U niektórych pacjentek poddanych zapłodnieniu in vitro bliźnięta są najlepszym rezultatem ciąży

jest dozwolone podczas zapłodnienia in vitro.

Mimo że większość ciąż bliźniaczych w następstwie leczenia niepłodności powstaje podczas cykli hiperstymulacji jajników (z inseminacją wewnątrzmaciczną lub bez niej), ¹ takie leczenie paradoksalnie uniknęło prób odgórnych regulacji przez organizacje medyczne i/lub rządy.

Do zapamiętania

• Uważna analiza koncepcji planowego przenoszenia pojedynczego zarodka ujawnia, że jest ona oparta na założeniach, które ze statystycznego punktu widzenia są niewłaściwe.
• U bliźniąt poczętych w wyniku zapłodnienia in vitro nie stwierdza się istotnego wzrostu ryzyka w porównaniu z dwiema kolejnymi ciążami pojedynczymi.
• Niepłodne pacjentki mają niewątpliwe prawo do samookreślenia w wyborze sposobu leczenia.

Zapłodnienie in vitro jest z kolei coraz częściej przedmiotem zaleceń towarzystw naukowych oraz interwencji rządowych. W 2000 roku nasza grupa badawcza zauważyła, że skoro zapłodnienie in vitro pozwala na kontrolę liczby przenoszonych zarodków, istnieje możliwość ograniczenia zbyt często występujących ciąż wielopłodowych wynikających z cykli indukcji owulacji/inseminacji wewnątrzmacicznej. ²

Zapłodnienie in vitro jest łatwym celem właśnie dlatego, że liczba zarodków przenoszonych do macicy tak jednoznacznie określa ryzyko ciąży wielopłodowej, a zarazem jest tak łatwa do kontroli. Przenoszenie mniejszej liczby zarodków umożliwia uzyskanie bardzo szybkiego – niemal natychmiastowego – wpływ na częstość występowania ciąż wielopłodowych. Zostało to po raz pierwszy wykazane pod koniec lat dziewięćdziesiątych XX wieku, kiedy w następstwie przełomowej pracy Templetona i Morris nastąpiła ogólnoświatowa zmiana praktyki zapłodnienia in vitro. Autorzy ci wykazali, że przenoszenie tylko dwóch zarodków (zamiast wielu, co do tego czasu było standardową praktyką) u pacjentek z dobrym rokowaniem istotnie zmniejszyło częstość występowania ciąż wielopłodowych (szczególnie wyższego rzędu) bez niekorzystnego wpływu na łączną częstość uzyskiwania ciąż. ³ W ten sposób narodziła się koncepcja przenoszenia dwóch zarodków (2-embryo transfer, 2-ET).

Chociaż ta zmiana polityki przenoszenia zarodków wyeliminowała większość ciąż wielopłodowych wyższego rzędu, częstość występowania ciąż bliźniaczych pozostała duża. Zaledwie rok po pracy Templetona i Morris grupa autorów fińskich, Vilska i wsp., zaproponowała koncepcję planowego przenoszenia pojedynczego zarodka (elective single embryo transfer, eSET). ⁴ Ze względu na przekonanie, że eSET pozwala na ograniczenie niepomyślnych wyników u matek i ich potomstwa przez zmniejszenie częstości porodów bliźniaczych, od tamtego czasu dążenie do eSET stało się niemal obsesją. ⁵ Uważna analiza koncepcji eSET ujawnia jednak, że jest ona oparta na założeniach, które ze statystycznego punktu widzenia są niewłaściwe.

Proponowane uzasadnienie planowego przenoszenia pojedynczego zarodka

Debatę dotyczącą eSET napędza tylko jeden argument: unikanie ciąż bliźniaczych ograniczy nadmierną częstość występowania niepomyślnych wyników u matek i ich potomstwa. Zwolennicy eSET opierają ten pogląd na uznanej obserwacji położniczej, że ciąże bliźniacze wiążą się z większym ryzykiem dla matek i noworodków niż ciąże pojedyncze. To rzeczywiście prawda, ale jednocześnie to stwierdzenie jest również głównym powodem, dla którego zwolennicy eSET są w błędzie.

Już samo to, że ciąża bliźniacza prowadzi do urodzenia dwójki dzieci, a ciąża pojedyncza do urodzenia tylko jednego dziecka, wskazuje, że ciąża bliźniacza powinna się wiązać z większym ryzykiem. Należy jednak uświadomić sobie, że ta różnica ryzyka wiąże się też z różnym wynikiem ciąży (dwoje dzieci w porównaniu z jednym).

Porównanie profilu ryzyka między zdarzeniami, które znacznie różnią się wynikami, ma sens i jest uzasadnione statystycznie w kontekście paradygmatu położniczego, który działa wstecz i na który nie można wywrzeć wpływu. Natomiast porównanie statystyczne w ramach prospektywnego paradygmatu (tj. paradygmatu dotyczącego niepłodności) musi być oparte na identycznych wynikach leczenia (tj. urodzeniu albo jednego, albo dwojga dzieci). Dlatego też w celu zrównania wyników leczenia w odniesieniu do prospektywnego paradygmatu położniczego dotyczącego bliźniąt ostatecznym ocenianym wynikiem w grupie kontrolnej również musi być urodzenie dwójki potomstwa. Właściwe jest więc porównanie nie między jedną ciążą bliźniaczą i jedną ciążą pojedynczą, a między jedną ciążą bliźniaczą i dwiema kolejnymi ciążami pojedynczymi. ⁶

W publikacji z 2009 roku nasza grupa badawcza zauważyła, że jeżeli porównań ryzyka dokonuje się we właściwy sposób, to większe ryzyko niepomyślnych wyników w przypadku ciąż bliźniaczych niemal całkowicie znika. ⁶ Z wyjątkiem pacjentek, które nie życzą sobie bliźniąt ze względów społecznych (a które wśród pacjentek dotkniętych niepłodnością stanowią mniejszość ⁷ ) i/lub pacjentek z medycznymi przeciwwskazaniami do ciąży bliźniaczej, nie ma żadnych innych wskazań do eSET. Co więcej, w takich okolicznościach eSET należy u większości pacjentek traktować jako postępowanie przeciwwskazane, ponieważ wiąże się ono z gorszymi wynikami dla pacjentki w porównaniu z 2-ET, nie oferując w zamian żadnych równoważnych korzyści.

Dane z piśmiennictwa zgodnie wskazują, że eSET zmniejsza szansę zajścia pacjentki w ciążę metodą zapłodnienia in vitro w porównaniu z 2-ET. ⁸ Takie zmniejszenie szansy zajścia w ciążę mogłoby być do przyjęcia, gdyby kompensowało rzeczywiście zwiększone ryzyko (przy czym niepłodne kobiety są w rzeczywistości gotowe na znaczne ryzyko w celu zwiększenia szansy zajścia w ciążę ^{7, 9} ). Moim zdaniem łamie to jednak najbardziej podstawowe zasady etyki medycznej przez zmniejszenie i opóźnienie szansy uzyskania ciąży bez rekompensujących korzyści.

Zwolennicy eSET argumentują, że kombinacja przeniesienia pojedynczego świeżego zarodka oraz późniejsze przeniesienie wcześniej zamrożonego zarodka stwarza niemal taką samą szansę ciąży jak jeden zabieg 2-ET, ⁸ ale każde zmniejszenie szansy lub opóźnienie uzyskania ciąży bez kompensacyjnych korzyści należy uznać za niekorzystny wynik leczenia u niepłodnych kobiet.

Jest to zasadnicza kwestia, która odróżnia zmianę praktyki 2-ET na eSET od wcześniejszego przejścia od przenoszenia wielu zarodków do praktyki 2-ET. Templeton i Morris wykazali, że u pacjentek z dobrym rokowaniem zmniejszenie liczby przenoszonych zarodków istotnie zmniejszyło liczbę ciąż wyższego rzędu bez niekorzystnego wpływu na szansę uzyskania ciąży przez zapłodnienie in vitro. ³ Ta zmiana praktyki spowodowana pracą Templetona i Morris różni się jednak pod dwoma kluczowymi względami od obecnie propagowanej koncepcji eSET: po pierwsze, ograniczyła ona występowanie ciąż wielopłodowych wyższego rzędu, które bez wątpienia wiążą się z większym ryzykiem niż ciąże bliźniacze. Potencjalna korzyść z ograniczenia liczby ciąż wielopłodowych wyższego rzędu była więc większa od oczekiwanej w związku z ograniczeniem liczby ciąż bliźniaczych. Po drugie, efekt ten uzyskano bez zmniejszenia szansy zajścia w ciążę.

Natomiast eSET, jak zauważono wyżej na podstawie naszej oceny piśmiennictwa, nie poprawia wyników leczenia w bardzo istotny klinicznie sposób, natomiast bez wątpienia zmniejsza szansę uzyskania ciąży przez zapłodnienie in vitro. ⁶

Dowody słuszności koncepcji

Słuszność koncepcji eSET zależy od tego, czy główny argument wysunięty w naszej pracy z 2009 roku jest prawdziwy: wyniki jednej ciąży bliźniaczej nie stwarzają istotnie większego zagrożenia dla matki ani noworodków niż wyniki dwóch kolejnych ciąż pojedynczych. ⁶ Doszliśmy do tego wniosku na podstawie przeglądu piśmiennictwa, a także przeglądu systematycznego, który opublikowali Helmerhorst i wsp. ¹⁰ Autorzy ci, jak podsumowano w komentarzu opublikowanym w tym samym roku, ¹¹ stwierdzili jedynie niewielkie, jeżeli w ogóle jakiekolwiek, różnice częstości występowania porodów bardzo przedwczesnych, urodzeń dzieci z bardzo małą masą ciała, a także urodzeń dzieci o zbyt małej masie ciała w stosunku do wieku ciążowego między bliźniętami poczętymi w wyniku zapłodnienia in vitro a poczętymi w sposób naturalny.

Wśród bliźniąt poczętych w następstwie zapłodnienia in vitro wykazano jednak mniejszą umieralność w okresie okołoporodowym oraz większą częstość hospitalizacji noworodków. Autorzy przeglądu doszli do wniosku, że wśród bliźniąt poczętych w następstwie zapłodnienia in vitro ryzyko poważnych niepomyślnych wyników ciąży było w przybliżeniu o 40% mniejsze niż wśród naturalnie poczętych bliźniąt, podczas gdy dla ciąż pojedynczych uzyskanych w następstwie zapłodnienia in vitro wykazano w rzeczywistości większe ryzyko niepomyślnych wyników ciąży niż w przypadku naturalnie poczętych pojedynczych płodów.

Na podstawie przeglądu systematycznego przeprowadzonego przez tych autorów można sądzić, że kiedy do zdefiniowania ryzyka wykorzystuje się dane na temat położniczych wyników leczenia, to: 1) trzeba porównywać jedną ciążę bliźniaczą z dwiema ciążami pojedynczymi, 2) dane muszą zostać skorygowane względem różnic wyników między ciążami uzyskanymi w następstwie zapłodnienia in vitro a poczęciami naturalnymi. Gdy postąpiliśmy w taki sposób, wykazaliśmy, że klinicznie istotne ryzyko dla matek i noworodków przestało się znacząco różnić. ⁶

Helmerhorst i wsp. opublikowali swoją pracę w 2004 roku. ¹⁰ Później opublikowane dane są bardziej rozbieżne, jeżeli chodzi o ocenę wyników. ^{12, 13, 14, 15, 16} Ponieważ niektóre badania nie potwierdziły porównań wyników przedstawionych w przeglądzie systematycznym Helmerhorsta i wsp., zwłaszcza koledzy zajmujący się perinatologią/neonatologią zakwestionowali nasze założenie, że ciąże bliźniacze nie wiążą się ze zwiększonym ryzykiem. Ich największe obawy budziło domniemane znaczne zwiększenie liczby przypadków porażenia mózgowego, chociaż jedyne niedawne badanie, które udało się nam odnaleźć w piśmiennictwie, nie wskazuje na taki skutek. ¹⁷

Tabela. Wyniki szwedzkiego ogólnokrajowego badania porównującego matczyne i noworodkowe wyniki jednej ciąży bliźniaczej oraz dwóch kolejnych ciąż pojedyncznych^18*

Początkowo przyjęliśmy pozytywnie niedawną publikację, w której po raz pierwszy w statystycznie właściwy sposób dokonano porównania wyników jednej ciąży bliźniaczej uzyskanej dzięki zapłodnieniu in vitro oraz dwóch kolejnych ciąż pojedynczych również w następstwie takiego sposobu zapłodnienia. ¹⁸ Nasz entuzjazm osłabł jednak, kiedy zdaliśmy sobie sprawę, że autorzy źle zinterpretowali własne dane, twierdząc, że ryzyko matczyne i noworodkowe w przypadku ciąż bliźniaczych jest „dramatycznie” większe, podczas gdy uzyskane przez nich wyniki wcale tego nie dowodzą. ¹⁹ Wręcz przeciwnie, ich wyniki są bardzo zbliżone do wcześniejszej analizy, która została opisana uprzednio, ⁶ wskazując, że wzrost ryzyka związany z ciążą bliźniaczą jest ograniczony do niewielkiego oraz najczęściej pozbawionego konsekwencji klinicznych ryzyka związanego z wcześniactwem (tabela).

Wykorzystując dane ze Szwecji, Sazonova i wsp. przedstawili wyniki uzyskane u 1982 dzieci urodzonych przez 991 matek, które zaszły w ciążę bliźniaczą w następstwie 2-ET, oraz 1842 dzieci urodzonych przez 921 matek w następstwie dwóch kolejnych ciąż pojedynczych uzyskanych w wyniku in vitro. W tabeli przedstawiono podsumowanie wyników leczenia. Ryzyko matczyne różniło się w niewielkim stopniu: w przypadku ciąż bliźniaczych stwierdzono zwiększone ryzyko stanu przedrzucawkowego (skorygowany iloraz szans [OR] 2,64; 95% przedział ufności [PU] 1,81-3,86), cięcia cesarskiego (skorygowany OR 4,19; 95% PU 3,32-5,29) oraz przedwczesnego pęknięcia błon płodowych (skorygowany OR 8,43; 95% PU 4,86-14,63). Ryzyko łożyska przodującego było zmniejszone (skorygowany OR -0,37; 95% PU 0,17-0,81). Co najbardziej godne uwagi, nie stwierdzono różnicy w odniesieniu do ryzyka cukrzycy ciążowej ani umieralności matczynej.

Różnice chorobowości noworodkowej były nawet jeszcze słabiej wyrażone. Wśród bliźniąt stwierdzono zwiększone ryzyko tylko powikłań oddechowych (skorygowany OR 4,92) i żółtaczki (skorygowany OR 5,03), natomiast umieralność w okresie okołoporodowym, częstość uzyskiwania mniej niż 7 punktów w skali Apgar w 5 minucie, umieralność w ciągu pierwszego roku życia oraz częstość występowania wad wrodzonych nie różniły się. Podsumowując, z wyjątkiem niewielkiej krótkoterminowej chorobowości w tym szwedzkim badaniu nie uzyskano danych wskazujących na klinicznie istotne i/lub długoterminowo zwiększone ryzyko w związku z ciążami bliźniaczymi uzyskiwanymi w wyniku zapłodnienia in vitro.

Biorąc pod uwagę brak różnic w skali Apgar, zaobserwowany wzrost częstości występowania powikłań oddechowych oraz żółtaczki można zapewne uznać za stosunkowo mało istotny. Te dane są zatem w istocie zgodne z wynikami, które przedstawili Helmerhorst i wsp., stwierdzając wzrost częstości hospitalizacji bliźniąt w okresie noworodkowym, ale bez towarzyszącej istotnej chorobowości. ^{10, 11}

Jeżeli u bliźniąt poczętych w wyniku zapłodnienia in vitro nie stwierdza się istotnego wzrostu ryzyka w porównaniu z dwiema kolejnymi ciążami pojedynczymi, to w rzeczywistości nie pozostaje żaden istotny argument przemawiający za eSET, chyba że pacjentki po prostu nie chcą urodzić bliźniąt i/lub występują u nich medyczne przeciwwskazania do ciąży bliźniaczej. ¹⁹

Względy społeczne

Wyniki dowodzące praktycznego braku różnicy ryzyka między jedną ciążą bliźniaczą a dwiema ciążami pojedynczymi wciąż oznaczają zawyżenie ryzyka związanego z bliźniętami, ponieważ te dane opierają się na nierealistycznym założeniu, że ciążę bliźniaczą można sobie „dowolnie” wybrać. To oczywiście nie jest możliwe. W przypadku 2-ET ciąże bliźniacze stanowią co najwyżej jedną trzecią wszystkich ciąż. Oznacza to, że tylko u jednej trzeciej kobiet, które zdecydują się na podjęcie ryzyka związanego z ciążą bliźniaczą, to ryzyko rzeczywiście wystąpi. U pozostałych dwóch trzecich, u których istnieje możliwość ciąży bliźniaczej, nie pojawią się ani korzyści, ani ryzyko związane z urodzeniem bliźniąt.

 

Kluczowe zagadnienia

• Niepłodne kobiety, nawet w przypadku poradnictwa wspierającego planowe przenoszenie pojedynczego zarodka, preferują możliwość zajścia w ciążę bliźniaczą i są gotowe zaakceptować nawet zwiększone ryzyko, które byłoby z tym związane.
• Niepłodnej pacjentce, która chce mieć dwoje dzieci, nie należy odmawiać szansy ciąży bliźniaczej.

Rozbieżność poglądów na ten temat między nami a wieloma naszymi kolegami nie wynika tylko z różnic interpretacji opublikowanych danych na temat ryzyka. Niepokoi nas również paternalizm związany z tym, w jaki sposób kwestię eSET przedstawia się pacjentkom, często odmawiając niepłodnym kobietom prawa do samookreślenia. Dziwi nas, kiedy widzimy, jak koledzy przyznają kobietom prawo żądania planowego cięcia cesarskiego, operacji plastycznych i innych zabiegów chirurgicznych, natomiast odmawiają im prawa do samookreślenia w dążeniu do maksymalizacji szansy zajścia w ciążę. ^{7, 9}

Ponieważ niepłodność nie jest stanem zagrożenia wymagającym szybkiego podejmowania decyzji, a ogromna większość niepłodnych pacjentek w Stanach Zjednoczonych znajduje się w korzystnej sytuacji społeczno-ekonomicznej, należą one do najlepiej wyedukowanych w medycynie pacjentek. Mimo to wielu kolegów wykpiwa często wyrażane przez te pacjentki pragnienie ciąży wielopłodowej jako wyraz słabego wykształcenia lub niewłaściwego poradnictwa.

Żadne z tych twierdzeń nie znajduje potwierdzenia w danych. Niepłodne kobiety, nawet w przypadku poradnictwa wspierającego eSET, preferują możliwość zajścia w ciążę bliźniaczą i są gotowe zaakceptować nawet zwiększone ryzyko, które byłoby z tym związane. ^{7, 9}

Rzecz jasna, kiedy doradza się takim pacjentkom, należy rzetelnie przedstawić medyczne zagrożenia dla matki i potomstwa, a także odnieść się do społecznych implikacji ciąży bliźniaczej, które mogą być istotne. ²⁰ Po przeprowadzeniu takiego poradnictwa niepłodne pacjentki – podobnie jak pacjentki i pacjenci we wszystkich innych dziedzinach medycyny – mają jednak niewątpliwe prawo do samookreślenia w wyborze sposobu leczenia.

Badanie po badaniu dowodzi, że szybkie zajście w ciążę i urodzenie dziecka jest głównym celem dla większości niepłodnych kobiet, a pragnienie urodzenia bliźniąt logicznie zwiększa się wraz z zaawansowaniem wieku pacjentki i długością okresu niepłodności. ⁷

Zmniejszanie i/lub opóźnianie szansy zajścia w ciążę bez równoważących to korzyści mogłoby w rzeczywistości zostać uznane za nieetyczne. Nawet najlepszy specjalista leczenia niepłodności nie może zagwarantować pacjentkom drugiej szansy zajścia w ciążę po upływie co najmniej 12-18 miesięcy od urodzenia pierwszego dziecka, kiedy możliwa staje się kolejna ciąża. Do tego czasu niepłodna kobieta stanie się o 12-18 miesięcy starsza, jej płodność może się dalej zmniejszać, ponadto mogą wystąpić inne problemy medyczne.

Argumentowanie, jak robią to zwolennicy eSET, że 2-ET można zastąpić dwiema kolejnymi ciążami uzyskanymi w wyniku eSET, ⁸ wprowadza w błąd. Niepłodnej pacjentce, która chce mieć dwoje dzieci, nie należy odmawiać szansy ciąży bliźniaczej, która od razu umożliwi jej uzyskanie pożądanego wyniku i nie wymaga drugiego udanego cyklu leczenia.

Podsumowanie

Jeżeli pacjentka życzy sobie bliźniąt i zostanie przeprowadzone odpowiednie poradnictwo oraz nie ma przeciwwskazań medycznych, należy przychylić się do tego życzenia. Autora niniejszego artykułu zaskakuje bezkrytyczne akceptowanie przez tak wielu kolegów poglądu, iż bliźnięta są czymś „złym” w leczeniu niepłodności.

Tego, jak dalece niektórzy koledzy są skłonni przyjąć taki pogląd, najlepiej dowodzi niedawna praca opublikowana przez tę samą fińską grupę, która wprowadziła koncepcję eSET na śwecie. ²¹ W tej pracy autorzy, którzy sami początkowo proponowali eSET tylko odpowiednim pacjentkom, obecnie proponują eSET kobietom w wieku do 44 lat.

Czy można odpowiedzialnie proponować pacjentce eSET w wieku 44 lat, ponieważ zawsze będzie ona mogła mieć kolejne dziecko 12-18 miesięcy później? Nie sądzę.⁵

Contemporary OB/GYN, Vol. 58, No. 9, September 2013, p. 40. For some IVF patients, twins are the best outcome.