Rozważania kliniczne dotyczące insulinoterapii w praktyce ambulatoryjnej Część 1: wprowadzenie i przegląd dostępnych preparatów oraz wytycznych

milionów osób na całym świecie, jest to zatem przewlekła choroba o rozmiarach epidemii. ¹ W 2010 roku Centers for Disease Control and Prevention (CDC) oszacowało, że cukrzyca występuje w Stanach Zjednoczonych u 26,9% osób powyżej 65 lat oraz u 11,3% osób powyżej 20 lat (25,6 miliona osób). ² Na podstawie danych populacyjnych z badania National Health and Nutrition Examination Survey przeprowadzonego w latach 2005-2008 CDC oszacowało również, że w 2010 roku stan przedcukrzycowy występował u około 79 milionów Amerykanów. ² W 2004 roku cukrzyca była przyczyną śmierci 3,4 miliona osób na świecie i zajmuje obecnie siódme miejsce wśród przyczyn zgonów w Stanach Zjednoczonych. Przewiduje się, że w latach 2008-2030 liczba zgonów z powodu cukrzycy zwiększy się o dwie trzecie. ^{1, 2}

Leczenie cukrzycy typu 2 obejmuje modyfikacje stylu życia dotyczące sposobu odżywiania się i wysiłku fizycznego, zwykle stosowane w połączeniu z doustnymi lub wstrzykiwanymi lekami w zależności od kontroli i progresji choroby. W Stanach Zjednoczonych leki stosowane w leczeniu cukrzycy zajmują czwarte miejsce pod względem zarówno wartości sprzedaży (ponad 19 miliardów dolarów), jak i liczby zrealizowanych recept (173 miliony). ^{3, 4} Insulina glargina należy do 25 leków pod względem największej wartości sprzedaży, wydaje się na nią 2 miliardy dolarów, czyli 10,5% wszystkich wydatków na leki na receptę stosowane w leczeniu cukrzycy. ⁵ Mimo tych ogromnych liczb mniej więcej 16% chorych na cukrzycę nie przyjmuje żadnych leków, a tylko u 26% chorych (cukrzyca typu 1 i 2 łącznie) przepisuje się jakiś preparat insuliny. ²

Insulina jest endogennym hormonem wytwarzanym i wydzielanym przez komórki β trzustki. Utrata czynności trzustki jest charakterystyczną cechą cukrzycy typu 1, pozwalającą ustalić to rozpoznanie, a także powodem, dla którego pacjenci z tą postacią cukrzycy wymagają leczenia insuliną. Cukrzyca typu 2 również charakteryzuje się częściową utratą czynności trzustki. W momencie rozpoznania cukrzycy typu 2 czynność trzustki jest już utracona w mniej więcej 50%. Utrata czynności trzustki postępuje podczas leczenia, prowadząc do pogorszenia kontroli glikemii i związanych z tym powikłań. Ciągłe pogarszanie się czynności komórek β wymaga stosowania leków, a ostatecznie podawania egzogennej insuliny w cukrzycy typu 2. ⁶

Kiedy wskazane są leki, częstym źródłem informacji dla lekarzy na temat dawkowania są ulotki informacyjne dołączane do opakowania leku. Producenci dwóch dostępnych analogów insuliny o długim czasie działania, glarginy i insuliny detemir, dostarczają wskazówek na temat rozpoczynania leczenia od stałej dawki lub dawki dobranej do masy ciała, w zależności od tego, w jaki sposób lek był oceniany w badaniach klinicznych. Chociaż w ulotce informacyjnej glarginy stwierdzono, że lek ten można podawać o dowolnej porze dnia, a przeciętna dawka początkowa u pacjentów uczestniczących w próbach klinicznych wynosiła 10 jednostek dziennie, informacje dotyczące dalszych modyfikacji dawkowania są ograniczone do stwierdzenia, że po rozpoczęciu leczenia dawkę „…później modyfikowano w zależności od potrzeb pacjenta, stosując łączną dawkę dobową wynoszącą od 2 do 100 jednostek międzynarodowych”. Również informacje na temat dawkowania podane przez producenta insuliny detemir dotyczą głównie zamiany innych rodzajów insuliny podstawowej na tę insulinę; podano średnią dawkę insuliny detemir wymaganą u chorych w momencie zakończenia próby klinicznej w porównaniu z insuliną izofanową. ^{7, 8} Informacje o insulinie izofanowej (sprzedawanej w Stanach Zjednoczonych pod nazwami handlowymi Novolin N i Humulin N) są dostępne w postaci informacji dla pacjenta, w której opisano krótko proces wytwarzania insuliny, a także zawarto informacje edukacyjne dla pacjentów dotyczące cukrzycy oraz podawania leku. W tych ulotkach informacyjnych nie ma zaleceń dotyczących dawkowania przeznaczonych dla personelu opieki zdrowotnej. ^{9, 10}

Ulotki informacyjne dostępnych preparatów insuliny podawanych w porach posiłków – ludzkiej insuliny krótko działającej (sprzedawanej w Stanach Zjednoczonych pod nazwami handlowymi Novolin R i Humulin R) oraz szybko działających analogów (aspart, lispro i glulizyna) – zawierają ogólne zalecenia dotyczące stosowania tych leków, oparte na oszacowanym łącznym dobowym zapotrzebowaniu pacjenta na insulinę oraz oczekiwanym procentowym udziale insuliny podawanej w porze posiłków w ramach schematu leczenia insuliną podstawową i bolusami. ^{11, 12, 13, 14, 15}

Mimo że insulinoterapia jest integralną częścią leczenia chorych na cukrzycę typu 2, nie ma uzgodnionego stanowiska dotyczącego dawkowania insuliny w opiece ambulatoryjnej. Wobec dostępności czterech różnych rodzajów preparatów insuliny – uwzględniając insulinę syntetyczną i jej analogi – początkowe dawkowanie oraz późniejsze zwiększanie dawki może być różne w zależności od wybranego schematu leczenia i indywidualnej charakterystyki pacjenta. Wytyczne dotyczące praktyki klinicznej dostarczają lekarzom wskazówek dotyczących rozpoczynania leczenia insuliną u odpowiednich chorych, ale nie zawierają zbyt wielu informacji na temat zwiększania i dostosowywania dawek. ^{16, 17, 18, 19, 20}

W prospektywnych randomizowanych próbach klinicznych zgodnie wykazano korzyści z kontroli glikemii w leczeniu cukrzycy typu 2, ^{21, 22, 23, 24} ale nie zajmowano się szczegółowo kwestią optymalnego dawkowania insuliny. W badaniu Treating to Target in Type 2 Diabetes Study Group (4-T) ²⁵ porównano trzy schematy leczenia insuliną, dostarczając kolejnych argumentów przemawiających za praktyką rozpoczynania i intensyfikacji leczenia insuliną w połączeniu z leczeniem doustnym lub zamiast tego leczenia chorych, którzy nie osiągają celów terapeutycznych w zakresie kontroli glikemii. Brak szczegółowych informacji metodologicznych na temat zwiększania dawek insuliny w badaniu 4-T oraz innych głównych badaniach ogranicza jednak praktyczną przydatność tej wiedzy dla lekarzy. ²⁵

Chociaż dla niektórych preparatów insulin dostępne są informacje dotyczące dawkowania oparte na danych z prób klinicznych, te wskazówki nie są powszechnie wykorzystywane w praktyce. Biorąc pod uwagę różny poziom dowodów dotyczących stosowania insuliny, w celu zapewnienia optymalnych wyników leczenia oraz jego bezpieczeństwa niezbędne jest, aby podejście do leczenia insuliną było odpowiednio ukierunkowane na pacjenta.

Niniejszy artykuł jest pierwszą z dwóch części przeglądu dotyczącego stosowania insuliny w opiece ambulatoryjnej. Drugi artykuł zostanie opublikowany w następnym numerze czasopisma. Reszta tego artykułu zawiera informacje na temat dostępnych preparatów insuliny oraz wytycznych ułatwiających decyzje terapeutyczne. Łącznym celem tego dwuczęściowego przeglądu jest ocena dostępnego piśmiennictwa na temat dawkowania insuliny w opiece ambulatoryjnej oraz stworzenie algorytmu leczenia opartego na dowodach z badań naukowych, który ułatwi klinicystom prowadzenie leczenia insuliną chorych na cukrzycę typu 2.

Przegląd dostępnych preparatów insuliny

W zależności od parametrów farmakodynamicznych i farmakokinetycznych preparaty insuliny można podzielić na cztery typy. Preparaty insuliny dostępne na rynku w Stanach Zjednoczonych obejmują insuliny o szybkim, krótkim, pośrednim i długim czasie działania, a także mieszanki insulin ^{7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32} (J.A.G., informacja ustna). Leczenie insuliną można ponadto podzielić na podawanie insuliny podstawowej i bolusów. Jako insulinę podstawową stosuje się preparaty insuliny o długim lub pośrednim czasie działania, a leczenie to ma naśladować fizjologiczne wydzielanie insuliny w okresach braku podaży pożywienia. Szybko i krótko działające preparaty insuliny są wykorzystywane do leczenia bolusami, które ma naśladować wydzielanie insuliny przez trzustkę w odpowiedzi na pokarm. Parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne są niezbyt dokładnie opisane w ulotkach informacyjnych poszczególnych insulin, ale te parametry wykazują zmienność międzyosobniczą, a nawet wewnątrzosobniczą. Zestawienie dostępnych preparatów insulin i ich właściwości zamieszczono w tabelach 1 i 2 ^{7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33} (J.A.G., informacja ustna).

Każda jednostka insuliny niezależnie od jej typu wywołuje w obrębie swojego czasu działania taki sam efekt hipoglikemizujący. Różnice między poszczególnymi preparatami wynikają z modyfikacji chemicznych, które powodują zmianę parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Analogi ludzkiej insuliny, tj. aspart, lispro i glulizyna, zostały zmodyfikowane chemicznie z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA. ³⁴ Te modyfikacje chemiczne polegają na zmianie sekwencji aminokwasów w obrębie białka insuliny, co wpływa na parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne. ³⁴ Zarówno insulina krótko działająca, jak i izofanowa są insulinami fizjologicznymi, ale insulina izofanowa ma zmienione parametry z powodu dodatku cynku i cząsteczek protaminy, co nadaje jej mętny wygląd, opóźnia początek działania oraz wydłuża jego czas. ⁹

Obecnie stosowane są cztery sposoby podawania insuliny: wstrzyknięcia podskórne, ciągły podskórny wlew, podawanie za pomocą pompy bezdrenowej (patch pump) oraz wlew dożylny. Najczęściej stosowanym sposobem podawania są wstrzyknięcia podskórne. Pacjenci podający sobie insulinę we wstrzyknięciach podskórnych mają do wyboru stosowanie pena lub fiolek i strzykawek. Ciągły podskórny wlew insuliny, czyli leczenie pompą insulinową, polega na stałym podawaniu insuliny, co pozwala pacjentom na uzyskanie większej kontroli nad leczeniem. ³⁵ Pompy bezdrenowe są mechanicznymi, wystandaryzowanymi urządzeniami do podawania insuliny przez całą dobę. ³⁶ Dożylny wlew insuliny jest wymagany w warunkach szpitalnych do leczenia cukrzycowej kwasicy ketonowej i innych stanów zagrożenia życia, ale typowo nie jest wykorzystywany w praktyce ambulatoryjnej.

Wytyczne dotyczące leczenia cukrzycy typu 2

Ze względu na dostępność różnych typów insuliny, metod jej podawania oraz postaci leku ważne jest, aby lekarze wykorzystywali wytyczne i inne źródła do odpowiedniego rozpoczynania i intensyfikacji leczenia insuliną. W praktyce klinicznej wykorzystuje się trzy zestawy wytycznych dotyczących leczenia cukrzycy typu 2. Są to standardy leczenia cukrzycy (Standards of Medical Care in Diabetes) publikowane corocznie przez American Diabetes Association (ADA), ¹⁷ wspólne stanowisko ADA i European Association for the Study of Diabetes (EASD) opublikowane w 2012 roku, ¹⁶ a także uaktualnione stanowisko American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) opublikowane w 2011 roku. ¹⁸ Ponadto na przełomie marca i kwietnia 2013 roku AACE opublikowało uaktualnioną serię algorytmów, a na przełomie maja i czerwca 2013 roku stanowisko ekspertów uzupełniające istniejące wytyczne. ¹⁹ We wszystkich tych wytycznych przyjęto podejście do leczenia cukrzycy typu 2 oparte na dowodach z badań naukowych i przedstawiono wskazówki dotyczące farmakoterapii. Mimo że w większości wytycznych nie skoncentrowano się na przedstawieniu dokładnych zaleceń dotyczących intensyfikacji insulinoterapii, w najnowszych algorytmach i stanowisku ekspertów AACE przedstawiono dokładniejsze wskazówki na ten temat. Zalecenia zawarte w tych wytycznych mogą służyć jako podstawa do opracowania indywidualizowanego, ukierunkowanego na pacjenta schematu leczenia cukrzycy typu 2.

Standardy leczenia cukrzycy American Diabetes Association 2013

W standardach ADA z 2013 roku opowiedziano się za zespołowym podejściem do leczenia cukrzycy i zalecono, aby plany leczenia były formułowane we współpracy z wielodyscyplinarnym zespołem, w którego skład wchodzi personel zajmujący się różnymi aspektami opieki zdrowotnej. Mimo że w momencie rozpoznania choroby u większości chorych na cukrzycę typu 2 preferowanym sposobem postępowania jest zasadniczo leczenie doustne, postępująca utrata czynności komórek β powoduje, że u wielu pacjentów w końcu konieczne staje się substytucyjne stosowanie insuliny. Mimo tej stałej utraty czynności komórek β większość chorych zachowuje wydzielanie pewnych ilości endogennej insuliny nawet w późnych stadiach cukrzycy typu 2. ⁶ Kiedy ocenia się kontrolę cukrzycy i rozważa rozpoczęcie insulinoterapii oraz rezultaty tego leczenia, trzeba więc brać pod uwagę wiele czynników. Należą do nich stężenie hemoglobiny A_1C (HbA_1C) i wyniki samodzielnych oznaczeń stężenia glukozy we krwi przez pacjentów (self-monitoring of blood glucose, SMBG), a także informacje uzyskiwane podczas rozmów z chorym.

Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi zaleca się u wszystkich pacjentów niezależnie od schematu farmakoterapii. Plan samodzielnego monitorowania glikemii powinien być indywidualizowany w zależności od schematu leczenia insuliną u danego pacjenta. Na przykład chorzy otrzymujący wiele dawek insuliny w ciągu dnia powinni kontrolować stężenie glukozy we krwi o różnych porach dnia, w tym przed posiłkami i po posiłkach, niekiedy przed snem, przed wysiłkiem fizycznym, a także wtedy, kiedy podejrzewa się hipoglikemię. Jeżeli chorzy są odpowiednio edukowani i instruowani, wyniki samodzielnych oznaczeń glikemii mogą ułatwiać decyzje terapeutyczne podejmowane przez lekarzy, a także być wykorzystywane do samodzielnego modyfikowania leczenia przez pacjenta. Kiedy chorych zaopatruje się w algorytm samodzielnego modyfikowania dawek insuliny, zaobserwowano poprawę kontroli glikemii u pacjentów, u których rozpoczynano insulinoterapię. ³⁷ Mimo że w tekście standardów leczenia cukrzycy zamieszczono odnośniki do piśmiennictwa dotyczącego tych algorytmów, nie zostało one jednak bezpośrednio przedyskutowane w tych wytycznych.

SMBG jest również konieczne w celu wykrywania i odpowiedniego leczenia hipoglikemii, stanowiącej ważne zagrożenie i ograniczenie insulinoterapii. U chorych, u których występuje ciężka hipoglikemia, właściwe może być krótkoterminowe zliberalizowanie docelowej glikemii i zmniejszenie dawek insuliny, zwłaszcza w świetle niedawnych danych wskazujących na możliwy związek z pogorszeniem funkcji poznawczych i wzrostem umieralności. ^{17, 38, 39, 40}

Mimo uwzględnienia dowodów odnoszących się do SMBG oraz wzmiankowania potencjalnych algorytmów dotyczących insulinoterapii standardy leczenia cukrzycy opublikowane przez ADA dostarczają jedynie ograniczonych informacji na temat farmakoterapii u chorych na cukrzycę typu 2. W tym dokumencie nie zawarto szczegółowych zaleceń dotyczących dawkowania insuliny, a jako źródło szczegółów na temat insulinoterapii wskazano stanowisko ekspertów opublikowane w 2012 roku przez ADA i EASD.

Stanowisko ADA/EASD z 2012 roku

W 2012 roku ADA i EASD wspólnie opracowały stanowisko ekspertów dostarczające wskazówek na temat indywidualizacji farmakoterapii cukrzycy typu 2 u dorosłych, z wyłączeniem kobiet w ciąży. Autorzy zauważyli, że w tych wytycznych zmodyfikowano zalecenia z wcześniejszych lat dotyczące farmakoterapii: są one obecnie mniej nakazowe i obejmują mniejszą liczbę algorytmów w celu umożliwienia większej indywidualizacji leczenia ze względu na brak porównawczych badań skuteczności różnych sposobów farmakoterapii cukrzycy. W wytycznych ADA/EASD opowiedziano się za indywidualizacją insulinoterapii u poszczególnych pacjentów w celu uzyskania takiego profilu glikemii, który będzie jak najbardziej zbliżony do prawidłowego, przy jednoczesnej minimalizacji działań niepożądanych, takich jak przyrost masy ciała i hipoglikemia. Jako element o zasadniczym znaczeniu dla minimalizacji działań niepożądanych wskazano właściwą edukację pacjentów, w tym szkolenie dotyczące SMBG. ¹⁶

Dzięki indywidualnie ustalanym planom samodzielnego monitorowania chorzy na cukrzycę typu 2 powinni znać swoje stężenie glukozy we krwi na czczo i po posiłkach, a także docelowe wartości glikemii w tych sytuacjach, które mogą się różnić w zależności od tego, którymi wytycznymi posługuje się lekarz. Docelowa glikemia według stanowiska ADA/EASD jest zgodna z zaleceniami zawartymi w standardach leczenia według ADA: u większości chorych celem jest stężenie glukozy we krwi wynoszące 70-130 mg/dl na czczo i poniżej 180 mg/dl po posiłkach. W tym stanowisku zalecono również indywidualizację częstości SMBG, a także indywidualizowane docelowe stężenie HbA_1C, podobne jak w standardach leczenia według ADA. ¹⁶

Zgodnie ze standardami leczenia według ADA w stanowisku ADA/EASD zasadniczo zalecono leczenie doustne jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2, typowo rozpoczynane od podawania jednego leku. Po mniej więcej 3 miesiącach monoterapii lekarz może rozważyć zastosowanie drugiego leku doustnego, dołączenie agonisty receptora peptydu glukagonopodobnego typu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) lub dołączenie insuliny podstawowej, jeżeli nie osiągnięto docelowej glikemii. Insulina jest często stosowana jako leczenie uzupełniające, kiedy monoterapia lub stosowanie dwóch leków nie pozwala na uzyskanie bądź utrzymanie docelowej glikemii (zwykle jeżeli mimo stosowania dwóch leków doustnych stężenie HbA_1C wynosi ≥8,5%). W wytycznych zauważono, że większe stężenie HbA_1C często zwiększa prawdopodobieństwo konieczności dołączenia insuliny podstawowej w celu uzyskania odpowiedniego zmniejszenia stężenia HbA_1C. ¹⁶

W stanowisku ADA/EASD wymieniono jednak pewne sytuacje, w których prawdopodobnie wskazane jest natychmiastowe rozpoczęcie insulinoterapii, szczególnie u chorych z istotnymi objawami hiperglikemii, a także tych pacjentów, u których początkowo stwierdza się bardzo znacznie zwiększone stężenie glukozy w osoczu (np. >300-350 mg/dl) lub stężenie HbA_1C (np. ≥10-12%). W takich przypadkach niektórzy chorzy mogą wymagać natychmiastowego zastosowania wielu dawek insuliny dziennie zamiast bardziej stopniowanego przejścia do leczenia insuliną. Jeżeli występują cechy wzmożonego katabolizmu, takie jak chudnięcie lub ketonuria, rozpoczęcie insulinoterapii uważa się za konieczne. ¹⁶

Kiedy dołącza się insulinę do wcześniejszego leczenia doustnego, początkową insulinoterapią z wyboru jest zwykle podawanie tylko insuliny podstawowej, co zapewnia jednorodną podaż insuliny w ciągu doby. Jak wspomniano wyżej, jako insulinę podstawową można stosować dwa typy insuliny: insulinę o pośrednim czasie działania (izofanową) lub insulinę długo działającą (glargina lub detemir). U większości pacjentów początkowo stosuje się pojedyncze wstrzyknięcie insuliny podstawowej w dawce 0,1-0,2 j./kg/24 h. U pacjentów z cięższą hiperglikemią (której nie zdefiniowano w wytycznych) leczenie można jednak rozpoczynać od większych dawek, wynoszących 0,3-0,4 j./kg/24 h. Wykazano, że zaletą zarówno glarginy, jak i insuliny detemir jest rzadsze, niż przez insulinę izofanową, wywoływanie nocnej hipoglikemii. Stosowanie insuliny detemir wiąże się z nieco większym przyrostem masy ciała i przeciętnym dobowym zapotrzebowaniem w jednostkach. Główną wadą długo działających analogów insuliny jest większy koszt takiego leczenia. ¹⁶

Po rozpoczęciu insulinoterapii jego dalszą intensyfikację opisano w wytycznych jako dołączanie 1-2 jednostek insuliny podstawowej do dotychczasowej dawki dobowej, dokonywane raz lub dwa razy w tygodniu w przypadku stwierdzenia zwiększonej glikemii na czczo. ⁴¹ U pacjentów, u których stopniowo zwiększano dawkę i obecnie dawka insuliny podstawowej jest już dość duża, klinicyści mogą rozważać korekty o 5-10% dawki dobowej. Dalej w wytycznych zalecono, że w przypadku zbliżania się do docelowej glikemii, modyfikacje dawki powinny następować rzadziej i zasadniczo polegać na zwiększaniu dawki insuliny o mniejszą liczbę jednostek. Klinicyści muszą również zdawać sobie sprawę z sytuacji, w których może być potrzebne zmniejszenie dawki, na przykład w przypadku nawracających epizodów hipoglikemii, zwłaszcza jeżeli nie udaje się ustalić ich przyczyny. ¹⁶

W stanowisku ADA/EASD stwierdzono, że poposiłkowe wzrosty glikemii mogą przyczyniać się do zwiększania stężenia HbA_1C, kiedy osiągnięto już docelowe stężenie glukozy we krwi na czczo. Poposiłkowe wzrosty glikemii przyczyniają się do większości przypadków zwiększonego stężenia HbA_1C, które jest bliskie wartościom docelowym. Jeżeli stężenie HbA_1C znajduje się w przedziale 7,3-8,4%, glikemia na czczo i glikemia poposiłkowa przyczyniają się w takim samym stopniu do łącznej glikemii. ⁴² Ta koncepcja leży u podłoża praktyki intensyfikacji leczenia insuliną w celu uzyskania kontroli glikemii.

Kiedy podawanie insuliny podstawowej nie wystarcza do utrzymania kontroli glikemii, zaleca się leczenie bolusami insuliny krótko działającej (insulina ludzka o krótkim czasie działania) lub szybko działającej (analogi aspart, lispro i glulizyna) tuż przed posiłkami. Szybko działające analogi insuliny zapewniają lepszą poposiłkową kontrolę glikemii niż insulina ludzka o krótkim czasie działania, prawdopodobnie ze względu na ich parametry farmakokinetyczne. Mimo to kwestie finansowe wciąż powodują, że insulina ludzka o krótkim czasie działania pozostaje przydatnym lekiem w przypadkach, w których znaczenie ma ograniczenie kosztów.

Dostępne wytyczne nie zawierają zbyt wielu zaleceń dotyczących dawkowania bolusów insuliny. Lekarze powinni wiedzieć, że kiedy dobowa dawka insuliny podstawowej przekroczy 0,5 j./kg/24 h, zwiększa się potrzeba intensyfikacji leczenia przez zastosowanie bolusów insuliny. Kiedy łączna dawka dobowa insuliny podstawowej zbliża się do 1 j./kg/24 h, dołączenie bolusów insuliny jest zasadniczo wymagane w celu uzyskania kontroli glikemii. W wytycznych proponuje się rozpoczynanie podawania bolusów insuliny od jednej dawki przed tym posiłkiem w ciągu dnia, który zawiera najwięcej węglowodanów. U większości pacjentów jest to posiłek wieczorny. Później można dodać drugie i trzecie wstrzyknięcie przed pozostałymi głównymi posiłkami, jeżeli konieczne jest stosowanie bolusów w celu ograniczenia wahań glikemii. To połączenie długo działającej insuliny podstawowej i szybko działającej insuliny w porach posiłków jest określane w większości wytycznych jako leczenie insuliną podstawową i bolusami (basal-bolus therapy).

Autorzy stanowiska ADA/EASD zalecają insulinoterapię insuliną podstawową i bolusami. Ta metoda zapewnia zarówno dokładność, jak i elastyczność dawkowania, dzięki czemu jest odpowiednio ukierunkowana na pacjenta. Niektórzy chorzy, na przykład z wywiadem nieprzestrzegania zaleceń, mogą jednak nie być odpowiednimi kandydatami do leczenia insuliną podstawową i bolusami. W takich przypadkach dostępne są gotowe mieszanki insulin, które zwiększają wygodę leczenia, ale ich wadą jest zmniejszona elastyczność dawkowania. ^{26, 27, 28, 29, 30, 31} Takie preparaty podaje się na ogół dwa razy na dobę, przed posiłkiem porannym i wieczornym. Jeszcze jedną możliwością zaproponowaną w stanowisku ADA/EASD jest metoda „dzielenia i mieszania”, w której wykorzystuje się stałą ilość insuliny o pośrednim czasie działania mieszaną przez pacjenta ze zmienną ilością insuliny krótko działającej. ¹⁶

W sumie w tych wytycznych zalecono stosowanie insuliny w leczeniu cukrzycy typu 2 i przedstawiono wiele sposobów tego leczenia, ale wprost stwierdzono, że „szczegółowe instrukcje dotyczące dawkowania insuliny wykraczają poza zakres tematyki niniejszego stanowiska”, i podano niewiele wskazówek na temat zwiększania dawki insuliny. Opowiedziano się jednak za szkoleniem pacjentów w samodzielnym modyfikowaniu dawek insuliny z wykorzystaniem opublikowanych algorytmów, a także wskazano na potrzebę częstych kontaktów i komunikowania się z lekarzem. ^{23, 43, 44}

Wytyczne AACE z 2011 i 2013 roku

W obecnych wytycznych AACE zaleca się rozpoczynanie insulinoterapii u pacjentów, u których stężenie HbA_1C przekracza 9%, a także tych, u których nie osiągnięto docelowej glikemii mimo skojarzonego leczenia doustnego. Te wytyczne zostały po raz ostatni uaktualnione w 2011 roku, a w 2013 roku AACE opublikowało Comprehensive Diabetes Management Algorithm. ^{19, 20} Stanowisko ADA/EASD z 2012 roku i wytyczne AACE z 2011 roku pokrywają się w wielu aspektach. W algorytmie i stanowisku ekspertów AACE z 2013 roku zawarto jednak rozszerzone zalecenia, w tym omówiono rozpoczynanie insulinoterapii jako uzupełnienia innego leczenia u chorych ze stężeniem HbA_1C wynoszącym zaledwie 7,5%.

W wytycznych AACE doceniono znaczenie SMBG na wszystkich poziomach kontroli i leczenia cukrzycy, ale podobnie jak w innych wytycznych, szczególnie podkreślono potrzebę ścisłego monitorowania glikemii u wszystkich pacjentów w okresach intensyfikacji i modyfikacji leczenia. Zaproponowane docelowe wartości glikemii różnią się jednak istotnie w porównaniu z poprzednio opisanymi wytycznymi: w wytycznych AACE zalecono ściślejszą kontrolę glikemii, w tym docelowe stężenie glukozy we krwi wynoszące 70-110 mg/dl na czczo i poniżej 140 mg/dl po posiłkach. ¹⁸

W wytycznych AACE opowiedziano się również za stosowaniem długo działającej insuliny podstawowej w celu uzyskania docelowej glikemii na czczo jako początkowym sposobem insulinoterapii w większości sytuacji, z preferencją stosowania glarginy i insuliny detemir z tych samych powodów, które opisano wyżej. W algorytmie i stanowisku ekspertów AACE z 2013 roku stosowanie insuliny podstawowej znalazło się na piątym miejscu wśród różnych możliwości farmakoterapii w przypadku stosowania dwóch leków, jeżeli stężenie HbA_1C u pacjenta wynosi ≥7,5%, natomiast na czwartym miejscu w przypadku stosowania trzech leków. Te same zalecenia odnoszą się do pacjentów ze stężeniem HbA_1C >9% bez objawów klinicznych. Jeżeli natomiast stężeniu HbA_1C >9% towarzyszą objawy, należy zalecić insulinoterapię, ponieważ pacjenci o takiej charakterystyce prawdopodobnie odniosą większe korzyści z takiego leczenia. ^{19, 20}

Wytyczne AACE są zgodne ze stanowiskiem ADA/EASD pod względem zalecenia rozpoczynania podawania długo działającego analogu insuliny od dawki 0,1-0,2 j./kg/24 h, co zasadniczo odpowiada dawce mniej więcej 10 j. raz na dobę. W algorytmie i stanowisku ekspertów z 2013 roku podzielono zalecenia dotyczące początkowego dawkowania insuliny podstawowej w zależności od tego, czy stężenie HbA_1C wynosi więcej czy mniej niż 8%. U chorych ze stężeniem HbA_1C >8% zaleca się większą dawkę wynoszącą 0,2-0,3 j./kg/24 h, w odróżnieniu od standardowej dawki 0,1-0,2 j./kg/24 h. ^{45, 46}

Podobne jak stanowisko ADA/EASD, również wytyczne AACE z 2011 roku dostarczają bardzo niewielu informacji na temat intensyfikacji insulinoterapii. W tych wytycznych zacytowano jednak opublikowane algorytmy dostarczające wskazówek na temat zwiększania dawek insuliny, a także opowiedziano się za samodzielnym modyfikowaniem dawek przez pacjenta po przeprowadzeniu odpowiedniej edukacji i instruktażu. ^{43, 45} Na szczęście w publikacjach AACE z 2013 roku zamieszczono szczegółowe wskazówki dotyczące zwiększania dawki insuliny w stały lub zmienny sposób. W metodzie stałych modyfikacji proponuje się zwiększanie dawki insuliny podstawowej o 2 j. co 2-3 dni. Jeżeli preferowana jest metoda zmiennych modyfikacji, intensyfikacja leczenia następuje w zależności od stężenia glukozy we krwi na czczo: jeżeli glikemia na czczo przekracza 180 mg/dl, dodaje się 4 j., jeżeli wynosi 140-180 mg/dl, dodaje się 2 j., a jeżeli wynosi 110-139 mg/dl, to dodaje się jedną jednostkę. W przypadku obu metod zalecenia dotyczące dawkowania u chorych, u których występuje hipoglikemia, opierają się na procentowym zmniejszeniu dotychczasowej łącznej dawki dobowej. ^{19, 20}

W wytycznych AACE z 2011 roku opowiedziano się za stosowaniem bolusów insuliny w przypadku hiperglikemii poposiłkowej, a preferowanym rodzajem insuliny są analogi o szybkim czasie działania. Podobnie jak w przypadku stanowiska ADA/EASD, w tych wytycznych zalecono, aby leczenie bolusami insuliny stanowiło uzupełnienie ustalonego schematu podawania insuliny podstawowej. W przeciwieństwie do stanowiska ADA/EASD w wytycznych AACE zamieszczono konkretne instrukcje dotyczące dawkowania insuliny w porach posiłków, rozpoczynając od dawki 5 j. przed posiłkiem, wynoszącej mniej więcej 7% dawki insuliny podstawowej, chociaż w wytycznych nie określono, od którego posiłku należy zaczynać to leczenie. W algorytmie i stanowisku ekspertów z 2013 roku opowiedziano się również za leczeniem insuliną podstawową i bolusami u chorych z objawową hiperglikemią i stężeniem HbA_1C powyżej 10%. W idealnych warunkach preferowany jest pełny schemat leczenia insuliną podstawową i bolusami. Jeżeli konieczne jest uproszczenie tego schematu leczenia, pojedyncze wstrzyknięcie w porze największego posiłku wciąż może ułatwić uzyskanie kontroli glikemii. Co więcej, w algorytmie i stanowisku ekspertów z 2013 roku zalecono również, aby u pacjentów, u których łączna dawka dobowa wynosi 0,3-0,5 j./kg, 50% tej dawki podawać w postaci analogu insuliny w porze posiłków, kiedy rozpoczyna się takie leczenie. ^{19, 20}

W wytycznych AACE z 2011 roku zalecono zwiększanie dawki insuliny w porach posiłków przez niewielkie cotygodniowe zmiany zależne od stężenia glukozy 2 godziny po posiłku, natomiast w uaktualnionym algorytmie omówiono zwiększanie dawki w proporcjach procentowych co 2-3 dni. Kiedy stosuje się szybko działający analog, dawka posiłkowa powinna zostać zwiększona o 10%, jeżeli poposiłkowe stężenie glukozy we krwi przekracza 180 mg/dl. ¹⁹ Jeżeli nie ma do dyspozycji oznaczeń glikemii po posiłkach, w celu modyfikacji dawek podawanych razem z posiłkami lekarz może opierać się na wartościach zmierzonych przed posiłkiem. W algorytmie z 2013 roku omówiono wreszcie rozpoczynanie leczenia agonistą receptora GLP-1 lub inhibitorem dipeptydylopeptydazy typu 4 jako postępowanie alternatywne wobec stosowania bolusów insuliny w celu kontroli glikemii po posiłkach.

Zarówno w stanowisku ADA/EASD, jak i wytycznych AACE stwierdzono, że leczenie insuliną podstawową i bolusami jest preferowanym sposobem postępowania u chorych wymagających intensywnej insulinoterapii. Mimo że mieszanki insuliny zostały wymienione jako możliwe rozwiązanie u pacjentów mających problemy z przestrzeganiem zaleceń terapeutycznych, brak elastyczności dawkowania może zwiększać ryzyko hipoglikemii u chorych stosujących te preparaty. Kiedy modyfikuje się dawki mieszanek insulin, AACE zaleca, aby lekarze brali pod uwagę stężenie glukozy przed kolacją, ustalając dawkę podawaną przed śniadaniem, oraz stężenie glukozy na czczo, ustalając dawkę podawaną przed kolacją. W uaktualnionym algorytmie zaproponowano zwiększanie łącznej dawki dobowej o 10%, jeżeli glikemia na czczo lub przed posiłkiem przekracza 180 mg/dl. ^{19, 20}

Wytyczne AACE dostarczają więcej dokładnych zaleceń dotyczących insulinoterapii niż inne wytyczne, ale również zaproponowano w nich bardziej rygorystyczne docelowe wartości glikemii. Określone dawki początkowe insuliny podstawowej oraz bolusów w porze posiłków podano w dwóch z trzech omówionych zestawów wytycznych. Wszystkie trzy dokumenty dostarczają jednak jedynie ograniczonych informacji na temat zwiększania i modyfikowania dawek insuliny. Co więcej, dokonano niewielu rozróżnień między poszczególnymi preparatami, jeżeli chodzi o informacje na temat dawkowania. Na szczęście najnowszy algorytm i stanowisko opublikowane przez AACE dostarczają bardziej precyzyjnych zaleceń na temat rozpoczynania oraz intensyfikacji leczenia i mogą okazać się przydatne w praktyce klinicznej.

Podsumowanie

Zaznajomienie personelu opieki zdrowotnej z charakterystyką insulin przepisywanych pacjentom oraz ich wpływem na glikemię ma zasadnicze znaczenie, kiedy planuje się insulinoterapię i samodzielne monitorowanie stężenia glukozy przez pacjenta, które ma ułatwić modyfikowanie dawek insuliny. W dostępnych wytycznych zacytowano kilka opublikowanych algorytmów, a także opowiedziano się za aktywnym udziałem pacjentów w leczeniu. We wcześniejszych wytycznych dotyczących leczenia cukrzycy typu 2 brakowało precyzyjnych zaleceń dotyczących intensyfikacji insulinoterapii. Publikacje AACE z 2013 roku dostarczają obecnie najwięcej wskazówek na temat rozpoczynania leczenia insuliną oraz jego intensyfikacji.

Niniejszy artykuł jest pierwszą z dwóch części przeglądu dotyczącego insulinoterapii w warunkach ambulatoryjnych. W drugiej części, która zostanie opublikowana w przyszłym numerze czasopisma, omówiona zostanie charakterystyka poszczególnych preparatów oraz oparte na dowodach z badań naukowych zalecenia dotyczące dawkowania. Piśmiennictwo na temat rozpoczynania leczenia długo działającymi analogami insuliny, a także różne metody intensyfikacji tego leczenia zostaną dokładniej omówione w drugiej części. Natomiast dane z prób klinicznych odnoszące się do insuliny izofanowej, ludzkiej insuliny krótko działającej oraz szybko działających analogów insuliny są ograniczone i w niektórych przypadkach dostępne tylko jako nieopublikowane dane będące w posiadaniu producentów leków. Potrzebna jest dokładna analiza piśmiennictwa w celu pełnego zrozumienia i określenia właściwych technik intensyfikacji insulinoterapii, które mogą być stosowane w przypadku określonych schematów leczenia u chorych na cukrzycę typu 2.

Copyright 2014 American Diabetes Association. From Clinical Diabetes, Vol. 32, No. 2, 2014, p. 66. Clinical considerations for insulin pharmacotherapy in ambulatory care, part one: introduction and review of current products and guidelines. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.