Małopłytkowość immunologiczna u dzieci – zasady postępowania

płytkowego, co nazywamy pierwotnym mechanizmem krzepnięcia. W następnym etapie tworzy się skrzep fibrynowy, co określamy mianem wtórnego mechanizmu krzepnięcia. W pierwotnym mechanizmie krzepnięcia zasadniczą rolę odgrywają płytki krwi, które przyczepiają się do miejsca uszkodzenia i wydzielają różne związki biologicznie czynne ułatwiające ich agregację i tworzenie czopu płytkowego. Jeśli dojdzie do jakiegokolwiek zaburzenia tego procesu, u pacjenta pojawiają się objawy tzw. skazy krwotocznej lub choroby zakrzepowej. Zaburzenia dotyczące krwinek płytkowych u dzieci dzieli się na:

• skazy małopłytkowe (małopłytkowość)

• stany związane z nieprawidłową funkcją płytek

• nadpłytkowość

Małopłytkowość należy do najczęstszych skaz krwotocznych u dzieci i powstaje w wyniku działania trzech mechanizmów: upośledzonego wytwarzania krwinek płytkowych, ich zwiększonego niszczenia lub zużycia i nieprawidłowego rozmieszczenia. ^{1, 2}

Definicja i podział małopłytkowości

Tabela 1. Stany przebiegające ze współistniejącą małopłytkowością

Zazwyczaj o małopłytkowości mówimy wówczas, gdy liczba płytek krwi obwodowej spada poniżej 100×10 ⁹ /l. Jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 30×10 ⁹ /l, wówczas możemy mówić o ciężkiej postaci choroby. Małopłytkowość immunologiczna (immune thrombocytopenia, ITP) jest schorzeniem, w którym małopłytkowość jest spowodowana obwodowym niszczeniem płytek przez mechanizmy immunologiczne. Według rekomendacji ustalonych przez międzynarodowy panel ekspertów w 2009 roku ³ ta nazwa choroby powinna być obecnie używana zamiast stosowanej dotychczas: samoistna skaza małopłytkowa (idiopathic thrombocytopenic purpura, z tym samym akronimem: ITP).

Chociaż ta choroba występująca dość często u dzieci jest znana od wielu lat, w dalszym ciągu nie do końca poznane są wszystkie aspekty patogenezy, a metody leczenia wciąż są dyskutowane przez ekspertów. ^{2, 4} Na podstawie wieloletnich prac badawczych i obserwacji powstało kilka opracowań o charakterze wytycznych, takich jak np. rekomendacje Amerykańskiego Towarzystwa Hematologii lub Brytyjskiego Towarzystwa Hematologów. ^{5, 6, 7, 8} Zasadniczo małopłytkowość immunologiczną możemy rozpoznać wówczas, gdy stwierdzamy objawy skazy krwotocznej u dotychczas zdrowego i niewykazującego przy tym innych objawów chorobowych dziecka, a w badaniu morfotycznym krwi stwierdza się zmniejszoną liczbę płytek krwi przy prawidłowych wartościach pozostałych elementów krwi. Trzeba jednak pamiętać, że ten opis może być charakterystyczny również dla wielu innych schorzeń i czasami tylko bardzo szczegółowe badania pozwalają je wykluczyć i ustalić rozpoznanie ITP (tab. 1).

Pod względem czasu trwania ITP dzielimy na postać ostrą, w której małopłytkowość utrzymuje się krócej niż 6 miesięcy, i przewlekłą, utrzymującą się ponad 6 miesięcy. Ostra ITP ma często tendencję do samoistnego ustępowania i nie występuje w niej duże ryzyko krwawienia. U około 25% dzieci z małopłytkowością remisje zdarzają się jednak po ponad 6 miesiącach trwania choroby, co podważa sens tej klasyfikacji. ⁴ W przewlekłej ITP proces autoimmunologiczny prowadzący do destrukcji płytek często może prowadzić do znaczących problemów klinicznych. ⁹ Z tego krótkiego przeglądu można wysnuć wniosek, że ITP jest chorobą heterogenną, biorąc pod uwagę jej patogenezę, obraz kliniczny, przebieg naturalny, a także wskaźniki odpowiedzi na leczenie.

W związku z tym w 2007 roku międzynarodowa grupa ekspertów hematologii spotkała się w Vicenza (Włochy) i dokonała standaryzacji terminologii, definicji i kryteriów przebiegu choroby. ³ Zgodnie z tymi nowymi rekomendacjami opublikowanymi w 2009 roku pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ITP) została zdefiniowana jako choroba autoimmunologiczna, charakteryzująca się izolowaną trombocytopenią z obwodową liczbą płytek poniżej 100×10 ⁹ /l przy braku innych przyczyn lub chorób, które mogą być związane z małopłytkowością. Zamiast określenia ostra ITP dla wszystkich przypadków w pierwszych 3 miesiącach po rozpoznaniu powinno się używać określenia nowo rozpoznana ITP. Chorzy, u których stwierdza się małopłytkowość między 3 a 12 miesiącem od rozpoznania, powinni być klasyfikowani jako chorzy z przetrwałą ITP, a określenie przewlekła ITP powinno być używane w odniesieniu do tych, u których małopłytkowość utrzymuje się ponad 12 miesięcy. Określenie wtórna ITP powinno być używane w odniesieniu do wszystkich form małopłytkowości spowodowanej mechanizmem immunologicznym, oprócz pierwotnej ITP. ^{3, 4}

Rozpoznanie

We wszystkich aktualnych rekomendacjach podkreślana jest rola dokładnego wywiadu i badania przedmiotowego u dziecka z nowo rozpoznaną ITP. ^{2, 4, 5, 6, 8} Choroba zaczyna się najczęściej ostrym epizodem. Na skórze i błonach śluzowych pojawiają się punkcikowate wybroczyny, niekiedy podskórne wylewy krwawe. Krwawienia mogą występować na całej powierzchni błony śluzowej i najczęściej są to krwawienia z nosa, znacznie rzadziej z przewodu pokarmowego lub dróg rodnych. W małopłytkowości samoistnej nie stwierdza się powiększenia ani węzłów chłonnych, ani narządów wewnętrznych. W przypadku stwierdzenia ich powiększenia należy brać pod uwagę małopłytkowość objawową. Po około 7-14 dniach objawy skazy krwotocznej najczęściej zaczynają się zmniejszać. Warto przy tym zauważyć, że u ok. 10% całkowicie zdrowych dzieci można wybadać koniuszek śledziony pod łukiem żebrowym i że objaw ten występujący samodzielnie nie wymaga skierowania dziecka na badania obrazowe jamy brzusznej, takie jak USG lub tomografia komputerowa. Istotne jest natomiast precyzyjne badanie morfotyczne krwi obwodowej z rozmazem białokrwinkowym i liczbą płytek. Badania te powinny być wykonane przez doświadczonego diagnostę hematologii laboratoryjnej. U dziecka należy również wykonać badanie grupy krwi, test Coombsa (w przypadku rozważania terapii immunoglobuliną anty-D) oraz ilościowe badanie stężenia immunoglobulin. Wszystkie inne badania biochemiczne lub mikrobiologiczne (w tym również w kierunku Helicobacter pylori) są wymagane tylko w wybranych przypadkach dzieci z nowo rozpoznaną ITP i tylko wówczas, gdy istnieją kliniczne przesłanki do ich wykonania. ^{3, 4}

Tabela 2. Nietypowe objawy u dziecka z nowo rozpoznaną małopłytkowością

Obecnie eksperci są zgodni, że badanie szpiku nie jest konieczne u wszystkich dzieci z nowo rozpoznaną ITP, zwłaszcza jeśli planowane jest leczenie immunoglobuliną G. ^{4 , 6, 7, 8} U tych dzieci, które w leczeniu mają otrzymać steroidy, również nie ma konieczności aspiracji szpiku do badania, jeśli wywiad jest typowy i oprócz skórnych objawów małopłytkowości nie występują inne zmiany w badaniu przedmiotowym, a w badaniu morfotycznym krwi nie stwierdza się innych odchyleń od normy poza zmniejszoną liczbą płytek. U tych dzieci istnieje znikome prawdopodobieństwo ostrej białaczki, która mogłaby być zamaskowana przez zastosowane leczenie kortykosteroidami. Wszystkie opracowania zalecają pobranie szpiku u dzieci z nowym rozpoznaniem ITP i nietypowymi objawami (tab. 2).

Badania szpiku, a nawet wykonanie trepanobiopsji, dające lepszą ocenę megakariopoezy, wskazane są natomiast u dzieci ze stwierdzoną przewlekłą ITP, które wcześniej nie odpowiedziały właściwie na kortykosteroidy lub duże dawki dożylnej immunoglobuliny (IVIG) i mają zaplanowane inne formy terapii, w tym splenektomię.

Leczenie

Postępowanie terapeutyczne u dzieci z ITP wywołuje w dalszym ciągu szereg kontrowersji. Jest to głównie związane z brakiem wiarygodnych badań klinicznych u dzieci, które mogłyby stanowić podstawę rekomendacji leczenia. W typowych przypadkach nowo rozpoznanej ITP choroba występuje u dzieci w wieku przedszkolnym między 4 a 6 r.ż., które wcześniej były całkowicie zdrowe. W badaniu przedmiotowym można zazwyczaj stwierdzić skórne objawy ostrej małopłytkowości w postaci drobnych wybroczyn i krwawych podbiegnięć. U ok. 75% tych dzieci liczba płytek we krwi obwodowej wynosi poniżej 20×10 ⁹ /l i równocześnie w wywiadzie stwierdza się chorobę zakaźną w ciągu ostatnich 4 tygodni przed wystąpieniem małopłytkowości. Inne odchylenia w badaniu przedmiotowym oraz zmiany w obrazie morfotycznym krwi w tych przypadkach nie występują. U ok. 80% dzieci następuje pełna remisja choroby w ciągu kilku tygodni do kilku miesięcy od rozpoznania, niezależnie od zastosowanej strategii postępowania, tzn. albo postawy wyczekującej bez włączania leczenia, albo zastosowania jednej z metod leczenia farmakologicznego zwiększających liczbę płytek. Dodatkowo znacząca liczba dzieci osiąga remisję później, między 6 a 12 miesiącem od rozpoznania. ^{2, 3, 4, 9, 10}

Najważniejszym czynnikiem wpływającym na decyzję lekarską zastosowania leczenia u dziecka z nowo rozpoznaną ITP jest obawa przed krwawieniem wewnątrzczaszkowym. Na szczęście powikłanie to u dzieci z nowo rozpoznaną ITP występuje rzadko i dotyczy ok. 0,2%, głównie dzieci z liczbą płytek poniżej 10x10 ⁹ /l. ^{11, 12} Również ryzyko innych krwawień u dzieci z liczbą płytek poniżej 20×10 ⁹ /l jest małe i wynosi ok. 3%. ¹³ Hospitalizacja dziecka z liczbą płytek powyżej 20×10 ⁹ /l oraz bez objawów krwawienia nie jest zatem konieczna i wystarczy tylko dokładna obserwacja dziecka w domu, z niewielkim ograniczeniem aktywności. Dziecko z nasilonymi objawami skazy krwotocznej powinno pozostawać w zupełnym spokoju, najlepiej w łóżku. Nie wolno stosować wstrzyknięć podskórnych ani domięśniowych, ani wykonywać zabiegów chirurgicznych czy stomatologicznych do momentu ustalenia dokładnego rozpoznania. Również badanie przedmiotowe, zwłaszcza jamy brzusznej, powinno być wykonywane z dużą ostrożnością.

Wdrożenie leczenia może być natomiast rozważane u dzieci z liczbą płytek poniżej 20×10 ⁹ /l i objawami masywnej skazy krwotocznej lub w przypadku nawet niewielkich objawów skazy, ale z liczbą płytek poniżej 10×10 ⁹ /l. Celem leczenia jest spowodowanie szybkiego wzrostu liczby krążących płytek, aby zapewnić poziom hemostatyczny. ^{3, 7, 8, 9}

W leczeniu chorego z nowo rozpoznaną ITP należy rozważyć jedną z dwóch metod:

1. Immunoglobulina dożylna (IVIG) w dawce 0,8 g/kg m.c. w jednorazowej dawce. Liczbę płytek należy sprawdzić po 24 i 48 h po wlewie immunoglobuliny. Jeśli w tym czasie nie ma znaczącego wzrostu liczby krążących płytek, należy podać drugą dawkę IVIG – 0,8 g/kg m.c. U większości dzieci po pojedynczej dawce IVIG następuje wzrost płytek powyżej 20×10 ⁹ /l w ciągu 48 h.

2. Alternatywnie można zastosować krótki cykl doustnego prednizonu w dawce 3-4 mg/kg m.c./24 h przez 4 dni, z maksymalną dawką dobową nieprzekraczającą 180 mg. Po 4 dniach prednizon może być odstawiony, bez konieczności zmniejszania dawek.

Przy obu sposobach leczenia można oczekiwać, iż u ponad 80% dzieci z nowo rozpoznaną ITP i liczbą płytek poniżej 20×10 ⁹ /l w ciągu 48 h nastąpi zwiększenie liczby płytek.

Prospektywne badania kliniczne wykazały, że nie ma uzasadnienia dla stosowania większych dawek IVIG, np. 1 g/kg m.c./24 h przez 2 kolejne dni lub mniejszych prednizonu 1 lub 2 mg/kg m.c./24 h przez dłuższy czas. W pierwszym przypadku występują liczne objawy niepożądane, takie jak nudności, wymioty lub bóle głowy, a także zwiększa się koszt leczenia, w drugim natomiast znacznie później osiąga się hemostatyczną liczbę płytek. ¹⁴ Obecnie nie powinno się również zalecać podawania dożylnie immunoglobuliny anty-D u chorych Rh dodatnich, ponieważ to leczenie związane jest z ryzykiem wystąpienia zespołu hemolitycznego. ⁴

W leczeniu przewlekłej ITP ok. 5% chorych wykazuje stale liczbę płytek poniżej 20×10 ⁹ /l i wymaga częstego leczenia mającego zwiększyć tę liczbę. ⁹

Pierwsza linia leczenia tych dzieci obejmuje kortykosteroidoterapię, IVIG albo dożylną immunoglobulinę anty-D. Trzeba jednak pamiętać, że długotrwałe stosowanie kortykosteroidów nie jest zalecane z powodu pojawiających się poważnych objawów niepożądanych. Przez wiele lat u tych chorych zalecane były pulsy deksametazonu podawane dożylnie lub doustnie przez 4 dni w dawce 40 mg raz na dobę i powtarzane co miesiąc do ogólnej liczby 6 cykli. Niestety i przy tym sposobie podawania steroidów u części dzieci dochodzi do poważnych objawów niepożądanych.

Niekiedy w przypadku znacznej oporności na leczenie konieczne jest zastosowanie skojarzonego leczenia immunosupresyjnego z włączeniem winkrystyny, danazolu lub innych leków cytotoksycznych. Leczenie takie jest jednak możliwe do przeprowadzenia wyłącznie w ośrodkach wysokospecjalistycznych onkologii i hematologii dziecięcej.

W ostatnich latach pojawiły się wyniki badań klinicznych wskazujących na skuteczność rytuksymabu – monoklonalnego przeciwciała anty-CD20. Antygen ten znajduje się na dojrzałych limfocytach B. Po podaniu 4 dawek po 375 mg/m ² tygodniowo rytuksymabu u dzieci z przewlekłą, ciężką postacią ITP u 30% chorych uzyskuje się działanie terapeutyczne. ¹⁵

Pewne nadzieje wiąże się również z możliwością stosowania trombopoetyny, która jest cytokiną regulującą megakariopoezę u człowieka. Dwa zarejestrowane preparaty, romiplostym i eltrombopak, mają rejestrację wyłącznie do stosowania u dorosłych chorych, a prowadzone z ich udziałem badania kliniczne wykazują pozytywny wpływ na zwiększenie liczby płytek i znaczącą poprawę jakości ich życia.

Splenektomia

W przypadku niepowodzenia leczenia zachowawczego u chorych na przewlekłą ITP konieczne jest rozważenie splenektomii jako metody pozwalającej na poprawę jakości ich życia. Ocenia się, że u  70% dzieci z przewlekłą ITP po usunięciu śledziony uzyskuje się remisję. Aktualne rekomendacje międzynarodowe zalecają przeprowadzenie splenektomii u dzieci i młodzieży z przewlekłą lub przetrwałą ITP tylko w przypadku istotnych i trwałych krwawień oraz braku odpowiedzi lub występowania nietolerancji na inne metody leczenia, takie jak kortykosteroidy i IVIG, a także jeśli konieczna jest poprawa jakości życia tych chorych. Zabieg ten nie powinien być wykonywany przed upływem 12 miesięcy od rozpoznania przewlekłej postaci ITP ze względu na wciąż jeszcze istniejącą szansę na remisję w tym czasie. Przed splenektomią dziecko powinno otrzymać wszystkie dawki szczepionek przeciwko bakteriom otoczkowym, takim jak Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae i Neisseria meningitidis. Dyskutowana jest konieczność profilaktyki antybiotykowej z zastosowaniem penicylin po splenektomii. Uważa się, że profilaktyka powinna być stosowana u wszystkich dzieci po splenektomii wykonanej przed ukończeniem 5 r.ż. i prowadzona co najmniej przez 2 lata po zabiegu.

W przypadku wystąpienia zagrażających życiu lub narządom ciężkich krwawień u chorych na ITP powinny być przetoczone koncentraty płytkowe, a następnie podany dożylnie metyloprednizolon w dawce 30 mg/kg m.c. (maksymalna dawka 1 g) oraz immunoglobulina G (0,8-1 g/kg m.c. dożylnie). Takie skojarzone leczenie zazwyczaj powoduje szybki wzrost krążących płytek.

Aloimmunologiczna małopłytkowość noworodków

Należy jeszcze wspomnieć o szczególnej postaci choroby – aloimmunologicznej małopłytkowości noworodków. Jest ona spowodowana przez matczyne przeciwciała w wyniku uczulenia na ojcowskie aloantygeny obecne na płodowych płytkach. Najczęściej dotyczy to antygenów HPA-1a i HPA-5b. Do rozpoznania aloimmunologicznej trombocytopenii noworodków konieczne jest wyeliminowanie innych przyczyn małopłytkowości, które mogą zdarzyć się w czasie ciąży. W ciężkiej postaci choroby mogą wystąpić wewnątrzczaszkowe krwawienia prowadzące do wodogłowia, a nawet zgonu płodu. W leczeniu noworodków z tym zespołem należy przetoczyć zgodne grupowo koncentraty płytek. Kobiety z wywiadem wskazującym na incydent aloimmunologicznej trombocytopenii noworodków w przypadku kolejnej ciąży powinny być bardzo dokładnie monitorowane, a biologiczne rozpoznanie może być ustalone dzięki genotypowaniu matczynych i ojcowskich aloantygenów płytkowych, a także serologicznym badaniom przeciwciał w surowicy matki w reakcji z płytkami ojcowskimi.