dotychczas opisano kilka genetycznie uwarunkowanych zaburzeń, z których najważniejsze to niedobór filagryny – białka tworzącego spoiwo keratynocytów w naskórku. Prowadzi to do nadmiernej utraty wody ze skóry, braku lipidów, czyli do znacznej suchości skóry. Towarzyszą temu zaburzenia immunologiczne w skórze, brak białek stanowiących naturalną obronę przeciwdrobnoustrojową, co prowadzi do nadkażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, wtórnej alergizacji i w konsekwencji do rozwoju stanu zapalnego skóry.

Znaczny świąd towarzyszący tym zaburzeniom prowadzi do drapania, a to z kolei powoduje mechaniczną degranulację komórek tucznych i uwalnianie cytokin zapalnych napędzających błędne koło procesu zapalnego. Odpowiednie leczenie chorego dziecka jest procesem przewlekłym i stanowi duże wyzwanie dla lekarza, jest również trudne dla rodziców oczekujących szybkich rezultatów.

Skupianie się głównie na eliminacji potencjalnych alergenów (przede wszystkim pokarmowych) nie przynosi oczekiwanych rezultatów, a znaczne, często bezzasadne ograniczenia żywieniowe matek karmiących zwiększają tylko stres, który sam w sobie jest czynnikiem spustowym zmian zapalnych skóry. ^{1, 2}

Patomechanizm atopowego zapalenia skóry

Jednym z podstawowych mechanizmów patogenetycznych tej przewlekłej choroby jest zaburzenie funkcji bariery naskórkowej. Istnieją dwie teorie powstawania zmian zapalnych w atopowym zapaleniu skóry:

1. Według pierwszej z nich pierwotne jest uszkodzenie immunologiczne z udziałem IgE, a stan zapalny skóry jest konsekwencją tych zaburzeń.

2. Według drugiej dysfunkcja bariery naskórkowej umożliwiająca penetrację alergenów i czynników drażniących z otoczenia jest pierwotnym czynnikiem w etiopatogenezie wyprysku.

Wiele faktów przemawia za większym udziałem drugiej teorii w powstawaniu choroby:

• skóra wolna od zmian wypryskowych i bez stanu zapalnego wykazuje istotne zaburzenia bariery naskórkowej polegające na ścieczeniu, suchości i świądzie

• leczenie emolientami łagodzi zaburzenia i często stanowi skuteczne leczenie przeciwzapalne AZS.

W AZS mamy do czynienia z nieprawidłową budową bariery naskórkowej (często związaną z mutacją w genie filagryny), co prowadzi do zmniejszonego nawodnienia warstwy rogowej i zwiększonej przeznaskórkowej utraty wody. Samo zmniejszone uwodnienie warstwy rogowej nie wystarcza do ułatwienia penetracji antygenu, ale zmniejszone wytwarzanie produktów filagryny – kwaśnych metabolitów – może prowadzić do wzrostu pH warstwy rogowej i zwiększenia aktywności proteaz serynowych.

Najbardziej spektakularnym przykładem znaczenia nadmiernej czynności proteazy serynowej jest zespół Nethertona. W zespole tym brak inhibitora proteazy serynowej prowadzi do ciężkiego przebiegu AZS, spowodowanego defektem bariery naskórkowej, niedoborem enzymów przetwarzających lipidy, zaburzeniem wytwarzania ceramidów – głównej molekuły utrzymującej wodę w przestrzeni międzykomórkowej koperty rogowej.

Globalny ubytek lipidów warstwy rogowej koreluje z obserwowanym zmniejszeniem zewnątrzkomórkowej podwójnej warstwy lipidowej. Zwiększenie aktywności proteazy serynowej spowodowane prawdopodobnie wzrostem pH powoduje powstanie pierwotnych cytokin. Jest to pierwszy krok kaskady cytokinowej, która zapoczątkowuje odpowiedź zapalną.

Wnikanie antygenu przez uszkodzoną skórę nasila stan zapalny. Niektóre antygeny są szczególnie związane z powstawaniem atopowego zapalenia skóry, np. alergeny naskórka kota, roztoczy kurzu domowego i karaluchów, które same pobudzają czynność proteazy serynowej.

W atopowym zapaleniu skóry ważnym czynnikiem nasilającym stan zapalny jest niesprawna odpowiedź przeciwbakteryjna skóry. Zależy to od kilku czynników: uszkodzona bariera naskórkowa (defekt filagryny i ceramidów) powoduje, że penetracja bakterii jest zwiększona, stwierdza się też znaczne niedobory w zakresie białek przeciwdrobnoustrojowych fizjologicznie obecnych w skórze, czyli katelicydyn i defensyn. Defensyny stanowią grupę antybiotyków o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego, przeciwgrzybiczego i przeciwwirusowego. Cytokiny, takie jak interleukina (IL) 4 i IL-13 ograniczają ekspresję β-defensyn w obrębie skóry chorych na AZS. ^{3, 4} W związku z tym częstą cechą atopowego zapalenia skóry jest kolonizacja przez bakterię Staphylococcus aureus. Z czasem nietoksynotwórcze szczepy S. aureus mogą być zastąpione przez szczepy wytwarzające enterotoksynę. Szczepy te często wywołują zakażenia kliniczne, toksyny wywołują silny świąd, są źródłem superantygenów prowadzących do steroidooporności, nasilenia wytwarzania całkowitego IgE oraz swoistych IgE przeciwko egzotoksynom gronkowcowym. Gronkowce dodatkowo wytwarzają decyklazy – enzymy hamujące syntezę ceramidów, uszkadzając jeszcze bardziej niesprawną barierę naskórkową. ^{6, 7}

Dobrze poznanym czynnikiem nasilającym atopowe zapalenie skóry jest również stres psychiczny.

Stan zapalny w AZS wynika więc z wrodzonych i nabytych uszkodzeń bariery naskórkowej oraz zaburzeń w układzie immunologicznym polegających na odpowiedzi Th2-zależnej. Konsekwencją uszkodzenia bariery może być przezskórne wnikanie antygenów wywołujących astmę i alergiczny nieżyt nosa. Leczenie naprawcze bariery może zatem przyczynić się do zablokowania postępu procesu chorobowego.

Fazy choroby

Istnieją 3 fazy choroby: nieatopowa postać choroby – we wczesnym niemowlęctwie. Ponad połowa dzieci ze zmianami w dwóch pierwszych latach życia nie wykazuje nadwrażliwości związanej z IgE. Druga faza to indukcja sensytyzacji za pośrednictwem IgE na alergeny pokarmowe i środowiskowe. Trzecia faza to choroba z pogranicza alergii i autoagresji – powstanie przeciwciał przeciw własnym keratynocytom. ⁸

Obraz kliniczny

Atopowe zapalenie skóry jest schorzeniem rozpoznawanym głównie na podstawie obrazu klinicznego. Biopsja skóry, czasem wykonywana, nie jest istotna dla ustalenia rozpoznania, ale może być konieczna dla wykluczenia innych schorzeń, szczególnie u dorosłych.

Istnieją jednak znaczne różnice w wyglądzie skóry w wyprysku atopowym. Stąd też trudności w zdefiniowaniu choroby i podaniu jednoznacznych objawów pozwalających na ustalenie właściwego rozpoznania. Wciąż najbardziej aktualne klinicznie są kryteria Hannifina i Rajki, które w sposób najwierniejszy opisują AZS. Istnieją kryteria większe i mniejsze. Spełnienie 3 z 4 kryteriów większych oraz 3 z 23 mniejszych pozwala na ustalenie rozpoznania.

Kryteria większe:

• Świąd

• Przewlekły i nawrotowy przebieg choroby

• Dodatni wywiad atopowy u chorego i/lub członków jego rodziny

• Typowe umiejscowienie i morfologia zmian skórnych (np. lichenifikacja po stronie zginaczy u dorosłych, zajęcie skóry twarzy w dzieciństwie)

Kryteria mniejsze:

• Wczesny początek zmian

• Zwiększone stężenie IgE

• Nietolerancja wełny

• Nietolerancja pokarmu

• Dodatnie testy punktowe

• Nawracające zakażenia skóry

• Nawrotowe zapalenia spojówek

• Rogowacenie mieszkowe i/lub rybia łuska

• Suchość skóry

• Wyprysk na rękach i/lub stopach

• Wyprysk na sutkach

• Łupież biały

• Zapalenie czerwieni wargowej

• Akcentacja mieszków włosowych

• Biały dermografizm

• Świąd skóry po spoceniu

• Przebarwienie (zacienienie) skóry wokół oczu

• Zaostrzenie po stresie

• Stożek rogówki

• Zaćma

• Objaw Denniego-Morgana, czyli podoczodołowy wał skórny

• Przedni fałd szyjny

• Rumień twarzy

Najbardziej typowym objawem podmiotowym jest niezwykle nasilony świąd skóry powodujący zaburzenia snu. ⁹

U prawie połowy dzieci choroba pojawia się w pierwszym półroczu życia, a u co najmniej 85% występuje przed 5 rokiem życia. W wielu przypadkach objawy mogą utrzymywać się do wieku dorosłego. U chorujących na AZS istnieje duże ryzyko rozwoju objawów alergii atopowej ze strony innych narządów niż skóra. Wydaje się, że duży wpływ na to może mieć przenikanie alergenów przez zmienioną zapalnie skórę i wtórna alergizacja.

Morfologia zmian skórnych również może różnić się znacznie u poszczególnych chorych. Od sączących zmian grudkowych na podłożu rumieniowym u niemowląt i małych dzieci do lichenifikacji skóry u nieco starszych i dorosłych, przez wiele form pośrednich.

Można wyróżnić 2 fazy kliniczne AZS:

• Typ wypryskowaty dotyczący na ogół małych dzieci, obejmujący swym zasięgiem twarz, dosiebne części kończyn, ale zmiany mogą rozprzestrzeniać się na całe ciało (okolica pieluszkowa jest zazwyczaj wolna od zmian).

• Typ liszajowaty ogniskowy lub uogólniony dotyczy głównie starszych dzieci, młodzieży i dorosłych. (Zmiany dotyczą na ogół dłoni, twarzy – okolice oczu i ust oraz sutków i okolic genitaliów). ¹

Różnicowanie

Różnicować należy przede wszystkim z innymi formami wyprysku: kontaktowym, wypryskiem z podrażnienia oraz z łojotokowym zapaleniem skóry. Łojotokowe zapalenie skóry we wczesnym niemowlęctwie jest często bardzo trudne do odróżnienia od atopowego zapalenia skóry, ale leczenie obu postaci w tym wieku jest podobne, więc często, mimo że nie możemy ustalić jednoznacznego rozpoznania, możemy je skutecznie leczyć. Inne choroby, o których należy pamiętać, to łuszczyca i grzybica oraz świerzb.

U chłopców wyprysk atopowy może być objawem genetycznie uwarunkowanego zaburzenia odporności – zespołu Wiskotta-Aldricha. Zmiany skórne o charakterze przypominającym AZS mogą też być objawem choroby nowotworowej – histiocytozy. U dorosłych postać erytrodermiczną należy różnicować z chłoniakiem skóry.

Leczenie

Leczenie jest wielokierunkowe i w dużym stopniu zależy od fazy i nasilenia zmian zapalnych skóry. Niewątpliwie najważniejszym postępowaniem, stosowanym u wszystkich chorych, jest właściwa pielęgnacja skóry polegająca na naprawie uszkodzonej bariery naskórkowej, unikaniu czynników zaostrzających oraz walce z nadkażeniami. ¹⁰

Pielęgnacja skóry – przywracanie prawidłowego działania bariery naskórkowej

Podstawowym leczeniem jest prawidłowa pielęgnacja skóry polegająca na oczyszczaniu skóry dziecka za pomocą letniej kąpieli z dodatkiem delikatnych środków myjących bez dodatku mydła, stosowaniu emolientów odpowiednio dobranych do rodzaju skóry dziecka kilkakrotnie w ciągu dnia (w zależności od potrzeby) oraz prawidłowej pielęgnacji: unikaniu czynników zaostrzających, takich jak wełna, tkaniny syntetyczne, barwniki w tkaninach mających kontakt ze skórą dziecka, roztocza kurzu domowego, dym tytoniowy. U dużej części chorych możemy ograniczyć się do tego leczenia i jest ono skuteczne. Niestety, często emolienty używane w tym celu traktowane są jedynie jak mało ważne kosmetyki, a nie jak leki, którymi są w tym przypadku.

Nazwa emolienty wywodzi się z łacińskiego – środek do wygładzania skóry, powodowania, że staje się ona delikatniejsza. Nazwa emolient jest często używana jako synonim środka nawilżającego, jednak emolient jest pojęciem nieco szerszym. Niewątpliwie skuteczne nawilżenie skóry ma pierwszorzędne znaczenie w pielęgnacji skóry atopowej, gdyż redukuje suchość, złuszczanie, szorstkość oraz zmniejsza uczucie świądu. Nawilżanie polega na stosowaniu preparatów okluzyjnych (niepozwalających na wysuszenie skóry przez parowanie, czyli redukujących przezskórną utratę wody [transepidermal water loss, TEWL]). Najskuteczniejszym preparatem jest wazelina (bardzo dobrze tolerowana), redukująca TEWL w 98%, stosowane są też: lanolina, oleje mineralne, silikon (dimetykon) – redukują TEWL w 20-30%.

Ważne jest też ściągnięcie dodatkowej porcji wody do skóry i utrzymanie jej tam: stosowane są w tym celu substancje poliowe – humektanty, najskuteczniejszy z nich jest glicerol, inne to sorbitol, mannitol, mocznik, kwas mlekowy. Przez stosowanie emolientów uzyskujemy dodatkowo zmiękczanie skóry dzięki wypełnieniu „pęknięć” lipidami za pomocą kwasów tłuszczowych, cholesterolu i ceramidów. Ceramidy są kluczowymi lipidami naskórkowymi, których brak w AZS prowadzi do utraty integralności skóry i jest jedną z głównych przyczyn stanu zapalnego skóry. Lipidy pozyskuje się z oleju kokosowego, palmowego i lanoliny.

Pojawiły się na rynku nowe emolienty szczególnie bogate w ceramidy (pseudoceramidy, kwasy tłuszczowe i cholesterol w optymalnym stosunku 3:1:1, o nazwie Epiceram). ¹¹

Preparaty do pielęgnacji skóry atopowej często zawierają mocznik, który jest naturalnym składnikiem warstwy rogowej naskórka. Działa on jako czynnik nawilżający bądź złuszczający w zależności od zastosowanego stężenia. U wielu osób jednak, zwłaszcza w nasilonym stanie zapalnym, może działać podrażniająco (może to być działanie przejściowe).

Do wielu produktów dodawane są roślinne substancje o działaniu przeciwzapalnym, przeciwbakteryjnym, antyutleniającym pozyskiwane z owsa, aloesu, żywokostu, również polifenole. Należy pamiętać, że wiele z tych substancji dodatkowych może działać podrażniająco w ostrym stanie zapalnym, jednak po ustąpieniu ostrego stanu mogą być dobrze tolerowane i przyczyniać się do skuteczniejszego działania leczniczego.

Emolienty są dostępne w różnych formach: lotionów, kremów (70% wody w 30% tłuszczu) i maści (30% wody w 70% tłuszczu) (jest to starsza generacja) oraz w postaci crelo (15% tłuszczu w 85% wody), lipokremu (30% wody w 70% tłuszczu, ale nadal konsystencja kremu) i kremu nanocząsteczkowego – 5 razy mniejsze kropelki tłuszczu, co pozwala na głębsze wniknięcie do skóry (nowa generacja).

Istnieje bardzo duży wybór emolientów, należy dobrać odpowiedni preparat do aktualnego stanu skóry pacjenta i stosować go odpowiednio często, najlepiej co 4 godziny przy widocznych zmianach skórnych oraz 1-2 razy dziennie na skórę pozornie zdrową. Ten sam chory może wymagać innego typu emolientów w zależności od wielu czynników, takich jak: stopień nasilenia procesu zapalnego, pora roku, wiek, obecność nadkażeń, należy więc czasem rewidować zalecenia dotyczące pielęgnacji skóry w danym momencie.

Emolienty przez przywrócenie integralności uszkodzonej bariery naskórkowej skutecznie zmniejszają świąd, suchość skóry oraz zapobiegają zakażeniom. Mogą jednak, jako substancje stosowane na chorą skórę, wykazywać działania niepożądane. Najczęstsze z nich to subiektywne uczucie pieczenia, kłucia. Miejscami najbardziej narażonymi są skóra twarzy oraz miejsca bardzo podrapane. Niektóre konserwanty, takie jak kwas benzoesowy, czy substancje nawilżające, takie jak mocznik, kwas mlekowy, są dobrze znane z wywoływania takich objawów. ^{12, 13}

Wszystkie środki kosmetyczne mogą być również potencjalnymi alergenami wywołującymi alergię kontaktową, jednak praktycznie dzieje się tak jedynie w przypadku środków zapachowych i konserwantów. Dość długo lanolina była podejrzewana o powodowanie częstych alergii kontaktowych, ale okazała się pod tym względem bezpieczna.

Bardzo ważne jest skuteczne oczyszczanie skóry atopowej, głównie mechanicznie za pomocą gąbki lub rękawicy w trakcie kąpieli w niezbyt ciepłej wodzie (wysoka temperatura może zaostrzać zmiany) z dodatkiem emolientów zastępujących mydło. Po delikatnym (unikać tarcia) osuszeniu skóry na jeszcze lekko wilgotną powierzchnię należy nałożyć emolient w odpowiedniej ilości, gdyż inaczej kąpiel będzie działała wysuszająco.

Unikanie czynników zaostrzających

Kolejnym elementem leczenia jest unikanie czynników zaostrzających, a więc wysokiej temperatury, pocenia, wełny i ubrań z tkanin syntetycznych. Palenie tytoniu w obecności dziecka, ale także przebywanie w pobliżu osób palących tytoń poza domem jest istotnym czynnikiem pogarszającym stan skóry. W czasie miesięcy zimowych dodatkowe nadmierne wysuszenie skóry wymaga odpowiedniej pielęgnacji.

Roztocza kurzu domowego oraz antygeny karaluchów są znanym czynnikiem pogarszającym stan skóry, wobec czego konieczna jest redukcja ilości tych alergenów w otoczeniu każdego chorego na atopowe zapalenie skóry.

Czynnikiem zaostrzającym przebieg AZS może być również nadwrażliwość na pokarmy. Dotyczy ok. 10-40% dzieci i w 90% jest spowodowana 5 głównymi alergenami: jajami kurzymi, mlekiem, orzechami, soją oraz pszenicą. Ograniczenia dietetyczne mają więc wartość jedynie u chorych, u których alergia na pokarmy została udowodniona za pomocą badań. ²

Świąd

Niezwykle ważnym zagadnieniem jest walka ze świądem, który u chorych jest bardzo nasilony, prowadzi do zaostrzenia zmian skórnych i przez destrukcyjny wpływ na funkcjonowanie rodziny (nieprzespane noce, rozdrażnienie dziecka) przyczynia się do powstania błędnego koła stresu nasilającego chorobę.

Niestety, w chwili obecnej nie dysponujemy lekami swoiście redukującymi świąd w tym schorzeniu. Najskuteczniejsze jest stosowanie emolientów w odpowiednio dużych ilościach i skuteczne leczenie przeciwzapalne. Leki przeciwhistaminowe mają ograniczoną wartość, preparaty z tej grupy pierwszej generacji są stosowane w celu sedacji, szczególnie przed snem. Leki przeciwświądowe działające miejscowo, takie jak polidokanol (miejscowo znieczulający) są pomocne szczególnie z odpowiednią ilością emolientu. ⁵

Podsumowanie

Atopowe zapalenie skóry jest przewlekłą chorobą zapalną skóry, w której kluczowym elementem patogenetycznym jest uszkodzenie bariery naskórkowej. Schorzeniu temu towarzyszą zaburzenia immunologiczne, a często również alergia pokarmowa i wziewna.

Podstawowym sposobem leczenia atopowego zapalenia skóry, stosowanym u wszystkich chorych na każdym etapie, powinna być terapia ukierunkowana na naprawę bariery naskórkowej. Możemy to osiągnąć, stosując odpowiednie dermokosmetyki oraz unikając czynników zaostrzających, jednak u większości chorych konieczne jest również leczenie przeciwzapalne.

Bardzo duży problem stanowi silny świąd towarzyszący chorobie, a szczególnie zaostrzeniom. Niestety, nie ma skutecznych środków likwidujących świąd, ale znaczną ulgę przynosi odpowiednie nawilżenie. Nie należy również zapominać o czynnikach psychicznych stanowiących częstą przyczynę nasilenia objawów choroby.

Chory na atopowe zapalenie skóry powinien pozostawać pod opieką psychologa, dietetyka, dermatologa i alergologa. Współpraca tych osób gwarantuje prawidłowe leczenie.