Kardiologia
D-dimery – badanie rutynowe, ale czy zawsze konieczne?
Dr n. med. Krzysztof Wróblewski
Oznaczanie parametru „D-dimer” stało się niemal rutynowym badaniem laboratoryjnym wykonywanym w ramach lecznictwa zamkniętego w warunkach izb przyjęć, szpitalnych oddziałów ratunkowych (SOR) i oddziałów szpitalnych.

Pułapki badań laboratoryjnych

D-dimery – badanie rutynowe, ale czy zawsze konieczne?

Dr n. med. Krzysztof Wróblewski

           

Klinika Chorób Wewnętrznych i Nefrodiabetologii, Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. WAM – Centralny Szpital Weteranów w Łodzi

Adres do korespondencji: Dr n. med. Krzysztof Wróblewski, Klinika Chorób Wewnętrznych i Nefrodiabetologii, Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. WAM – Centralny Szpital Weteranów, ul. Żeromskiego 113, 90-549 Łódź

Small wroblewski krzysztof opt

Dr n. med. Krzysztof Wróblewski

Oznaczanie parametru „D-dimer” stało się niemal rutynowym badaniem laboratoryjnym wykonywanym w ramach lecznictwa zamkniętego w warunkach izb przyjęć, szpitalnych oddziałów ratunkowych (SOR) i oddziałów szpitalnych. Często parametr ten niejako „przy okazji” oznaczany jest również poprzez tzw. szybkie analizatory badań krytycznych. Uzyskiwane podwyższone wartości D-dimerów nie tylko dołączyły do szerokiego wachlarza badań diagnostycznych wymagających dalszego monitorowania lub leczenia, ale w związku z przesłanką sugerującą wystąpienie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) w postaci zatorowości płucnej (ZP) zaczęły być uzasadnieniem do wykonywania angiografii tomografii komputerowej (angio-CT).

Przypadek kliniczny

Pacjentka, lat 78, została przywieziona do szpitala przez zespół ratownictwa medycznego z powodu narastającego osłabienia, duszności i kaszlu. Objawy nasiliły się w ciągu ostatnich 12 godzin. Od 4 dni pacjentka była leczona ambulatoryjnie z powodu infekcji górnych dróg oddechowych. W tym okresie ze względu na osłabienie i temperaturę ciała do 37,6ºC przebywała głównie w łóżku.

W wywiadzie m.in.: niewydolność serca II klasa według NYHA, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia mieszana. Z leków na stałe pacjentka przyjmowała: karwedylol 12,5 mg 2 × dziennie, ramipryl w połączeniu z hydrochlorotiazydem 5 mg + 12,5 mg, atorwastatynę 20 mg. Od 4 dni dodatkowo w leczeniu pacjentka stosowała amoksycylinę z kwasem klawulanowym w dawce 1 g co 12 godzin, doraźnie przyjmowała paracetamol w dawce 500 mg.

W IP w badaniu przedmiotowym stwierdzono: stan chorej średni, zaznaczona duszność spoczynkowa z tachypnoë ok. 30 oddechów na minutę. Nad polami płucnymi szmer oddechowy pęcherzykowy ściszony z pojedynczymi świstami i furczeniami, czynność serca miarowa ok. 88 uderzeń na minutę, ciśnienie tętnicze 145/90 mmHg, brzuch miękki niebolesny palpacyjnie, perystaltyka słyszalna, objaw Goldflama obustronnie ujemny, mierne obrzęki wokół obu stawów skokowych. W wykonanych laboratoryjnych badaniach dodatkowych z odchyleń stwierdzono: WBC 11 200, CRP 87,3 mg/l, kreatynina 108 µmol/l, TnT 16 µg/l, D-dimer 2,8 mg/l FEU. Ze względu na nasilenie duszności oraz istotnie wysokie wartości D-dimerów wysunięto podejrzenie zatorowości płucnej i podjęto decyzję o wykonaniu angiografii tomografii komputerowej.

Czy działania medyczne wykonane u pacjentki były słuszne? Aby odpowiedzieć na to pytanie, należy zadać trzy kolejne:

1. Skąd się wziął D-dimer?

W procesie formowania się skrzepliny od fibrynogenu (czyli I czynnika kaskady krzepnięcia) pod wpływem aktywowanej trombiny odczepiane są monomery fibryny, które z kolei ulegają dalszej polimeryzacji. Polimeryzujące włókna fibryny przy udziale aktywowanego czynnika XIIIa łączą się krzyżowo ze sobą, tworząc sieć, która stanowi bazę dla formującego się skrzepu. Jednocześnie fibrynogen aktywuje płytki krwi przez zlokalizowany na ich powierzchni receptor GpIIb/IIIa i umożliwia ich koagulację.[1]

Ze względów bezpieczeństwa formowanie skrzepliny jest procesem samoograniczającym się. Jednym z jego mechanizmów jest jednoczesna zdolność fibryny (będącej związkiem prozakrzepowym) do aktywowania plazminy (związku antyzakrzepowego) przez tkankowy aktywator plazminogenu. Plazmina niszczy fibrynę, uwalniając z jej łańcucha fragmenty D-dimerów. Cząsteczki te są z kolei wykrywalne w wystandaryzowanych metodach laboratoryjnych. Najczęściej stosowaną jednostką dla D-dimerów jest ng FEU/ml (fibrinogen equivalent units – jednostki odpowiadającej fibrynogenowi), a przez nieznamienne rozumie się stężenie D-dimerów < 500 ng FEU/ml.

Co to jest FEU? Fibrynogen w próbce całkowicie wykrzepia się do fibryny. Fibryna ulega całkowitemu rozpadowi do produktów rozpadu fibryny FDPs (fibrin degradation products). Ilość produktów rozpadu fibryny FDP w próbce krwi odpowiada wyjściowej ilości (ekwiwalentowi) fibrynogenu, stąd FEU.

D-dimer jako produkt degradacji fibryny jest fragmentem białka pojawiającym się w osoczu w procesie fibrynolizy skrzepu, dlatego stężenie D-dimerów tylko pośrednio odzwierciedla aktywność procesu hemostazy.

Co ciekawe, niskie stężenie D-dimerów jest wykrywalne również u osób całkowicie zdrowych, ponieważ w warunkach fizjologicznych stała niewielka ilość (2-3 proc.) fibrynogenu przekształcana jest w fibrynę.

Czas półtrwania D-dimerów wynosi około 8 godzin. D-dimery są wydalane przez nerki oraz degradowane w obrębie retikulum endoplazmatycznego.

Fibrynogen to nie tylko niezbędny czynnik krzepnięcia, ale jest również zaliczany do tzw. białek ostrej fazy. Tym samym ilość fibrynogenu wzrasta w sytuacji współistniejącego stanu lub procesu zapalnego, w sytuacji uszkodzenia tkankowego oraz przy współistnieniu procesów rozrostowych. Zwiększona ilość fibrynogenu przekłada się na zwiększoną ilość antygenu D-dimer wykrywanego w surowicy, co prowadzi do jednoznacznej konkluzji, w jakich sytuacjach niezwiązanych bezpośrednio ze wzmożonym wykrzepianiem wartości D-dimerów będą podwyższone.

2. Jaką czułością i swoistością charakteryzuje się D-dimer?

Pomimo iż D-dimer jest parametrem czułym dla fibryny, jego swoistość dla żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest niska (w zakresie 40-60 proc.). Tym samym D-dimerów nie stosuje się jako testu potwierdzenia, ponieważ parametr ten ma bardzo niską wartość predykcyjną dodatnią, czyli innymi słowy, jest parametrem bardzo mało precyzyjnym. Pomimo wielu metod oznaczania żadna z nich nie pozwala na jednoznaczne postawienie rozpoznania i obarczona jest występowaniem dużego odsetka wyników fałszywie dodatnich.[2]

Podwyższone stężenie D-dimerów może wynikać zarówno z obecności stanów niepatologicznych, jak i obecności stanów patologicznych, a przez to jest mało użytecznym parametrem w różnicowaniu diagnostycznym.

Natomiast D-dimery stosuje się jako test wykluczenia, ponieważ parametr ten ma bardzo wysoką wartość predykcyjną ujemną, czyli innymi słowy, jeśli przy niskim prawdopodobieństwie choroby wynik jest ujemny, to można uznać, że choroby nie ma.

Najczęstsze stany niepatologiczne związane z podwyższonym stężeniem D-dimerów to:

  • wiek – stężenie D-dimerów u osób powyżej 70. r.ż. może być nawet 2,5 razy wyższe od stężenia D-dimerów u osób poniżej 50. r.ż. O ile czułość oznaczenia jest bardzo wysoka we wszystkich grupach wiekowych (> 98 proc.), o tyle swoistość z wiekiem dramatycznie się obniża (stanowi ok. 67 proc. w grupie < 40. r.ż. i tylko 10 proc. w grupie > 80. r.ż. Z tego względu sugeruje się, aby u pacjentów w wieku > 50. r.ż. za górną granicę normy przyjąć 10 μg/l × wiek pacjenta.[3,5]


Praktyczna uwaga:
prawdopodobieństwo uzyskania ujemnego wyniku D-dimerów u osób > 60. r.ż. jest niezwykle małe.

  • stan po przebytym zabiegu chirurgicznym,
  • ciąża – w prawidłowo przebiegającej ciąży stężenie D-dimerów rośnie progresywnie aż do momentu rozwiązania, a powyżej II trymestru ciąży u ponad połowy kobiet zdecydowanie przekracza 500 ng FEU/ml. Tym samym zastosowanie D-dimerów nawet w celu wykluczenia ŻChZZ wydaje się wątpliwe szczególnie w III trymestrze ciąży.


Najczęstsze stany patologiczne związane z podwyższonym stężeniem D-dimerów to:

  • migotanie przedsionków,
  • aktywna infekcja lub stan zapalny,
  • choroby tkanki łącznej,
  • świeżo przebyty uraz,
  • niesprawność ruchowa (osoba przewlekle leżąca, poruszająca się na wózku),
  • hemodializoterapia,
  • aktywna choroba nowotworowa,
  • ostry zespół wieńcowy,
  • udar niedokrwienny mózgu,
  • krwawienie z przewodu pokarmowego.


3. Czy D-dimer jest sprzymierzeńcem, czy może wrogiem w podejmowaniu decyzji terapeutycznych?

Hipotetycznie wskazaniem do oznaczania stężenia D-dimerów – co, niestety, zwykle ma miejsce – mógłby być każdy stan patologiczny związany z nasilonym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym, jednak ze względu na bardzo niską swoistość tego badania oznaczenie stężenia D-dimerów powinno ograniczać się jedynie do dwóch sytuacji klinicznych:

  • potwierdzenia rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (disseminated intravascular coagulation – DIC), kiedy wysokie miano D-dimerów jest jednym z elementów konstelacji zaburzeń laboratoryjnych ( m.in . małopłytkowości oraz zaburzeń koagulologicznych) powiązanych z innymi objawami choroby i wywiadem medycznym;
  • wykluczenia (niepotwierdzenia) żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w postaci zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) lub zatorowości płucnej niskiego i średniego ryzyka przez uzyskanie nieznamiennego stężenia D-dimerów.

D-dimery i zakrzepica żył głębokich

Jeżeli istnieje przesłanka kliniczna do wystąpienia zakrzepicy żył głębokich, w pierwszej kolejności po rzetelnym przeprowadzeniu badania przedmiotowego i podmiotowego należy na podstawie skali Wellsa ocenić prawdopodobieństwo kliniczne (a nie prawdopodobieństwo biochemiczne) jej wystąpienia. W skali tej podpunkt o treści: „Inne rozpoznanie, które jest tak samo lub bardziej prawdopodobne jak ZŻG” ma wartość punktową ujemną (-2), co powinno zapewne skłonić oceniającego do bardziej wnikliwego poszukiwania możliwych innych przyczyn chorobowych niż ZŻG.

Skala Wellsa dla zakrzepicy żył głębokich

Wynik 0 pkt oznacza, że prawdopodobieństwo ZŻG jest niskie.

Wynik 1-2 pkt oznacza, że prawdopodobieństwo ZŻG jest umiarkowane.

Wynik ≥ 3 pkt oznacza, że prawdopodobieństwo ZŻG jest duże.

Jeżeli wynik wynosi 0-2 pkt, należy oznaczyć D-dimery. Jeśli wynik będzie ujemny, można zaniechać wykonywania dalszych badań diagnostycznych, w tym przypadku głównie badania USG doppler naczyń żylnych.

Jeżeli wynik wynosi ≥ 3 pkt, należy niezwłocznie wykonać obrazowe badania diagnostyczne oraz zastosować lek przeciwkrzepliwy.

W przypadku dużego prawdopodobieństwa ZŻG oznaczenie stężenia D-dimerów nie ma znaczenia, ponieważ niezależnie od uzyskanego wyniku i tak należy zastosować leczenie przeciwzakrzepowe.

O ile oznaczenie wartości D-dimerów przy podejrzeniu ZŻG nie przekłada się na wykonywanie innych poszerzonych i agresywnych procedur medycznych, o tyle przy podejrzeniu zatorowości płucnej już tak jest.

Skale te są również dostępne w wersjach online.

Skala Wellsa do oceny prawdopodobieństwa klinicznego wystąpienia zakrzepicy żył głębokich:

1. aktywna choroba nowotworowa (leczona do 6 miesięcy wstecz lub leczenie paliatywne) – 1 pkt;

2. obrzęk jednostronny podudzia (różnica ≥ 3 cm w obwodzie pomiędzy kończynami) – 1 pkt;

3. obrzęk jednostronny żył powierzchniowych (przy braku obecności żylaków) – 1 pkt;

4. obrzęk ciastowaty jednostronny – 1 pkt;

5. ZŻG w wywiadzie – 1 pkt;

6. obrzęk całej kończyny dolnej – 1 pkt;

7. bolesność w rzucie żył głębokich – 1 pkt;

8. niedowład lub przebyte unieruchomienie (opatrunek gipsowy) kończyny dolnej – 1 pkt;

9. przebywanie w łóżku > 3 dni lub przebyty zabieg chirurgiczny < 12 tygodni – 1 pkt;

10. inne rozpoznanie, które jest tak samo lub bardziej prawdopodobne jak ZŻG – 2 pkt.

D-dimery i zatorowość płucna

Jeżeli istnieje przesłanka kliniczna do wystąpienia zatorowości płucnej, w pierwszej kolejności, po rzetelnym przeprowadzeniu badania przedmiotowego i podmiotowego, należy na podstawie skali Wellsa ocenić prawdopodobieństwo kliniczne (a nie prawdopodobieństwo biochemiczne) jej wystąpienia.

Skala Wellsa do oceny zatorowości płucnej dopuszcza dwie interpretacje – dwu- i trójstopniową.[4] Skale te są również dostępne w wersjach online.[7]

Jeżeli wynik wynosi ≥ 4 pkt, należy niezwłocznie wykonać angio-CT.

Skala Wellsa dla zatorowości płucnej

W interpretacji dwustopniowej:

Wynik 0-4 pkt oznacza, że prawdopodobieństwo ZP jest niskie.

Wynik ≥ 5 pkt oznacza, że prawdopodobieństwo ZP jest istotne.

W interpretacji trójstopniowej:

Wynik 0-1 pkt oznacza, że prawdopodobieństwo ZP jest małe (< 15 proc.).

Wynik 2-6 pkt oznacza, że prawdopodobieństwo ZP jest umiarkowane.

Wynik ≥ 7 pkt oznacza, że prawdopodobieństwo ZP jest wysokie.

W przypadku ZP wysokiego ryzyka oznaczenie stężenia D-dimerów nie ma znaczenia, ponieważ niezależnie od uzyskanego wyniku badania konieczne jest wdrożenie leczenia przeciwkrzepliwego.

Jeżeli wynik wynosi ≤ 4 pkt i nadal istnieje kliniczne podejrzenie ZP, należy oznaczyć D-dimery i jeśli uzyskany wynik będzie dodatni, należy wykonać angio-CT. Zlecając oznaczenia stężenia D-dimerów, trzeba wziąć pod uwagę wszystkie inne możliwe czynniki wpływające na ich podwyższoną wartość.

Czy nadwykonywalność badań angio-CT tętnic płucnych w ramach izby przyjęć lub SOR jest dużym problemem? Odpowiedź brzmi: tak.

Skala Wellsa do oceny prawdopodobieństwa klinicznego wystąpienia zatorowości płucnej:

1. podejrzenie kliniczne ZŻG – 3 pkt;

2. inne rozpoznanie jest mniej prawdopodobne niż ZP – 3 pkt;

3. tachykardia > 100 uderzeń/min – 1,5 pkt;

4. przebywanie w łóżku > 3 dni lub przebyty zabieg chirurgiczny < 12 tygodni –1,5 pkt;

5. ZŻG lub ZP w wywiadzie – 1,5 pkt;

6. krwioplucie – 1 pkt;

7. aktywna choroba nowotworowa (leczona do 6 miesięcy wstecz lub leczenie paliatywne) – 1 pkt.

Bardzo często D-dimer traktowany jest jako element panelu badań laboratoryjnych wykonywanych od razu po przyjęciu pacjenta do szpitala. Jego dodatni wynik często implikuje wykonywanie badań tomografii komputerowej z użyciem środka cieniującego.

W samych Stanach Zjednoczonych wykazano, iż w ciągu jednego roku u 1-2 proc. ze 120 mln osób przyjętych na SOR wykonano angio-CT tętnic płucnych, czyli średnio niemal 2 mln badań. Zatorowość płucną stwierdzono w mniej niż 5 proc. przypadków, co oznacza, że być może 95 proc. tych badań było wykonanych niepotrzebnie.

Dlatego w celu ograniczenia liczby niepotrzebnie wykonywanych badań angio-CT sugeruje się, aby oprócz skali Wellsa u pacjentów z niskim prawdopodobieństwem klinicznym wystąpienia ZP zastosować kryteria PERC (Pulmonary Embolism Rule-Out Criteria).[6] Najnowsze wyniki badania PROPER wykazały, iż ich zastosowanie pozwoliło (przy uzyskanym wyniku „0”) w sposób bezpieczny wykluczyć ZP niskiego ryzyka, a jednocześnie doprowadziło do spadku liczby niepotrzebnie wykonanych badań angio-CT o 8 proc. Co ciekawe, w protokole badania PROPER po uzyskaniu w skali PERC wyniku 0 (małe prawdopodobieństwo ryzyka ZP) weryfikacyjnie nie wykonywano dalszego oznaczenia stężenia D-dimerów.

Kryteria PERC zestawiono poniżej.

Kryteria PERC dla oceny prawdopodobieństwa klinicznego wystąpienia zatorowości płucnej (mogą być zastosowane w ocenie prawdopodobieństwa klinicznego wystąpienia ZP, jeżeli według trójstopniowej skali Wellsa uzyskano wynik 0-1 pkt):

1. wiek > 50. r.ż.;

2. tachykardia > 100 uderzeń/min;

3. saturacja < 95 proc.;

4. krwioplucie;

5. stosowanie terapii estrogenowej;

6. ZŻG lub ZP w wywiadzie;

7. jednostronny obrzęk kończyny dolnej.

Komentarz do przypadku klinicznego

W wykonanej angiografii tomografii komputerowej płuc nie uwidoczniono materiału zatorowego w obrębie tętnic płucnych. Ze względu na stan ogólny oraz wykonane badania z użyciem środka cieniującego pacjentkę zakwalifikowano do hospitalizacji na oddziale chorób wewnętrznych. W ciągu kolejnych 72 godzin hospitalizacji obserwowano ostre uszkodzenie nerek AKI w stopniu I wyrażone przejściowym wzrostem stężenia kreatyniny do maksymalnej wartości 142 µmol/l. Pacjentka w skali Wellsa oceniającej kliniczne prawdopodobieństwo zatorowości płucnej uzyskała 1,5 pkt (unieruchomienie przez więcej niż 3 dni – ze względu na infekcję górnych dróg oddechowych od 4 dni kobieta przebywała głównie w łóżku). W skali PERC chora uzyskała 1 pkt ze względu na wiek > 50. r.ż. Z kolei czynnikami predysponującymi do występowania podwyższonych wartości D-dimerów u tej osoby były: wiek > 60. r.ż., aktywna infekcja górnych dróg oddechowych oraz czasowe unieruchomienie ze względu na infekcję. Zarówno oznaczenie wartości D-dimerów w tym przypadku, jak również wykonanie angiografii tomografii komputerowej nie było zasadne.

Podsumowanie

1. Oznaczenie stężenia D-dimerów w surowicy nie należy do rutynowych, przesiewowych badań wykonywanych w celu postawienia rozpoznania lekarskiego.

2. Uzyskane wyniki stężenia D-dimerów obarczone są bardzo dużym odsetkiem wyników dodatnich zupełnie niezwiązanych z procesami wykrzepiania.

3. Dokładnie zebrany wywiad i badanie przedmiotowe, a nie badania laboratoryjne są kluczowe do postawienia rozpoznania zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej.

4. Po przeprowadzeniu oceny prawdopodobieństwa klinicznego wystąpienia zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej niskiego i średniego ryzyka jakiekolwiek oznaczenie stężenia D-dimerów powinno być wykonane dopiero w drugiej kolejności.

5. Samo oznaczenie D-dimerów nie pozwala na potwierdzenie ani wykluczenie ŻChZZ.

6. Rutynowe lub nieprzemyślane oznaczanie D-dimerów naraża pacjenta na niepotrzebne, dodatkowe działania medyczne i potencjalne powikłania wynikające z przeprowadzonego dwufazowego badania angio-CT oraz stanowi zbędne obciążenie finansowe dla jednostki zlecającej badanie.

7. Co zrobić, jeśli wynik stężenia D-dimerów jest dodatni, a w opinii zlecającego jego oznaczenie być może nie było zasadne? Przed wykonywaniem kolejnych procedur diagnostycznych należy jeszcze raz ocenić kliniczne ryzyko wystąpienia zatorowości płucnej oraz rozważyć wszelkie inne przyczyny odpowiadające za wzrost tego parametru.

Artykuł ukazał się

Okladka druk 1

Czasopismo

Stany Nagłe po Dyplomie

Zaprenumeruj

Prenumerata

Stany Nagłe po Dyplomie

Nr 04 (październik) / 2020

Nowe publikacje

Książka

Stany nagłe niemedyczne

19,90 zł

Wideo


EKG w stanach nagłych – zaskakujące przypadki
Ostra duszność - różnicowanie i pierwsze kroki
Zawał serca czy zator tętnicy płucnej?
Zobacz więcej wideo na MedVOD

Polecane artykuły

29499

Cukrzyca – kontrola glikemii podczas zawału i po zawale mięśnia sercowego

lek. Małgorzata Strojek, dr n. med. Maciej Janiszewski, dr n. med. Marek Chmielewski, prof. dr hab. n. med. Marek Kuch

W artykule przedstawiono najnowsze rekomendacje dotyczące skutecznego postępowania hipoglikemizującego u pacjentów z hiperglikemią i ostrym zespołem wieńcowym. Leczenie opiera się na wlewach z insuliny, jednak zakres kontroli glikemii nadal pozostaje przedmiotem dyskusji.

29137

Nagłe zatrzymanie krążenia w wybranych sytuacjach szczególnych

dr n. med. Dariusz Gach, prof. nadzw. dr hab. n. med. Łukasz J. Krzych

Niezależnie od przyczyny zatrzymania krążenia wczesne rozpoznanie, wezwanie pomocy, defibrylacja, wysokiej jakości zabiegi z zakresu resuscytacji krążeniowo-oddechowej (RKO) z minimalizacją przerw w uciśnięciach klatki piersiowej stanowią kluczowe elementy łańcucha przeżycia.