Stosowanie leków z grupy SSRI w ciąży – ocena korzyści i ryzyka

zarówno metody farmakologiczne, jak i niefarmakologiczne. W artykule skoncentrowano się na zastosowaniu selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reputake inhibitor, SSRI), leków najczęściej wykorzystywanych w leczeniu depresji w ciąży. ¹

Do zapamiętania
• Całkowite ryzyko wystąpienia u dziecka powikłań związanych ze stosowaniem SSRI przez matkę jest małe.
• Dopiero w badaniach przeprowadzonych w ostatnim czasie zaczęto poza analizowaniem skutków przyjmowania leków brać pod uwagę wpływ samej depresji na ryzyko powikłań.

Zakres problemu

U kobiet ryzyko wystąpienia w ciągu życia dużego epizodu depresyjnego szacuje się na 10-25%, przy czym ryzyko to jest największe w wieku rozrodczym. ² Szacuje się, że depresja dotyka 14-23% ciężarnych. ³

Odsetek ciężarnych w Stanach Zjednoczonych stosujących leki przeciwdepresyjne wynosi 7-13%. ⁴ Wraz ze wzrostem w ciągu ostatnich 10-15 lat liczby kobiet w ciąży przyjmujących leki przeciwdepresyjne zwiększyła się liczba publikacji omawiających bezpieczeństwo i działanie tych leków w czasie ciąży.

Wadą większości badań jest niestosowanie randomizacji, co zmniejsza szanse na obiektywną ocenę i zwiększa ryzyko pomyłek. Wyniki wielu badań są niespójne, po części dlatego, że badania przeprowadzane w przeszłości nie brały pod uwagę wpływu depresji lub stopnia nasilenia depresji na przebieg ciąży ani zdrowie dziecka. ⁵ W prowadzonych w ostatnim czasie pracach badacze wykorzystują wskaźnik skłonności (propensity score matching) w celu zrównoważenia grup leczonych i nieleczonych kobiet z depresją. ³

W artykule omówiono potencjalny wpływ stosowania przez matkę leków z grupy SSRI na noworodki.

Słaba adaptacja noworodków

Jeśli podawanie SSRI zostanie nagle przerwane, u noworodka może wystąpić zespół objawów podobnych do zespołu odstawiennego obserwowanego u dorosłych. Przyjmowanie inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny w zaawansowanej ciąży wiąże się z 10-30% ryzykiem zespołu słabej adaptacji noworodków (poor neonatal adaptation, PNA), jednak rzeczywiste ryzyko nie jest znane. ⁶ W większości przypadków objawy są łagodne i same ustępują. Niektóre niemowlęta wymagają obserwacji przez kilka dni po narodzinach. Należy także zaznaczyć, że PNA może nie być w ogóle związany z zespołem odstawiennym spowodowanym przerwaniem przyjmowania leków. Może być także związany z działaniami niepożądanymi leków (toksyczność), odstawieniem nikotyny bądź innymi czynnikami, które występują ze zwiększoną częstością u kobiet przyjmujących leki przeciwdepresyjne.

W celu zmniejszenia ryzyka PNA bądź nasilenia objawów odstawiennych u noworodków zaleca się przerwanie stosowania SSRI w okresie poprzedzającym poród. Postępowanie to może odbić się jednak niekorzystnie na zdrowiu matki i dziecka, szczególnie w podatnym na rozwój depresji okresie poporodowym. W jednym z badań oceniano skutki dla noworodka, porównując grupę matek, które przyjmowały SSRI do porodu, z grupą matek, u których SSRI odstawiono 14 dni przed porodem. ⁷ Nie wydaje się, aby przerywanie stosowania SSRI przed porodem poprawiało rokowanie u noworodka. Co istotne, badacze uwzględnili nasilenie choroby. wykorzystując wskaźnik skłonności. Ograniczeniami badania jest jednak pominięcie kwestii etnicznego pochodzenia matek oraz danych o tym, czy ciężarne piły alkohol lub paliły papierosy.

W większości badań przeprowadzonych w przeszłości nie brano pod uwagę wpływu samej depresji ani nie dokonywano oceny nasilenia choroby. Z tego powodu trudno jest ustalić związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem leków a udowodnionymi działaniami niepożądanymi. Dopiero w ostatnim czasie zaczęto zwracać uwagę na wpływ samej choroby na stan matki i dziecka.

W tabeli 1 wymieniono niektóre cechy wskazujące na PNA. Tę grupę objawów określa się także mianem noworodkowego zespołu odstawiennego lub noworodkowego zespołu abstynencyjnego. Nie jest jasne, czy PNA jest zjawiskiem związanym z odstawieniem, czy skutkiem działania toksycznego serotoniny. Należy pamiętać, aby uprzedzić pediatrę o stosowaniu przez matkę leków z grupy SSRI oraz poinformować pacjentkę o ryzyku PNA. W ostatnim przeglądzie danych oceniającym ryzyko i korzyści stwierdzono, że jeśli chodzi o farmakoterapię w ciąży, potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem PNA. ⁸

Przetrwałe nadciśnienie płucne noworodków

Nadciśnienie płucne noworodków (pulmonary hypertension of the newborn, PPHN), określane także mianem przetrwałego krążenia płodowego, jest ciężkim stanem, w którym naczyniowy opór płucny nie zmniejsza się po urodzeniu. Przepływ krwi w płucach jest wówczas zmniejszony i dochodzi do prawo-lewego przecieku odtlenowanej krwi przez otwór owalny i przewód tętniczy do krążenia systemowego.

PPHN występuje głównie u noworodków urodzonych o czasie oraz przenoszonych, z częstością 2 na 1000 żywo urodzonych dzieci. Śmiertelność wynosi 5-10% i często związana jest z obecnością wad wrodzonych, takich jak wady serca czy wrodzona przepuklina przeponowa.

Wyniki badania kliniczno-kontrolnego oraz innego badania wykorzystującego dane uzyskane ze Swedish Medical Birth Register wskazują na możliwy związek między ekspozycją na SSRI w późnej ciąży (>20 tygodnia) i PPHN. ^{9, 10} W żadnym z badań nie brano pod uwagę rodzaju porodu. W jednym z badań, w którym opisywano 14 przypadków ekspozycji na leki z grupy SSRI, wykazano sześciokrotne zwiększenie ryzyko PPHN w związku z przyjmowaniem SSRI. ⁹ Całkowite ryzyko PPHN pozostaje jednak niezwykle małe (3-12/1000 żywo urodzonych dzieci). Od czasu tych badań nie udało się potwierdzić związku między ekspozycją na SSRI a PPHN. Dwa badania – wieloośrodkowe retrospektywne badanie kohortowe obejmujące 1104 przypadków ekspozycji na leki z grupy SSRI oraz badanie kliniczno-kontrolone obejmujące wszystkie urodzenia w ciągu 6 lat – nie potwierdziły tego związku. ^{11, 12} Mocną stroną obu badań był ich obiektywizm, wnioski zostały bowiem oparte na bazie danych zebranych prospektywnie.

Wyniki przeprowadzonego niedawno dużego międzynarodowego badania kohortowego prowadzonego w 5 krajach i obejmującego 1,6 miliona urodzeń w ciągu 11 lat wskazały na związek między przyjmowaniem SSRI po 20 tygodniu ciąży a PPHN. ¹³ Całkowite ryzyko pozostało jednak niewielkie (3/1000). Badanie to ma jednak pewne słabe punkty. ¹⁴ Sąto zwłaszcza nieodłączne czynniki zakłócające pojawiające się przy analizie danych z rejestru oraz brak grupy kontrolnej składającej się z kobiet z depresją nieprzyjmujących leków. Ten ostatni problem pojawia się w wielu badaniach, które próbują łączyć przyjmowanie SSRI z powikłaniami okołoporodowymi. W opinii recenzentów klinicyści nie powinni sugerować się wynikami tego badania i zmieniać częstości stosowania SSRI w leczeniu depresji u ciężarnych.

Nie zbadano dotąd, w jakim mechanizmie biologicznym przyjmowanie SSRI może powodować PPHN. Postulowano właściwości zwężania naczyń krwionośnych przez serotoninę i mitogenne działanie na mięśniówkę gładką płuc.

Moim zdaniem, nawet jeśli istnieje ryzyko PPHN związane ze stosowaniem SSRI, jest ono bardzo małe, a korzyści prawdopodobnie przewyższają marginalne zagrożenie. ⁸

Wady wrodzone

Mimo ograniczeń związanych z badaniami na niewielkiej próbie większość nie wykazała związku między przyjmowaniem SSRI a wadami rozwojowymi u płodu. W 2005 roku raport przygotowany przez producenta paroksetyny mówił o 1,5 razy większym ryzyku wystąpienia wad serca (głównie ubytków przegrody przedsionkowej i międzykomorowej) u dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie paroksetyny. Skłoniło to FDA do zmiany kategorii paroksetyny stosowanej w ciąży z kategorii C na D i wydania zaleceń, w których proponowano rozważenie odstawienia tego leku lub zmniejszenia dawki w celu zmniejszenia ryzyka PNA oraz PPHN. ¹⁵ Dane zawarte w tym raporcie nie zostały jednak opublikowane w recenzowanym czasopiśmie i opracowano je na podstawie szwedzkiego rejestru i amerykańskiej bazy danych firm ubezpieczeniowych, źródeł, które nie są obiektywne, stąd niedociągnięcia metodologiczne badania.

W grudniu 2006 r. w wytycznych American College of Obstetricians and Gynecologists nie pojawiło się co prawda stwierdzenie, że paroksetyna jest bezwzględnie przeciwwskazana w czasie ciąży, ale należy pamiętać, aby jeśli to możliwe, unikać jej stosowania w okresie przed poczęciem dziecka i w czasie ciąży. ¹⁶ W wytycznych dodano, że „korzyści płynące z terapii paroksetyną w ciąży mogą przewyższyć potencjalne ryzyko”. Zalecane jest również „wykonanie badania echokardiograficznego u płodu w przypadku matek, które przyjmowały paroksetynę na początku ciąży”. ¹⁶

Dane uzyskiwane prospektywnie z ośrodków na całym świecie prowadzących badania z zakresu teratologii, obejmujące największą liczbę odnotowanych przypadków ekspozycji na paroksetynę (1174), nie potwierdziły dotąd związku między przyjmowaniem paroksetyny we wczesnym okresie ciąży a wadami wrodzonymi serca. ¹⁷

W jednym numerze The New England Journal of Medicine opublikowano wyniki dwóch dużych badań kliniczno-kontrolnych dotyczących związku między przyjmowaniem SSRI w pierwszym trymestrze ciąży a wadami wrodzonymi. ^{18, 19} Wyniki były sprzeczne. W ramach National Birth Defects Prevention Study (NBDP) analizowano przypadki 9622 niemowląt z wadami wrodzonymi urodzonych w przedziale czasowym 6 lat, które zostały porównane z grupą kontrolną obejmującą ponad 4000 dzieci. ¹⁸ Nie stwierdzono istotnej zależności między przyjmowaniem przez matkę leków z grupy SSRI a wrodzonymi wadami serca ani większością innych wad wrodzonych.

Stosowanie przez matkę SSRI wiązało się jednak ze zwiększonym ryzykiem bezmózgowia, przedwczesnego skostnienia szwów czaszkowych i przepukliny pierścienia pępkowego, przy czym znacząco zwiększone ryzyko tych wad było związane ze stosowaniem paroksetyny. Warto zauważyć, że przed opublikowaniem wyników tego badania paroksetyny nie łączono z wystąpieniem u dziecka żadnej z tych anomalii. Istotne jednak jest to, że liczebność grupy badanej była niewielka. Na 214 noworodków z bezmózgowiem tylko 9 było narażonych na SSRI podczas ciąży. Wyniki Slone Epidemiology Center Birth Defects Study, w którym przez 12 lat badano skutki ekspozycji na SSRI u 9849 niemowląt, które porównano z grupą kontrolną liczącą 5860 dzieci, nie potwierdziły związku odnotowanego w opisanym wyżej badaniu NBDP. ¹⁹ W tym samym numerze czasopisma, w którym opublikowano te sprzeczne dane, w podsumowaniu stwierdzono, że specyficzne wady (jeśli w ogóle występują) są rzadkie i całkowite ryzyko związane ze stosowaniem SSRI jest niewielkie. ²⁰

Ostatnio opublikowano wyniki retrospektywnego badania kohortowego, w którym przeanalizowano dane z 10 lat uzyskane z krajowych rejestrów populacyjnych w Finlandii. ²¹ Stwierdzono związek między przyjmowaniem fluoksetyny a izolowanymi ubytkami przegrody międzykomorowej oraz terapią paroksetyną a wadami drogi odpływu prawej komory u dziecka. Stosowanie cytalopramu zwiększało ryzyko wystąpienia wad cewy nerwowej. Całkowite ryzyko było jednak we wszystkich tych przypadkach niewielkie. Mimo dużej częstości występowania zaburzeń ze spektrum płodowego zespołu alkoholowego (fetal alkohol syndrom, FAS) w badaniu nie kontrolowano spożycia alkoholu ani innych czynników, które mogły mieć wpływ na wyniki. Z tego powodu badanie spotkało się z krytyką. ²²

W ostatnim czasie przeanalizowano dane pochodzące z pierwszego prospektywnego badania, którego celem była ocena skutków przyjmowania escytalopramu, stosunkowo nowego SSRI. Nie wykazano związku między przyjmowaniem escytalopramu a występowaniem wad wrodzonych. ²³ W trakcie dużego retrospektywnego badania kohortowego wykorzystano dane dotyczące urodzeń zebrane przez Danish Medical Birth Register i przeanalizowano ponad 4000 przypadków ekspozycji na SSRI w pierwszym trymestrze ciąży. Zanotowano jedynie 2-krotny wzrost ryzyka ubytków przegrody serca. ²⁴ Podobnie jak we wcześniejszych publikacjach, całkowite ryzyko oceniono jednak jako małe.

Podsumowując, dane wskazujące na to, że ekspozycja na SSRI zwiększa ryzyko wad wrodzonych, są sprzeczne, wyniki większości badań nie dają jednak powodu do niepokoju. Nawet jeżeli rzeczywiście z przyjmowaniem SSRI związane jest ryzyko, pozostaje kwestia jego biologicznego znaczenia. Wszystkie leki z grupy SSRI są pod względem stosowania w ciąży zaliczane do kategorii C, z wyjątkiem paroksetyny, która należy do kategorii D, co omówiono wcześniej (tab. 2).

Powikłania okołoporodowe

W licznych pracach analizowano związek między stosowaniem SSRI a ryzykiem porodu przedwczesnego (preterm birth, PTB), małą masą urodzeniową (low birth weight, LBW) lub zbyt małą masą w stosunku do wieku ciążowego (small for gestational age, SGA).Wyniki są sprzeczne, a w wielu badaniach nie udało się wykryć różnicy. ³ Jeśli zastosujemy wskaźnik skłonności, aby uwzględnić nasilenie choroby matki, uzyskujemy istotny statystycznie związek między powikłaniami okołoporodowymi a stosowaniem SSRI w ciąży. Kluczową kwestią pozostaje, czy związek ma znaczenie w praktyce klinicznej i czy mógłby wpłynąć na zmiany w zakresie leczenia.

W metaanalizie opublikowanych w tym roku 23 badań oceniano skutki ekspozycji na różne leki przeciwdepresyjne oraz związek z występowaniem powikłań okołoporodowych. ²⁵ W badaniu oceniano głównie SSRI. Nie stwierdzono związku między przyjmowaniem leków przeciwdepresyjnych a ryzykiem poronienia. Potwierdzono jednak związek między ekspozycją na leki przeciwdepresyjne a ryzykiem PTB, SGA, mniejszą masą urodzeniową lub uzyskaniem przez noworodka niższej punktacji w skali Apgar. Jeśli chodzi o porody przedwczesne i długość ciąży, istotność statystyczną uzyskiwano jedynie wtedy, gdy grupą porównawczą były matki chorujące na depresję, ale nieprzyjmujące leków. Związek między przyjmowaniem leków przeciwdepresyjnych a małą masą urodzeniową dziecka przestawał być istotny statystycznie, jeśli dzieci matek przyjmujących leki porównywano z potomstwem matek ze stwierdzoną depresją, ale niestosujących leczenia farmakologicznego.

Wyniki tego badania można podsumować stwierdzeniem, że nawet jeśli niektóre korelacje utrzymują się po uwzględnieniu skutków samej depresji, to różnice te są małe i raczej nieistotne klinicznie.

Niedawno w Holandii przeprowadzono prospektywne badanie populacyjne oceniające ryzyko powikłań okołoporodowych, takich jak PTB, LBW i SGA. ²⁶ Wśród 7696 badanych 99 kobiet przyjmowało leki z grupy SSRI, a 570 cierpiało na nieleczoną depresję. W grupie leczonej SSRI stwierdzano zmniejszenie obwodu głowy płodu, nie wykazano zmniejszenia długości ciała dziecka. Ponadto ekspozycja na SSRI była skorelowana z większą częstością porodów przedwczesnych, nawet w porównaniu do nieleczonych matek z depresją. W grupie kobiet, u których stwierdzono depresję, a które pozostawały bez leczenia, stwierdzono jednak zmniejszenie obwodu głowy i długości ciała. Naukowcy przyznają, że dopiero dalsze badania w tym obszarze pozwoliłyby porównać skutki przyjmowania leków ze skutkami nieleczonej depresji.

Zaburzenia rozwojowe

Przeprowadzono kilka badań dotyczących długoterminowych zaburzeń rozwojowych i ich związku z ekspozycją na SSRI w życiu płodowym. Wcześniejsze wyniki badań, w których porównywano grupę przyjmującą fluoksetynę z osobami niechorującymi na depresję i nieprzyjmującymi leków, nie ujawniły żadnych różnic w zakresie ilorazu inteligencji (IQ), funkcji językowych, zachowania czy temperamentu. ²⁷ Badanie to było jednym z pierwszych, które oceniały wpływ samej depresji na ryzyko powikłań u dziecka. Mimo że w badaniu nie oceniano osób chorujących na depresję , które nie przyjmowały leków, badacze za pomocą wielokrotnej analizy regresji byli w stanie wykazać negatywny wpływ choroby na rozwój dziecka, który był skorelowany z czasem trwania depresji i liczbą epizodów depresyjnych. To niekorzystne działanie nie było związane z przyjmowaniem przez matkę fluoksetyny.

Ostatnie prospektywne badania kohortowe objęły grupę nieleczonych kobiet, u których stwierdzono depresję. ²⁸ Poziom inteligencji i obecność zaburzeń zachowania u dzieci oceniano podczas jednokrotnego badania między 3 a 7 rokiem życia. W obu grupach (leczonej i nieleczonej) z depresją wskaźnik zaburzeń zachowania u dzieci był wyższy, jednak różnica ta nie była istotna statystycznie. Zdaniem badaczy na poziom inteligencji i zaburzenia zachowania u dzieci mają wpływ inne czynniki niż przyjmowanie leków przeciwdepresyjnych przez matkę.

Przedmiotem badań jest obecnie związek między przyjmowaniem SSRI w ciąży a ryzykiem wystąpienia zaburzeń ze spektrum autyzmu (autism spectrum disorder, ASD) u dziecka. ²⁹ Populacyjne badanie kontorlowane Childhood Autism Perinatal Study obejmowało 298 dzieci z ASD oraz 1507 dzieci niedotkniętych tym schorzeniem, dobranych pod względem wieku, płci oraz miejsca zamieszkania na terenie północnej Kalifornii.

Badanie wykazało istnienie korelacji między wystawionymi receptami na leki z grupy SSRI a rozpoznaniami ASD. Stosowanie przez matkę SSRI w ciągu roku poprzedzającego poród wiązało się z dwukrotnie zwiększonym ryzykiem ASD, choć wynik ten nie był istotny statystycznie. Najsilniejszy był związek z przyjmowaniem leków w pierwszym trymestrze (skorygowany iloraz szans [OR] 3,8; 95% przedział ufności [PU] 1,8-7,8). Wśród dzieci matek leczonych w przeszłości psychiatrycznie, jednak nieprzyjmujących SSRI, nie odnotowano zwiększonej częstości występowania ASD.

Ograniczeniem badania była mała liczba ekspozycji na SSRI, zarówno w grupie z rozpoznaniem ASD, jak i w grupie kontrolnej. Dodatkowo ASD nie zostały w badaniu uwzględnione jako zmienna.

Klinicyści powinni zatem przed wyciągnięciem wniosków poczekać na wyniki badań prospektywnych, na podstawie których będzie można ocenić, czy istnieje związek między przyjmowaniem SSRI a ryzykiem ASD.

Karmienie piersią

Zgodnie z opinią American Academy of Pediatrics wszystkie leki z grupy SSRI można stosować w czasie karmienia piersią. ³⁰ SSRI ze względu na małą masę cząsteczkową łatwo przechodzą do mleka matki, jednak dawka, jaką otrzymuje niemowlę, jest minimalna. W przeglądzie dotyczącym stosowania leków przeciwdepresyjnych w czasie laktacji naukowcy z uwagi na małą dawkę, jaką w porównaniu do innych SSRI otrzymuje dziecko, opowiadali się za stosowaniem sertraliny i paroksetyny. ³¹

Zdaniem niektórych, jeśli wystąpienie u dziecka PNA ma związek z zespołem odstawiennym, to kontynuowanie przyjmowania SSRI po porodzie może zmniejszyć ryzyko PNA. Konieczne są jednak dalsze badania w tym obszarze. Kobiety chore na depresję są szczególnie narażone na wystąpienie depresji poporodowej, która nieleczona może mieć bardzo poważne konsekwencje. Uzasadnione wydaje się zatem kontynuowanie przyjmowania leków z grupy SSRI (bez względu na to, która konkretnie jest to substancja) w okresie poporodowym, gdy kobieta jest szczególnie podatna na wystąpienie depresji. Zasadne wydaje się również zachęcanie matek przyjmujących SSRI do karmienia piersią.

Podsumowanie

U kobiet z depresją w wywiadzie istnieje duże ryzyko wystąpienia depresji poporodowej, przy czym największe ryzyko związane jest z wystąpieniem depresji pod koniec ciąży. ⁸ Kolejnymi problemami związanymi z depresją w ciąży jest stosowanie innych środków farmakologicznych, takich jak leki nasenne, opiaty czy wyroby tytoniowe, oraz słaba współpraca w ramach opieki prenatalnej. Po odstawieniu leków w czasie ciąży wzrasta ryzyko nawrotu depresji, w tym wystąpienia myśli samobójczych. ³² Tak jak wspomniano wcześniej, ryzyko powikłań w grupie nieleczonych matek chorych na depresję może być również zwiększone.

Klinicyści powinni dobierać leczenie indywidualnie do pacjentki, informując zarówno o możliwym ryzyku, jak i o korzyściach płynących z kontynuacji leczenia (lub w niektórych przypadkach inicjowania farmakoterapii). Ważne jest również odnotowywanie tych rozmów w dokumentacji. Tabela 3 przedstawia zagadnienia do poruszenia podczas omawiania kwestii leczenia farmakologicznego w czasie ciąży.

Należy również uprzedzać pacjentki, że w trakcie ciąży może zaistnieć konieczność zwiększenia dawki SSRI, jednak możliwe jest także, że do opanowania objawów może wystarczyć taka sama dawka leku przeciwdepresyjnego jak przed ciążą. Brakuje wytycznych dotyczących doboru dawki w momencie zajścia przez pacjentkę w ciążę. W tabeli 4 wymieniono niektóre powszechnie stosowane leki z grupy SSRI oraz sugerowane dawki.

Conteporary OB/GYN, Vol. 58, No. 8, August 2013, p. 46. SSRIs in pregnancy. Weighing benefits and risks.