Skórne reakcje niepożądane związane ze stosowaniem leków hamujących działanie TNF-α

iniekcji i utrzymują się 3-5 dni. Objawy zwykle stwierdza się w pierwszym i drugim miesiącu leczenia, mają łagodne nasilenie. Rzadko towarzyszy im utrata odpowiedzi na leczenie i wskazania do przerwania terapii. ³

Reakcje po wlewach dożylnych i ogólnoustrojowe reakcje natychmiastowe

Do 2 godzin od podania infliksymabu u ok. 20 proc. chorych stwierdza się łagodnie lub średnio nasilone rekcje niepożądane, które rzadko wymagają wycofania się z dalszej terapii. ⁴ Najczęstsze objawy to:

• pokrzywka,
• świąd,
• osutka,
• ból głowy,
• zaczerwienienie twarzy,
• gorączka,
• dreszcze,
• nudności,
• tachykardia,
• duszność.

Ciężkie reakcje anafilaktyczne obserwuje się u 3,9-6,9 proc. chorych. ⁵ U części pacjentów z reakcjami o podłożu immunologicznym (obrzęk Quinckego, skurcz oskrzeli) możliwe jest odczulanie. ⁶ Wydaje się jednak, że w wielu przypadkach reakcje natychmiastowe nie są związane z mechanizmami IgE-zależnymi. ⁷

Osutki grudkowo-krostkowe

Do tej grupy skórnych reakcji niepożądanych związanych z terapią antagonistami TNF-α zalicza się łuszczycę, zmiany łuszczycopodobne, wypryskowe i liszajopodobne.

Łuszczyca plackowata i łuszczycowe zapalenia stawów są z powodzeniem leczone inhibitorami TNF-α. W literaturze opisano jednak ponad 200 przypadków paradoksalnego wystąpienia lub zaostrzenia łuszczycowych zmian skórnych po stosowaniu tej grupy leków (ryc. 1a, 1b). Obecnie częstość ujawnienia się lub zaostrzenia łuszczycy po inhibitorach TNF-α szacuje się na ok. 1,5-5 proc. przypadków leczenia tą grupą leków. ⁸ W ponad 70 proc. przypadków powikłanie to obserwuje się u pacjentów reumatologicznych, w tym rzadko u chorych z łuszczycowym zapaleniem stawów. ⁹ Ok. 20 proc. stanowią pacjenci z chorobami zapalnymi jelit, głównie dorośli, rzadko dzieci. ^{10, 11} Łuszczycę sprowokowaną przez inhibitory TNF-α częściej obserwuje się u kobiet (65 proc. przypadków). ¹² Schorzenie ujawnia się w różnym wieku, średni wiek pacjentów w jednym z badań wynosił 44,9 lat. ¹² Dominuje łuszczyca krostkowa, zwykle dłoni i stóp, która stanowi 53 proc. wszystkich przypadków. Rzadziej występuje łuszczyca plackowata (20 proc.), łuszczyca drobnogrudkowa (12 proc.) lub więcej niż jeden typ łuszczycy (15 proc.). ¹² Większość pacjentów z łuszczycą wywołaną przez antagonistów TNF-α, których opisano w literaturze, była leczona infliksymabem (59 proc.), w dalszej kolejności jako przyczynę podawano terapię adalimumabem (22 proc.) i etanerceptem (19 proc.). ^{12, 13, 14} Indywidualna analiza obejmująca występowanie tego powikłania wśród pacjentów leczonych poszczególnymi lekami wskazuje jednak, że łuszczycę najczęściej prowokowało leczenie adalimumabem, najrzadziej zaś terapia infliksymabem. ¹⁵ Odnotowano różny okres ujawnienia się objawów, średnio ok. 9,5 miesiąca od rozpoczęcia terapii. ¹² U 85 proc. chorych nie stwierdzono w wywiadzie wcześniej rozpoznanej łuszczycy, była to pierwsza manifestacja kliniczna tego schorzenia. ¹⁶ Czynniki predysponujące do ujawnienia się łuszczycy po terapii inhibitorami anty-TNF-α pozostają nieznane, prawdopodobnie odgrywa rolę podłoże genetyczne. Uważa się, że patogeneza może być m.in. związana ze zwiększoną i niekontrolowaną produkcją interferonu-α przez plazmocytoidalne komórki dendrytyczne. ¹⁷

Postępowanie diagnostyczne powinno obejmować poza badaniem klinicznym (ocena przez dermatologa) także potwierdzenie rozpoznania za pomocą badania histopatologicznego. Należy zawsze wykluczyć współistniejące infekcje bakteryjne i wirusowe jako dodatkowe czynniki prowokujące. Podczas terapii często obserwuje się dobrą reakcję na konwencjonalne leczenie bez konieczności wycofania się z terapii biologicznej. ¹⁸ Doniesienia literaturowe potwierdzają, że 66 proc. chorych może kontynuować leczenie anty-TNF-α. ¹⁸ U prawie 25 proc. pacjentów obserwowano całkowite ustąpienie zmian mimo kontynuacji terapii anty-TNF-α, a u chorych z zapalnymi chorobami jelit nawet w 34 proc. przypadków. ¹⁹ Przerwanie leczenia jest natomiast konieczne w przypadkach:

• łuszczycy o ciężkim przebiegu,
• erytrodermii,
• zmian skórnych istotnie wpływających na jakość życia,
• braku akceptacji powikłania ze strony pacjenta.

Odstawienie terapii biologicznej zwykle skutkuje ustąpieniem zmian łuszczycowych. ²⁰ Tylko u ok. 4 proc. pacjentów nie uzyskano pełnej remisji łuszczycy po wycofaniu się z terapii biologicznej. ²⁰ Zdaniem praktyków po ustąpieniu zmian skórnych można rozważać ponowne wdrożenie terapii biologicznej. ²¹

Zmiany łuszczycopodobne to najczęściej osutki krostkowe, które zwykle ograniczają się do dłoni i stop, okolic zgięciowych, przyjmując formę ALEP (ang. acute localized exanthematous pustulosis). ²² W lokalizacji dotyczącej zgięć stawowych badanie histopatologiczne wykazało, że krosty naskórkowe były utworzone z eozynofilów. ²² Opisy przypadków obejmują również uogólnione wysiewy wykwitów krostkowych typu AGEP (ang. acute generalized exanthematous pustulosis). ²²

Zmiany wypryskowe stanowią ok. 45 proc. reakcji skórnych po inhibitorach TNF-α (ryc. 2). ^{23, 24} Szacuje się, że osutki te występują u ok. 20 proc. pacjentów z chorobami zapalnymi jelit. ^{23, 25} Częstość ujawniania się po poszczególnych lekach wydaje się podobna: ok. 4,5-10,1 proc. tego typu powikłań obserwowano po adalimumabie, ok. 8 proc. po infliksymabie. ^{23, 24, 25} Pojedyncze przypadki z piśmiennictwa wskazują także na możliwość ujawnienia się lub zaostrzenia atopowego zapalenia skóry po lekach hamujących działanie TNF-α. ²⁶

Liszaj płaski i osutki liszajowate u pacjentów leczonych inhibitorami TNF-α to zmiany dotyczące skóry lub błon śluzowych jamy ustnej. ²⁷ Zmiany skórne mogą mieć charakter plamisto-grudkowy lub łuszczycopodobny, jednakże z obrazem histopatologicznym typu liszaja płaskiego. ²⁸ Na uwagę zasługuje także kilka przypadków liszaja płaskiego przymieszkowego, które obserwowano po stosowaniu infliksymabu i etanerceptu. ²⁸

Reakcje ziarniniakowe

W związku z zastosowaniem inhibitorów TNF-α często stwierdza się ziarniniaki przypominające sarkoidozę. ²⁹ W literaturze powikłanie takie opisywane jest głównie podczas leczenia etanerceptem i infliksymabem. ³⁰ Objawy pojawiają się od 1 miesiąca do 5 lat od rozpoczęcia terapii. Typowo zmiany skórne lokalizują się w bliznach. Zmiany narządowe dotyczą przede wszystkim węzłów chłonnych i płuc. ³¹ Po stosowaniu infliksymabu odnotowano ciekawy przypadek rozwoju ziarniniaka obrączkowatego. ³²

Choroby autoimmunologiczne

Podczas stosowania inhibitorów TNF często dochodzi do tworzenia przeciwciał przeciwjądrowych (ANA). Pojawianie się ANA obserwowano u 11 proc. chorych otrzymujących etanercept i u 34 proc. pacjentów leczonych infliksymabem, przeciwciała anty-dsDNA stwierdzano odpowiednio u 15 i 9 proc. pacjentów poddanych sześciomiesięcznej terapii. ³³ Zaburzenia immunologiczne manifestują się ponadto produkcją różnych innych przeciwciał:

• ANCA,
• krioglobulin,
• przeciwciał antyfosfolipidowych,
• anty-Ro/La. ³³

Przyjmuje się, że jednym z potencjalnych mechanizmów schorzeń autoimmunizacyjnych związanych z terapią anty-TNF-α może być odkładanie się kompleksów immunologicznych aktywujących komplement, odpowiedzialnych za III typ reakcji immunologicznej. Sugeruje się także, że hamowanie TNF może prowadzić do zmiany profilu cytokin i wzrostu udziału cytokin produkowanych przez Th2. Cytokiny te mogą mediować zapalenie naczyń w takich chorobach, jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń.

W grupie chorób autoimmunologicznych związanych z terapią antagonistami TNF-α pierwsze miejsce pod względem częstości występowania zajmuje zapalenie naczyń. Szacuje się, że pojawia się ono u 3,9 proc. pacjentów stosujących powyższą terapię. ³⁴ Powikłanie to obserwuje się najczęściej u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów (84 proc.), głównie po stosowaniu etanerceptu (52 proc.) oraz infliksymabu (42 proc.). ³⁵ Według danych literaturowych średni czas od rozpoczęcia terapii lekami anty-TNF-α do wystąpienia objawów wynosi ok. 38 tygodni. ³⁵ Prezentacja kliniczna obejmuje zmiany ograniczone przede wszystkim do skóry (87 proc.) w postaci:

• plamicy (57 proc.),
• zmian wrzodziejących (9 proc.),
• guzków (9 proc.),
• vasculitis w obrębie palców (6 proc.),
• osutki plamisto-grudkowej (5 proc.). ³⁴

Zmiany układowe stwierdzano u 24 proc. pacjentów i dotyczyły one:

• obwodowego układu nerwowego (16 proc.),
• nerek (13 proc.),
• OUN (4 proc.),
• płuc (3 proc.). ^{34, 36}

W obrazie histopatologicznym zmiany wykazują najczęściej cechy leukocytoklastycznego zapalenia naczyń (63 proc.), rzadziej stwierdza się martwicze zapalenie naczyń (17 proc.) i limfocytarne zapalenie naczyń (6 proc.). ^{36, 37}

Postępowanie polega na odstawieniu leczenia, co powoduje ustępowanie zmian u 90 proc. pacjentów. ³⁴ Po wznowieniu terapii stwierdza się nawroty. Występowanie zapalenia po różnych lekach z grupy anty-TNF-α sugeruje możliwość efektu klasy i nadwrażliwości krzyżowej. Pacjenci, którzy z powodu schorzenia podstawowego otrzymują poza anty-TNF-α inne leki, przy dobrej kontroli objawów mogą jednak nie wymagać odstawienia terapii anty-TNF-α. ³⁴

Toczeń rumieniowaty układowy rozwija się natomiast rzadko. Częstość występowania tego powikłania wynosi poniżej 0,5 proc. i dotyczy głównie chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów (80 proc.). ³⁸ Toczeń rumieniowaty najczęściej odnotowano po stosowaniu infliksymabu (44 proc.) i etanerceptu (40 proc.). ³⁹ U 94 proc. chorych schorzenie charakteryzuje się obecnością różnych przeciwciał, w tym:

• ANA (79 proc.),
• anty-dsDNA (72 proc.),
• aPL (11 proc.),
• anty-Sm (10 proc.). ⁴⁰

Zmiany skórne dotyczą 89 proc. chorych i w 67 proc. przypadków są typowe dla SLE:

• malar rash,
• nadwrażliwość na słońce,
• DLE (ang. discoid lupus erythematosus. ^{39, 40, 41}

Nadżerki na błonach śluzowych jamy ustnej ma ok. 4 proc. chorych. ⁴¹ Zmiany układowe są łagodne i najczęściej obejmują układ stawowo-mięśniowy (u 39 proc. pacjentów), powodując zapalenie stawów (u 31 proc.). ^{40, 42} Objawy ogólne w postaci gorączki, złego samopoczucia, astenii występują u 29 proc. pacjentów. ⁴⁰ Rzadziej stwierdza się:

• cytopenię (22 proc.),
• zapalenie błon surowiczych (12 proc.),
• nefropatię (7 proc.),
• zajęcie OUN (3 proc.). ⁴⁰

U chorych z łagodnym nasileniem objawów układowych odstawienie leków anty-TNF-α może być wystarczające do uzyskania ustąpienia zmian w okresie od kilku tygodni do 6 miesięcy. ^{39, 40, 41} Schorzenie wykazuje także dobrą reakcję na glikokortykosteroidy. U pacjentów z mało nasilonymi zmianami ograniczonymi do skóry lub zaburzeniami immunologicznymi można rozważyć kontynuację terapii anty-TNF-α, pod warunkiem ścisłego monitorowania ich stanu. Istnieje także możliwość zmiany leku w obrębie grupy inhibitorów TNF-α. ⁴⁰

Do innych schorzeń, których patogeneza może być związana z udziałem mechanizmów autoimmunizacyjnych opisywanych w związku z terapią anty-TNF-α, należą:

• łysienie plackowate,
• nawracające zapalenie chrząstek,
• twardzina ograniczona,
• bielactwo,
• linijna IgA dermatoza pęcherzowa. ^{43, 44, 45, 46}

Czas ujawnienia się tych schorzeń bywa różny, zwykle jednak następuje w pierwszym roku leczenia. ^{43, 44, 45, 46}

Inne reakcje skórne

W literaturze można znaleźć wiele doniesień na temat różnych dermatoz, na których rozwój mogła wpłynąć terapia lekami anty-TNF-α. Na uwagę zasługują m.in. przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, które obserwowano podczas leczenia adalimumabem i etanerceptem. ^{47, 48} Zmiany typu rumienia wielopostaciowego odnotowano także w związku z podaniem infliksymabu. ⁴⁹ Zmiany trądzikopodobne, trądzik różowaty, mucynozę skórną wiązano z terapią adalimumabem oraz infliksymabem. ^{50, 51} Z wieloletnich obserwacji, które dotyczą zwłaszcza infliksymabu, wynika, że lek ten może się często przyczyniać do zarówno nadmiernej potliwości, jak i suchości skóry, rzadko natomiast występuje łojotok, zaburzenia pigmentacji, łysienie, zapalenie mieszków włosowych. ⁵² Ponadto do dermatoz, które wiązano z podaniem tego leku, zaliczono:

• osutkę pęcherzową,
• obrzęk powiek,
• zmiany typu perniosis,
• cellulitis,
• martwicze zapalenie powięzi,
• neutrofilowe zapalenie gruczołów ekrynowych,
• zespół Sweeta,
• rumień guzowaty. ^{53, 54}

Infekcje

Dane epidemiologiczne na temat występowania zakażeń skóry po lekach hamujących działanie TNF-α są zróżnicowane. Według British Society for Rheumatology Biologics Register na infekcje skóry zapada 12-18 na 1 tys. pacjentów na rok, natomiast RABBIT podaje, że częstość ta waha się 37-76 na 1 tys. pacjentów na rok. ^{55, 56} Głównie są to infekcje bakteryjne i wirusowe. Dominuje zapalenie mieszków włosowych i czyraczność. Często rozpoznawane są także: półpasiec, zakażenia wirusem opryszczki zwykłej i wirusem brodawczaka ludzkiego (brodawki). Do rzadkich powikłań należy grzybica skóry gładkiej i grzybica paznokci. Jako kazuistykę można potraktować opisy nawracającej leiszmaniozy po stosowaniu adalimumabu oraz atypowej skórnej blastomykozy po leczeniu infliksymabem. ^{57, 58}

Wzrost zachorowalności na czerniaka

Baza FAERS (FDA Adverse Event Reporting System) dostarcza danych na istotny związek wzrostu częstości zachorowania na czerniaka u pacjentów leczonych preparatami anty-TNF-α, z wyjątkiem certolizumabu. ⁵⁹ Wzrost ryzyka zachorowania na czerniaka potwierdziły również retrospektywne badania kohortowe i badania kliniczno-kontrolne przeprowadzone u pacjentów z chorobami zapalnymi jelit. ⁶⁰ Podobne wyniki uzyskano na podstawie prospektywnego badania kohortowego u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy byli leczeni anty-TNF-α oraz przeprowadzone metaanalizy. ⁶¹

Wzrost zachorowalności na raka kolczystokomórkowego

Opublikowane analizy wskazują na wzrost zachorowalności na raka kolczystokomórkowego u chorych na łuszczycę leczonych etanerceptem, w porównaniu z ogólną populacją w USA. ⁶² Nie można natomiast jednoznacznie stwierdzić związku pomiędzy wyższą częstością występowania raka kolczystokomórkowego a stosowaniem adalimumabu. ⁶³ Na podstawie przeglądu badań prowadzonych u pacjentów z łuszczycą leczonych adalimumabem uzyskano sprzeczne wyniki. ⁶⁰ Zwiększona zapadalność na nieczerniakowe raki skóry wśród chorych na łuszczycę może jednak być uwarunkowana innymi czynnikami związanymi z chorobą podstawową. ⁶⁴ W żadnym z cytowanych badań nie odnotowano wzrostu częstości występowania raka podstawnokomórkowego. Potencjalny związek tego nowotworu z terapią anty-TNF-α udokumentowano tylko w pojedynczych opisach przypadków. ⁶⁵

Wzrost zachorowalności na chłoniaki

U chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycą leczonych inhibitorami TNF-α odnotowano blisko dwukrotny wzrost częstości występowania chłoniaków. ⁶⁰ Czas międzywdrożeniem terapii a wystąpieniem chłoniaka był bardzo krótki (mediana 8 tygodni). ⁶⁶

Metaanalizy nie potwierdzają jednakże wyraźnego związku pomiędzy stosowaniem antagonistów TNF-α wzrostem częstości nowotworów, w tym chłoniaków. ^{67, 68} Brak zwiększonego ryzyka zapadalności na nowotwory nie potwierdza także baza PSOLAR obejmująca międzynarodowy rejestr pacjentów z łuszczycą leczonych infliksymabem oraz innymi terapiami biologicznymi. ⁶⁹

Wnioski

1. Skórne reakcje niepożądane po stosowaniu inhibitorów TNF-α są częste, ale w części przypadków nie wymagają przerwania terapii.

2. Zamiana leku na alternatywny z grupy inhibitorów TNF-α jest możliwa, chociaż opisano przypadki paradoksalnego zaostrzenia zmian skórnych związanego z mechanizmem działania tej klasy leków.

3. Decyzja dotycząca kontynuacji leczenia anty-TNF-α zależy od nasilenia zmian skórnych, reakcji na terapię i dysponowania alternatywnymi metodami postępowania w schorzeniu podstawowym.