Na podstawie wyników przeprowadzonych do tej pory badań klinicznych wiadomo, że terapia skierowana na obniżenie stężenia cholesterolu LDL przynosi korzyści w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju choroby wieńcowej. Wpływ na ryzyko wieńcowe pozostałych frakcji lipidów – triglicerydów (TG) i cholesterolu HDL oraz apolipoprotein A1 i B (apo A1 i apo B), długo pozostawał dyskusyjny. Wyniki wielu badań wskazywały na dodatnią korelację pomiędzy stężeniem TG a zachorowaniem na schorzenia układu krążenia oraz odwrotną zależność pomiędzy stężeniem cholesterolu HDL a ryzykiem sercowo-naczyniowym. Jednak w większości dużych badań obserwacyjnych nie uwzględniano wpływu innych niż LDL frakcji lipidowych na otrzymane wyniki. Istnieją natomiast jednoznaczne dowody na to, że obniżenie stężenia LDL cholesterolu powoduje redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego.

Wyniki badań epidemiologicznych i badań ze statynami, z zastosowaniem angiograficznych lub klinicznych punktów końcowych, potwierdzają, że redukcja LDL jest pierwszorzędnym celem prewencji chorób układu krążenia.

Statyny są wobec tego lekami pierwszego wyboru w grupie chorych z dyslipidemią, ich wpływ na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego jest niekwestionowany i najlepiej udokumentowany.

Metaanalizy wielu badań ze statynami wykazały zależną od dawki, względną redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego wraz z obniżeniem wartości LDL cholesterolu. Obniżenie cholesterolu LDL o 1 mmol/l wiąże się ze spadkiem śmiertelności sercowo-naczyniowej i ryzyka zawału serca niezakończonego zgonem o ok. 20-25 proc. Główny mechanizm działania statyn polega na kompetytywnym i odwracalnym hamowaniu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA), która katalizuje redukcję HMG-CoA do kwasu mewalonowego. Skutkiem tego jest zmniejszenie syntezy oraz spadek szybkości wytwarzania cholesterolu, co nasila syntezę receptorów dla frakcji LDL cholesterolu. Przyspiesza to pobieranie przez komórki lipoprotein LDL cholesterolu i lipoprotein o pośredniej gęstości (ang. intermediate density lipoprotein, IDL-C), redukując stężenia tych frakcji w osoczu krwi. Stwierdzono, że statyny zmniejszają też stężenie TG i w niewielkim stopniu podwyższają stężenie cholesterolu frakcji HDL-C. Oczekiwana redukcja TG podczas stosowania statyn wynosi od 5 proc. do 20 proc.

Jednak u części chorych leczonych statynami ryzyko incydentów wieńcowych pozostaje wysokie (tzw. ryzyko rezydualne). Jedną z jego przyczyn może być aterogenna frakcja lipoprotein bogatych w triglicerydy (TRL, trigliceride rich lipoprotein).

Do TRL zalicza się chylomikrony (CM) oraz lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości (VLDL). Ich główną funkcją jest transport triglicerydów – podstawowego dla komórek organizmu materiału energetycznego. Część autorów uważa za uzasadnione obliczanie „resztkowego cholesterolu” wyrażane jako cholesterol całkowity-cholesterol LDL-cholesterol HDL.

✶ ✶ ✶

Autorzy omawianego badania postanowili ocenić wpływ TRL na ryzyko sercowo-naczyniowe w grupie pacjentów leczonych statynami w prewencji wtórnej. Analizę przeprowadzono na podstawie danych projektu TNT (Treating to New Targets). Do badania włączono 9993 chorych z jawną klinicznie chorobą wieńcową (po przebytym zawale, rewaskularyzacji wieńcowej lub ze stabilną, udokumentowaną angiograficznie dusznicą), w wieku 35-75 lat (81 proc. mężczyzn, średni wiek 61 lat).

Stężenie TRL obliczono, odejmując od stężenia cholesterolu całkowitego stężenie cholesterolu frakcji LDL oraz frakcji HDL. W pierwszej fazie badania wszyscy uczestnicy otrzymywali w sposób otwarty atorwastatynę w dawce 10 mg. Następnie, po ośmiu tygodniach, chorych losowo przydzielono do grupy otrzymującej atorwastatynę w dawce 10 mg lub atorwastatynę w dawce 80 mg.

Wyjściowo wyższe stężenie TRL było związane z większym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych w okresie obserwacji. Stężenie TRL było bardzo silnie skorelowane ze stężeniem triglicerydów (r = 0,99, p < 0,001) oraz cholesterolu nie-HDL (r = 0,64, p < 0,001).

Leczenie atorwastatyną w dawce wyjściowej 10 mg powodowało obniżenie stężenia TRL o 10,7 proc. U pacjentów przydzielonych w drugiej fazie badania do leczenia atrowastatyną w dawce 80 mg obserwowano dodatkową, dalszą redukcję stężenia TRL o 15,4 proc.

W porównaniu z osobami z najniższego kwartyla TRL, pacjenci z piątego kwartyla stężenia TRL mieli o 48 proc. wyższe ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych (hazard ryzyka 1,48; 95% CI 1,15 -1,92; p < 0,0001). Różnica w odległym ryzyku incydentów sercowo-naczyniowych między kwintylami wyjściowego TRL była nieistotna w grupie chorych otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg. Efekt wyższej dawki statyny na redukcję ryzyka incydentów wieńcowych i śmiertelność był najwyraźniejszy dla wyjściowo wyższego stężenia TRL.

Niezależnie od wpływu atorwastatyny na LDL cholesterol, dodatkowa redukcja stężenia TRL wiązała się z dalszym obniżeniem ryzyka wieńcowego. Obniżenie TRL o wartość 1 odchylenia standardowego przekładało się na 7,1-proc. redukcję ryzyka punktu końcowego (hazard ryzyka 0,929; p = 0,0482).

Podsumowanie

Autorzy podsumowują, że wyniki badania jednoznacznie wskazują na związek stężenia TRL z ryzykiem sercowo-naczyniowym, który wykracza poza ryzyko przypisane wartościom cholesterolu LDL i jest od niego niezależny. Ryzyko to podlega modyfikacji przy stosowaniu leczenia statynami i zależy od dawki statyny. Leczenie dużą dawką statyny obniża nie tylko stężenie LDL cholesterolu, ale także TRL, co dodatkowo zmniejsza ryzyko śmiertelności sercowo-naczyniowej i ryzyko zawału serca.

Podstawowym celem leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka lub jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego jest redukcja całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego. Skuteczna kontrola wartości ciśnienia tętniczego, wyrównanie gospodarki węglowodanowej i lipidowej pozwalają zmniejszyć ryzyko wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz istotnych incydentów naczyniowych. Wyniki pracy oceniającej wpływ stężenia frakcji lipoprotein bogatej w triglicerydy na ryzyko wieńcowe mają bardzo ważne implikacje praktyczne. Z jednej strony podkreślają, że stosowanie dużych dawek statyn może zmniejszać stężenie TG, a z drugiej, że same TG pozostają jednak celem leczenia. Ryzyko rezydualne u osób leczonych pełnymi dawkami statyn jest jednak wciąż niemałe i przypisuje się je między innymi nieoptymalnej kontroli stężenia TG. Być może nowe terapie ukierunkowane bezpośrednio na redukcję stężenia TG, których celem są molekuły bezpośrednio związane z metabolizmem TRL, np. białko podobne do angiopoetyny-3 lub apolipoproteina C3, otworzą dalsze możliwości redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego u osób nieuzyskujących docelowych wartości TG podczas terapii statynami.

Tymczasem, w praktyce klinicznej warto sięgać po leczenie skojarzone (statyna-ezetymib lub statyna-fibrat), pamiętając jednak w pierwszym rzędzie o optymalizacji dawki statyny.