Zastosowanie technik ablacyjnych w endoterapii zmian ogniskowych trzustki

endoskopowa (EUS – endoscopic ultrasound), co skutkuje częstszym rozpoznawaniem niewielkich, bezobjawowych zmian ogniskowych trzustki ^{1, 2} .

Szczególne znaczenie kliniczne mają małe, dobrze zróżnicowane guzy neuroendokrynne o niskiej aktywności proliferacyjnej. W ich przypadku decyzja terapeutyczna jest często trudna: leczenie operacyjne może być nadmiernie obciążające w stosunku do potencjału biologicznego zmiany, natomiast sama obserwacja bywa trudna do zaakceptowania dla pacjenta i wymaga długotrwałego nadzoru. W aktualnych rekomendacjach dopuszcza się aktywną obserwację części małych nieczynnych hormonalnie PanNET, zwłaszcza gdy wielkość guza nie przekracza 1 cm, nie powoduje on poszerzenia głównego przewodu trzustkowego (MPD – main pancreatic duct), nie wykazuje szybkiego wzrostu czy cech zajęcia węzłów chłonnych ani przerzutów ^{2, 3} .

Chirurgia pozostaje podstawową metodą leczenia miejscowo ograniczonych PanNET o istotnym potencjale onkologicznym, szczególnie zmian większych, rosnących, czynnych hormonalnie, o wyższym wskaźniku proliferacji komórkowej Ki-67 lub wykazujących cechy agresywności. Należy jednak podkreślić, że w przypadku małych, zlokalizowanych insulinoma ablacja prądem o częstotliwości radiowej pod kontrolą EUS (EUS-RFA – endoscopic ultrasound-guided radiofrequency ablation) staje się istotną alternatywą u wybranych chorych, zwłaszcza przy podwyższonym ryzyku operacyjnym lub braku akceptacji leczenia chirurgicznego. Zakres leczenia powinien być ustalany indywidualnie w zespole wielodyscyplinarnym ² .

Równocześnie zmienia się podejście do małych, nieczynnych hormonalnie PanNET o średnicy poniżej 2 cm. Aktualnie wiele towarzystw naukowych w swoich rekomendacjach dopuszcza aktywną obserwację u części pacjentów, zwłaszcza zmian o niskim potencjale proliferacyjnym i przy braku cech agresywności. Strategia ta pozwala uniknąć ryzyka leczenia operacyjnego, jednak wiąże się z koniecznością długotrwałego nadzoru oraz nie eliminuje całkowicie ryzyka progresji nowotworu. W konsekwencji poszukiwane są rozwiązania pośrednie między obserwacją a leczeniem chirurgicznym.

Rozwój endoskopii interwencyjnej stworzył możliwość miejscowego, oszczędzającego narząd leczenia wybranych zmian trzustkowych. Początkowo największe zainteresowanie budziła alkoholizacja pod kontrolą EUS (EUS-EA – endoscopic ultrasound-guided ethanol ablation), jednak metoda ta charakteryzuje się ograniczoną przewidywalnością efektu oraz ryzykiem niekontrolowanego rozprzestrzenienia etanolu poza obręb guza. Obecnie największe znaczenie zyskała EUS-RFA, która umożliwia precyzyjne dostarczenie energii cieplnej i uzyskanie kontrolowanej martwicy koagulacyjnej ^{4, 5, 6, 7, 8} .

Dostępne dane kliniczne wskazują, że EUS-RFA cechuje się bardzo dużą skutecznością techniczną, wysokim odsetkiem odpowiedzi klinicznej i radiologicznej oraz akceptowalnym profilem bezpieczeństwa, szczególnie w leczeniu insulinoma oraz małych, dobrze zróżnicowanych niefunkcjonalnych PanNET. Coraz więcej autorów postrzega tę metodę jako realną alternatywę dla leczenia operacyjnego u pacjentów obciążonych wysokim ryzykiem chirurgicznym lub nieakceptujących zabiegu operacyjnego. Jednocześnie obserwuje się stopniowe odchodzenie od alkoholizacji zmian trzustki na rzecz technik wykorzystujących energię termiczną.

Celem niniejszej pracy jest przedstawienie aktualnego stanu wiedzy na temat zastosowania technik ablacyjnych w leczeniu ogniskowych zmian neuroendokrynnych trzustki, ze szczególnym uwzględnieniem EUS-RFA. Praca koncentruje się na praktycznej kwalifikacji pacjentów, technice zabiegu oraz jego skuteczności i bezpieczeństwie, a także na ocenie odpowiedzi i schemacie kontroli po leczeniu. Dokument nie dotyczy leczenia raków neuroendokrynnych (NEC – neuroendocrine carcinomas), guzów neuroendokrynnych (NET – neuroendocrine tumors) w stopniu G3, zaawansowanej choroby przerzutowej ani ablacji zmian torbielowatych trzustki.

Aktualne strategie leczenia małych PanNET

Postępowanie terapeutyczne u chorych z PanNET powinno być zindywidualizowane i każdorazowo omawiane w zespole wielodyscyplinarnym. Przy wyborze metody leczenia powinno się uwzględniać:

• czynność hormonalną guza
• wielkość, lokalizację i tempo wzrostu guza
• stopień zróżnicowania histologicznego guza
• indeks Ki-67
• obecność objawów
• relację guza do MPD i naczyń
• wyniki badań obrazowych
• obecność przerzutów
• wiek, choroby współistniejące oraz preferencje pacjenta.

W praktyce klinicznej u chorych z małymi, miejscowo ograniczonymi PanNET rozważa się trzy główne strategie postępowania: aktywną obserwację, leczenie chirurgiczne oraz miejscowe leczenie ablacyjne (tab. 1).

Tabela 1. Proponowane wskazania i przeciwwskazania do EUS-RFA u chorych z PanNET

Leczenie operacyjne pozostaje standardem postępowania w przypadku PanNET z cechami zwiększonego ryzyka onkologicznego, w tym zmian większych, rosnących, czynnych hormonalnie lub o wyższym potencjale proliferacyjnym. Chirurgia wciąż jest jedyną metodą umożliwiającą radykalne usunięcie guza i pełną ocenę histopatologiczną preparatu. Jednocześnie operacje trzustki wiążą się z istotnym ryzykiem powikłań, dlatego u chorych z małymi, dobrze zróżnicowanymi zmianami o niskim potencjale biologicznym konieczna jest indywidualna ocena stosunku korzyści onkologicznej do ryzyka leczenia.

Największe kontrowersje dotyczą obecnie postępowania w przypadku niefunkcjonalnych, dobrze zróżnicowanych PanNET o średnicy poniżej 2 cm. U wybranych pacjentów z małymi zmianami, zwłaszcza nieprzekraczającymi 1 cm, bez poszerzenia przewodu trzustkowego, cech naciekania, szybkiego wzrostu czy podejrzenia zajęcia węzłów chłonnych wytyczne European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) i National Comprehensive Cancer Network (NCCN) dopuszczają strategię aktywnego nadzoru. Podejście to wynika z obserwacji, że znaczna część niewielkich PanNET charakteryzuje się powolnym przebiegiem i niskim ryzykiem progresji w krótkiej oraz średniej perspektywie czasowej.

Niepewność terapeutyczna pozostaje jednak szczególnie duża w grupie pacjentów ze zmianami o średnicy 1-2 cm. W tej populacji sama wielkość guza nie powinna być traktowana jako jedyny czynnik determinujący sposób postępowania. Część badań wskazuje na możliwość bezpiecznej obserwacji starannie wybranych pacjentów, podczas gdy w innych analizach odnotowano istotny odsetek zmian cechujących się większą aktywnością proliferacyjną, obecnością przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych lub innymi objawami bardziej agresywnego przebiegu. W konsekwencji decyzja o leczeniu powinna opierać się na łącznej ocenie czynników klinicznych, biologicznych i anatomicznych, a nie wyłącznie na średnicy zmiany.

W tej przestrzeni między aktywną obserwacją a leczeniem chirurgicznym coraz większego znaczenia nabierają techniki ablacyjne wykonywane pod kontrolą EUS. Ich celem jest miejscowe zniszczenie guza przy zachowaniu miąższu trzustki i ograniczeniu ryzyka związanego z resekcją narządu. Szczególne zainteresowanie budzi EUS-RFA, która w ostatnich latach wykazała wysoką skuteczność techniczną oraz korzystny profil bezpieczeństwa w leczeniu zarówno insulinoma, jak i wybranych małych niefunkcjonalnych PanNET.

Należy jednak podkreślić, że EUS-RFA nie jest obecnie uznawana w głównych wytycznych ENETS i NCCN za standardową alternatywę dla chirurgii. Jej zastosowanie pozostaje zarezerwowane przede wszystkim dla starannie wyselekcjonowanych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego, odmawiają zabiegu lub u których leczenie resekcyjne wiązałoby się z nieproporcjonalnie dużym ryzykiem. Kluczowe ograniczenia tej metody obejmują: brak jednoznacznych kryteriów kwalifikacji, nieustalone optymalne parametry ablacji, niepewną minimalną bezpieczną odległość od MPD oraz brak standaryzowanego schematu kontroli po zabiegu.

Współczesne leczenie małych PanNET powinno być zatem postrzegane jako wybór między trzema uzupełniającymi się strategiami: obserwacją, chirurgią i leczeniem ablacyjnym. O ile miejsca aktywnego nadzoru oraz resekcji chirurgicznej zostały relatywnie dobrze określone, o tyle rola EUS-RFA wciąż się zmienia. Dostępne dane sugerują, że metoda ta może stanowić istotną opcję pośrednią u pacjentów z małymi, dobrze zróżnicowanymi zmianami, szczególnie średnicy 1-2 cm, u których sama obserwacja budzi wątpliwości, a chirurgia może oznaczać nadmiernie inwazyjne leczenie.

Rola EUS w diagnostyce, kwalifikacji i leczeniu

Ultrasonografia endoskopowa jest kluczowym narzędziem w diagnostyce i kwalifikacji pacjentów do leczenia ablacyjnego. Umożliwia jednoczesną ocenę morfologii zmiany, jej unaczynienia, odległości od MPD, relacji do naczyń i ściany przewodu pokarmowego oraz technicznej dostępności bezpiecznej trajektorii nakłucia ^{4, 5, 6} (ryc. 1).

Rycina 1. Typowy obraz endosonograficzny guza neuroendokrynnego trzustki z charakterystycznym wzmocnieniem w obrazowaniu przepływu metodą DFI

Przed kwalifikacją do EUS-RFA należy dążyć do uzyskania rozpoznania histologicznego. Ocena histopatologiczna powinna obejmować: potwierdzenie neuroendokrynnego charakteru guza, stopień zróżnicowania oraz indeks Ki-67. Biopsja pod kontrolą EUS (EUS-FNB – endoscopic ultrasound-guided fine needle biopsy) ma szczególne znaczenie w sytuacji nieczynnych hormonalnie zmian, w przypadku których decyzja o obserwacji, ablacji lub leczeniu chirurgicznym zależy od oceny ich potencjału biologicznego. U pacjentów z podejrzeniem wieloogniskowości, chorób dziedzicznych lub bardziej zaawansowanej choroby należy rozważyć uzupełniającą ocenę z użyciem obrazowania receptorów somatostatynowych, np. wykonanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET – positron emission tomography) w połączeniu z tomografią komputerową (PET/TK) z analogiem somatostatyny znakowanym 68Ga (ryc. 2, 3).

Rycina 2. Ocena endosonograficzna guza neuroendokrynnego trzustki przed podaniem środka kontrastowego SonoVue

Rycina 3. Typowy obraz endosonograficzny guza neuroendokrynnego trzustki po podaniu środka kontrastowego SonoVue z charakterystycznym wzmocnieniem kontrastowym

Ultrasonografia endoskopowa pełni zatem potrójną funkcję: diagnostyczną, kwalifikacyjną i terapeutyczną. Pozwala wybrać pacjenta, u którego ablacja jest onkologicznie uzasadniona i technicznie bezpieczna, a następnie umożliwia precyzyjne wykonanie zabiegu oraz ocenę efektu śródzabiegowego.

Techniki ablacyjne stosowane w zmianach neuroendokrynnych trzustki

Alkoholizacja pod kontrolą EUS

Pierwszą szerzej stosowaną metodą ablacyjną w leczeniu PanNET była alkoholizacja pod kontrolą ultrasonografii endoskopowej (EUS-EA). Technika ta polega na podaniu etanolu bezpośrednio do wnętrza zmiany za pomocą cienkiej igły aspiracyjnej. Mechanizm działania opiera się na odwodnieniu komórek, denaturacji białek oraz zakrzepicy drobnych naczyń prowadzących do martwicy koagulacyjnej.

Pierwsze doniesienia dotyczące wykonania zabiegu EUS-EA u pacjentów z insulinoma wykazały wysoką skuteczność kliniczną tej procedury, szczególnie w zakresie szybkiego ustępowania objawów hipoglikemii. Metoda ta znalazła również zastosowanie w leczeniu wybranych małych nieczynnych hormonalnie guzów neuroendokrynnych ^{9, 10, 11} . Jednak w miarę zdobywania doświadczeń klinicznych zaczęto zwracać uwagę na istotne ograniczenia tej techniki. Najważniejszym problemem pozostaje trudność w kontrolowaniu rozprzestrzeniania się etanolu poza obręb zmiany, co może prowadzić do uszkodzenia prawidłowego miąższu trzustki, przewodu Wirsunga lub struktur naczyniowych.

Dodatkowo nie opracowano jednolitych zaleceń dotyczących stężenia alkoholu, objętości podawanego preparatu ani liczby sesji terapeutycznych. W konsekwencji skuteczność leczenia bywa zmienna, a uzyskanie całkowitej ablacji często wymaga wielokrotnych procedur. Najczęściej opisywanymi powikłaniami EUS-EA są:

• ostre zapalenie trzustki
• martwica okołotrzustkowa
• tworzenie zbiorników płynowych
• ból po zabiegu.

Alkoholizacja pod kontrolą EUS pozostaje techniką wykorzystywaną w leczeniu wybranych małych zmian neuroendokrynnych, jednak ze względu na mniejszą przewidywalność dystrybucji środka ablacyjnego oraz trudniejszą kontrolę strefy uszkodzenia jej znaczenie praktyczne zmniejszyło się na rzecz EUS-RFA. Alkoholizacja może być rozważana w wybranych sytuacjach, gdy EUS-RFA nie jest dostępna lub nie może zostać zastosowana, ale nie powinna być przedstawiana jako technika równorzędna pod względem kontroli strefy ablacji.

Ablacja prądem o częstotliwości radiowej pod kontrolą EUS

Efekt ablacji prądem o częstotliwości radiowej pod kontrolą EUS (EUS-RFA) nie ogranicza się wyłącznie do miejscowego uszkodzenia termicznego guza, ale może również obejmować złożone mechanizmy immunomodulujące w mikrośrodowisku nowotworu, w tym: indukcję odpowiedzi zapalnej, uwalnianie antygenów nowotworowych oraz modyfikację lokalnej aktywności komórek odpornościowych. Nawet w przypadku niepełnej lub subletalnej ablacji nie można wykluczyć aktywacji mechanizmów naprawczych i immunosupresyjnych, co dodatkowo podkreśla znaczenie uzyskania pełnej ablacji oraz właściwej kontroli po zabiegu. Kluczowym etapem kwalifikacji jest określenie odległości guza od przewodu Wirsunga. Większość autorów zaleca zachowanie marginesu bezpieczeństwa wynoszącego co najmniej 1-2 mm, choć nie istnieją obecnie jednoznaczne wytyczne definiujące minimalną bezpieczną odległość.

Jednym z najczęściej stosowanych systemów do EUS-RFA zmian trzustki jest EUSRA™ firmy TaeWoong Medical/STAR-med. Urządzenie to składa się z: igły ablacyjnej, generatora fal radiowych, wewnętrznego systemu chłodzenia oraz elektrody uziemiającej. Igła ablacyjna wprowadzana jest przez kanał roboczy echoendoskopu, a następnie pod kontrolą endosonograficzną umieszczana bezpośrednio w obrębie zmiany. Pozwala to na dostarczenie energii termicznej do precyzyjnie wybranego obszaru guza, z jednoczesnym ograniczeniem uszkodzenia otaczającego miąższu trzustki.

Precyzja zabiegu wynika również z możliwości doboru długości aktywnej końcówki elektrody do wielkości, lokalizacji i kształtu zmiany. Dostępne końcówki o długości 5 mm, 7 mm i 10 mm umożliwiają indywidualne planowanie strefy ablacji: krótsze końcówki mogą być preferowane w leczeniu małych guzów lub zmian położonych blisko MPD, naczyń albo ściany przewodu pokarmowego, z kolei dłuższe końcówki pozwalają objąć większą objętość guza podczas pojedynczej aplikacji energii. Dodatkowo izolowana osłona igły oraz system chłodzenia wewnętrznego ograniczają nadmierne zwęglenie tkanek wokół elektrody i sprzyjają bardziej kontrolowanemu przewodzeniu energii.

Na wielkość strefy ablacji wpływają przede wszystkim: długość aktywnej końcówki, moc generatora, czas aplikacji energii oraz właściwości samej tkanki. W badaniach ex vivo producent wykazał, że zastosowanie końcówki 5 mm przy mocy 10 W przez 10 s prowadziło do powstania strefy ablacji 5,6 × 6,9 mm, końcówki 7 mm przy 20 W przez 15 s – 7,6 × 9 mm, natomiast końcówki 10 mm przy 30 W przez 20 s – 8,6 × 14 mm. Dane te wskazują, że zwiększenie długości aktywnej końcówki, mocy oraz czasu aplikacji może prowadzić do powstania większej strefy martwicy, jednak efekt ten nie jest w pełni liniowy i zależy od perfuzji, temperatury, wilgotności oraz oporności tkanki. Dane ex vivo należy interpretować z ostrożnością, ponieważ rzeczywista wielkość strefy ablacji in vivo zależy od perfuzji, przewodnictwa cieplnego, wilgotności, impedancji tkanki oraz efektu chłodzenia przez przepływ krwi.

Po nakłuciu zmiany elektrodą ablacyjną rozpoczyna się dostarczanie energii. W trakcie aplikacji obserwuje się stopniowe pojawianie się hiperechogenicznego obszaru odpowiadającego tworzeniu się mikropęcherzyków gazu i rozwijającej się martwicy koagulacyjnej. Po uzyskaniu pełnego efektu hiperechogenicznego elektroda jest wycofywana lub repozycjonowana w inną część zmiany.

W przypadku większych guzów stosuje się technikę pull-back lub wielokrotnych nakłuć pozwalających na stopniowe objęcie ablacją całej wielkości nowotworu. Coraz częściej podkreśla się, że celem zabiegu nie jest uzyskanie maksymalnie rozległej martwicy podczas jednej sesji, lecz kontrolowane zniszczenie guza przy zachowaniu bezpieczeństwa proce­dury.

Najważniejszą przewagę zyskuje EUS-RFA nad EUS-EA w zakresie większej kontroli obszaru uszkodzenia i możliwości powtarzalnego, stopniowego obejmowania ablacją całej objętości guza. Jednocześnie zbyt agresywna ablacja może zwiększać ryzyko ostrego zapalenia trzustki, uszkodzenia MPD, krwawienia lub powstania zbiorników płynowych. Dlatego współcześnie odchodzi się od pojedynczej, rozległej koagulacji na rzecz krótszych, kontrolowanych aplikacji energii, z możliwością repozycjonowania elektrody i etapowego leczenia zmiany.

Inne techniki ablacyjne

Ablacja mikrofalowa

Ablacja mikrofalowa (MWA – microwave ablation) wykorzystuje energię elektromagnetyczną prowadzącą do szybkiego wzrostu temperatury tkanki i powstania martwicy koagulacyjnej. W porównaniu z RFA umożliwia uzyskanie wyższych temperatur oraz większej strefy ablacji w krótszym czasie.

Doświadczenia dotyczące zastosowania MWA w leczeniu zmian trzustki pozostają jednak ograniczone i obejmują głównie pojedyncze opisy przypadków oraz niewielkie serie kliniczne. Z tego względu metoda ta ma obecnie charakter eksperymentalny i nie znajduje rutynowego zastosowania w leczeniu PanNET ⁷ .

Nieodwracalna elektroporacja

Nieodwracalna elektroporacja (IRE – irreversible electroporation) stanowi technikę nietermicznej ablacji tkanek. Krótkie impulsy elektryczne powodują trwałe uszkodzenie błony komórkowej i indukują apoptozę komórek nowotworowych. Teoretyczną zaletą IRE jest możliwość zachowania integralności naczyń krwionośnych oraz przewodów przebiegających przez obszar leczenia.

Metoda ta znalazła zastosowanie przede wszystkim w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka trzustki. Dane dotyczące wykorzystania IRE w terapii guzów neuroendokrynnych są bardzo ograniczone, dlatego obecnie nie można określić jej rzeczywistego miejsca w leczeniu PanNET.

Fotodynamiczna terapia celowana, ablacja laserowa, krioterapia

W piśmiennictwie opisywano również zastosowanie innych metod ablacyjnych, takich jak: fotodynamiczna terapia celowana, ablacja laserowa czy krioterapia. Wszystkie wymienione techniki pozostają jednak na etapie badań eksperymentalnych lub wczesnych doświadczeń klinicznych. Brakuje danych pozwalających na ocenę ich skuteczności i bezpieczeństwa w porównaniu z EUS-RFA ⁷ .

Parametry techniczne i strategia zabiegu

Dotychczas nie ustalono jednego optymalnego protokołu EUS-RFA w leczeniu PanNET. Wczesne doświadczenia obejmowały częstsze stosowanie wyższych mocy (min. 50 W), natomiast współczesne podejście w wielu ośrodkach przesuwa się w kierunku niższych wartości (20-30 W), krótszych aplikacji, obserwacji efektu hiperechogenicznego, wzrostu impedancji oraz wielokrotnego repozycjonowania elektrody. Nie są to jednak jednoznaczne standardy, lecz trendy wynikające z heterogennych badań i doświadczeń eksperckich (tab. 2).

Tabela 2. Trendy w ustawieniach technicznych systemów do EUS-RFA stosowanych w przypadku PanNET raportowane w badaniach klinicznych

W czasie zabiegu należy unikać MPD, dużych naczyń oraz ściany przewodu pokarmowego. W przypadku zmian większych lub położonych blisko struktur krytycznych bezpieczniejsza może być strategia staged ablation, czyli zaplanowanie leczenia etapowego zamiast dążenia do maksymalnej ablacji podczas jednej sesji.

EUS-RFA w leczeniu insulinoma

Insulinoma jest najczęstszym czynnościowo aktywnym guzem neuroendokrynnym trzustki. W większości przypadków są to niewielkie, dobrze zróżnicowane zmiany, które powodują nadmierne wydzielanie insuliny i nawracające hipoglikemie. Dlatego u chorych z insulinoma głównym celem leczenia nie jest wyłącznie całkowita odpowiedź radiologiczna, lecz przede wszystkim podejmowane działania terapeutyczne mają na celu ustąpienie hipoglikemii i normalizację gospodarki węglowodanowej ^{12, 13, 14, 15} .

Metoda EUS-RFA jest szczególnie atrakcyjna w leczeniu insulinoma z kilku powodów: zmiany są zwykle małe, wyraźnie widoczne w EUS, często dobrze odgraniczone, a efekt kliniczny można ocenić szybko po zabiegu. Najsilniejszych danych porównawczych dostarcza badanie Crino i wsp., w którym po dopasowaniu metodą propensity score EUS-RFA uzyskała skuteczność kliniczną porównywalną ze skutecznością leczenia chirurgicznego, przy mniejszym odsetku powikłań i krótszej hospitalizacji ¹³ .

Kliniczna skuteczność EUS-RFA w leczeniu insulinoma oceniana jest poprzez:

• ustąpienie objawów neuroglikopenii i adrenergicznych
• normalizację glikemii
• brak konieczności podaży glukozy, diazoksydu lub częstego przyjmowania węglowodanów
• brak nawrotu udokumentowanej hipoglikemii w obserwacji.

Odpowiedź radiologiczna pozostaje ważna, ale nie powinna być jedynym kryterium sukcesu, ponieważ niewielka pozostałość morfologiczna nie musi odpowiadać czynnej hormonalnie tkance guza.

Nawrót hipoglikemii lub utrzymywanie się czynnej hormonalnie zmiany mogą być wskazaniami do ponownej ablacji, o ile zachowane będą warunki bezpieczeństwa. Powtarzalność procedury jest jedną z potencjalnych przewag EUS-RFA nad chirurgią, szczególnie u pacjentów wysokiego ryzyka.

EUS-RFA w nieczynnych hormonalnie PanNET

W nieczynnych hormonalnie PanNET sytuacja kliniczna jest bardziej złożona. Brak objawowego biomarkera skuteczności sprawia, że ocena leczenia opiera się głównie na obrazowaniu i kontroli miejscowej. EUS-RFA może być rozważana u pacjentów z małymi, dobrze zróżnicowanymi zmianami, szczególnie o średnicy 1-2 cm, gdy sama obserwacja budzi obawy, a chirurgia byłaby nadmiernie obciążająca ^{8, 16, 17, 18, 19, 20} .

W tej grupie chorych kluczowe jest wykluczenie cech agresywności guza. Przed ablacją należy ocenić: Ki-67, stopień zróżnicowania, obraz w TK/MR, obecność poszerzenia MPD, powiększenia węzłów chłonnych oraz ewentualnych przerzutów. W przypadku jakichkolwiek cech sugerujących wyższy potencjał biologiczny należy preferować leczenie zgodne z zasadami onkologii, a nie ograniczać się do ablacji miejscowej.

Dane z metaanaliz sugerują wysoką skuteczność techniczną i obrazową EUS-RFA w przypadku małych PanNET, jednak jakość dowodów pozostaje ograniczona. Większość publikacji ma charakter obserwacyjny, obejmuje niewielkie grupy pacjentów i uwzględnia różne definicje odpowiedzi. Dlatego EUS-RFA w odniesieniu do nieczynnych hormonalnie PanNET powinna być obecnie traktowana jako opcja dla wyselekcjonowanych pacjentów, a nie rutynowy zamiennik chirurgii lub obserwacji (tab. 3).

Tabela 3. Różnice w celach leczenia i punktach końcowych: insulinoma vs nieczynny hormonalnie PanNET

Skuteczność EUS-RFA – podsumowanie danych

Na podstawie dostępnych metaanaliz i przeglądów wykazano, że EUS-RFA cechuje się bardzo wysoką skutecznością techniczną w leczeniu PanNET. W metaanalizie Armellini i wsp., która obejmowała 19 badań, 183 pacjentów i 196 zmian, raportowano wysoką skuteczność kliniczną EUS-RFA zarówno w leczeniu guzów funkcjonalnych, jak i nieczynnych hormonalnie, przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa ¹⁶ . W kolejnych metaanalizach potwierdzono wysoką skuteczność techniczną i radiologiczną tej metody, ale równocześnie podkreślono ograniczenia jakości danych, heterogenność protokołów oraz brak dużych badań randomizowanych ^{17, 18} .

Ważnym kierunkiem rozwoju są badania prospektywne i wieloośrodkowe, które pokazują real-life use EUS-RFA, potrzebę powtarzania sesji u części pacjentów oraz znaczenie kontrastowej EUS w ocenie odpowiedzi ¹⁹ . Długoterminowe obserwacje sugerują możliwość trwałej kontroli miejscowej, jednak dane obejmujące ponad 5-10 lat nadal są ograniczone ^{14, 20} (tab. 4).

Tabela 4. Najważniejsze dane kliniczne przydatne w interpretacji roli EUS-RFA w leczeniu PanNET

Bezpieczeństwo i prewencja powikłań

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi po zabiegu EUS-RFA są:

• ból brzucha
• przemijający wzrost stężenia enzymów trzustkowych
• łagodne ostre zapalenie trzustki
• gorączka
• zmiany zapalne okołotrzustkowe.

Ciężkie powikłania występują wprawdzie rzadziej, ale muszą być uwzględnione w kwalifikacji. Należą do nich:

• ciężkie zapalenie trzustki
• krwawienie
• zbiornik płynowy
• uszkodzenie głównego przewodu trzustkowego lub perforacja ²¹ .

Podstawę bezpieczeństwa ablacji stanowi szczegółowa ocena przedzabiegowa. Należy ocenić:

• odległość zmiany od MPD
• obecność naczyń w torze wkłucia
• przewidywaną strefę ablacji
• położenie względem ściany przewodu
• możliwość kontroli zabiegu w czasie rzeczywistym.

W przypadku zmian położonych bardzo blisko MPD należy ograniczyć agresywność ablacji, rozważyć leczenie etapowe lub odstąpić od zabiegu, jeśli ryzyko przewyższa potencjalną korzyść.

W praktyce można rozważyć profilaktykę ostrego zapalenia trzustki, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka, zmianą położoną blisko MPD lub w sytuacji, gdy planowane są wielokrotne aplikacje energii. Obejmuje ona podanie doodbytniczo niesteroidowego leku przeciwzapalnego oraz odpowiednie nawodnienie, np. mleczanem Ringera, zgodnie z lokalnym protokołem i oceną ryzyka. Należy jednak podkreślić, że dane te są w dużej mierze ekstrapolowane z profilaktyki zapalenia trzustki po endoskopowej cholangiopankreatografii wstecznej (ERCP – endoscopic retrograde cholangiopancreatography). Antybiotykoterapia nie jest rutynowo wymagana u każdego chorego, ale może być rozważana w wybranych sytuacjach klinicznych.

Definicje odpowiedzi po ablacji i follow-up

Ocena skuteczności zabiegu EUS-RFA powinna być złożona i obejmować odpowiedź radiologiczną, naczyniową oraz – w przypadku guzów czynnych hormonalnie – kliniczną i biochemiczną (tab. 5). Sama redukcja wymiarów zmiany nie jest wystarczającym kryterium skuteczności leczenia, ponieważ ognisko poablacyjne może pozostawać widoczne morfologicznie przez wiele miesięcy mimo braku żywej tkanki guza ^{19, 22} .

Tabela 5. Definicje odpowiedzi po EUS-RFA

Kluczowym kryterium pełnej odpowiedzi miejscowej powinien być brak wzmocnienia kontrastowego w obrębie zmiany w TK, MR, EUS lub w ultrasonografii endoskopowej z kontrastem (CE-EUS – contrast-enhanced endoscopic ultrasonography)/harmonicznej ultrasonografii endoskopowej ze wzmocnieniem kontrastowym (CH-EUS – contrast-enhanced harmonic endoscopic ultrasonography):

• Częściowa odpowiedź oznacza zmniejszenie komponenty wzmacniającej lub redukcję żywej tkanki guza bez całkowitego zaniku unaczynienia.
• Stabilna choroba odpowiada utrzymywaniu się niewielkiej, nieprogresywnej komponenty wzmacniającej.
• Progresja lub wznowa miejscowa powinny być rozpoznawane w przypadku: powiększania się zmiany, pojawienia się nowego wzmocnienia w strefie ablacji lub nawrotu objawów hormonalnych (ryc. 4).

  

  Rycina 4A-B. A. Endosonograficzna ocena guza neuroendokrynnego 3 miesiące po ablacji RFA pod kontrolą EUS z widocznym brakiem przepływu w obrazowaniu DFI. B. Potwierdzenie skuteczności leczenia w TK – zmiana bez wzmocnienia kontrastowego

  

  Rycina 4A-B. A. Endosonograficzna ocena guza neuroendokrynnego 3 miesiące po ablacji RFA pod kontrolą EUS z widocznym brakiem przepływu w obrazowaniu DFI. B. Potwierdzenie skuteczności leczenia w TK – zmiana bez wzmocnienia kontrastowego

U pacjentów z insulinoma ocena kliniczna powinna obejmować: ustąpienie objawów hipoglikemii, normalizację glikemii na czczo, brak epizodów neuroglikopenii oraz brak potrzeby leczenia objawowego hipoglikemii. W wybranych przypadkach można monitorować insulinę, C-peptyd i proinsulinę, szczególnie gdy objawy są niejednoznaczne (tab. 6).

Tabela 6. Proponowany schemat oceny odpowiedzi i follow-up po EUS-RFA

Kiedy rozważyć ponowną ablację?

Ponowną ablację metodą RFA czy chemiczną można rozważyć w przypadku utrzymywania się lub pojawienia resztkowego wzmocnienia kontrastowego, częściowej odpowiedzi po pierwszej sesji, nawrotu hipoglikemii w przypadku insulinoma, powiększania się zmiany po okresie stabilizacji bądź pojawienia się nowej małej zmiany możliwej do bezpiecznego leczenia. Przy podejmowaniu decyzji powinno się ponownie uwzględnić ocenę w zespole wielodyscyplinarnym, ryzyko techniczne i alternatywne opcje terapeutyczne.

Nierozwiązane problemy i przyszłe kierunki

Mimo bardzo obiecujących wyników EUS-RFA nie została jeszcze w pełni zintegrowana z głównymi algorytmami leczenia PanNET jako równorzędna alternatywa dla chirurgii. Najważniejsze ograniczenia obejmują: brak dużych randomizowanych badań, heterogenność protokołów technicznych, niejednolite definicje odpowiedzi, zmienne schematy follow-up i ograniczone dane długoterminowe.

Przyszłe badania nad rolą EUS-RFA powinny odpowiedzieć na kluczowe pytania dotyczące: optymalnej wielkości guza kwalifikującej do ablacji, najlepszych parametrów energii, roli CE-EUS/CH-EUS jako śródzabiegowego punktu końcowego, kryteriów ponownej ablacji oraz porównania EUS-RFA z resekcją chirurgiczną i aktywną obserwacją. Szczególnie ważne będą badania randomizowane oraz prospektywne rejestry dla PanNET wielkości 1-2 cm ²³ .

Podsumowanie

Ablacja prądem o częstotliwości radiowej pod kontrolą ultrasonografii endoskopowej jest obecnie najlepiej udokumentowaną techniką ablacyjnego leczenia wybranych guzów neuroendokrynnych trzustki. W nieczynnych hormonalnie PanNET metoda ta może stanowić wartościową opcję dla starannie wyselekcjonowanych pacjentów z małymi, dobrze zróżnicowanymi zmianami, szczególnie gdy leczenie chirurgiczne byłoby nadmiernie obciążające, a obserwacja nie jest optymalna. W przypadku insulinoma EUS-RFA pozwala na szybkie ustąpienie hipoglikemii przy korzystnym profilu bezpieczeństwa i mniejszej inwazyjności niż chirurgia.

Metoda ta powinna być stosowana w ośrodkach z doświadczeniem w endoskopii terapeutycznej i po podjęciu decyzji w zespole wielodyscyplinarnym. Kluczowe znaczenie mają: właściwa kwalifikacja pacjenta do zabiegu, histologiczne potwierdzenie rozpoznania, ocena Ki-67, precyzyjna ocena relacji do MPD i naczyń, ostrożna technika oraz standaryzowany follow-up. Obecny stan wiedzy pozwala traktować EUS-RFA jako obiecującą, oszczędzającą miąższ trzustki metodę leczenia, ale dalsze badania są konieczne do określenia jej ostatecznego miejsca w rutynowych algorytmach terapeutycznych.