Zakażenia grzybicze paznokci – jak skutecznie rozpoznawać i leczyć

najbardziej interesują dermatologa, wywoływane są głównie przez dermatofity antropofilne, będące czynnikiem etiologicznym prawie 70 proc. zakażeń dermatofitowych, a najczęściej izolowanym dermatofitem jest antropofilny grzyb Trichophyton rubrum.

MT: Jakie są główne czynniki ryzyka zakażeń grzybiczych?

R.M.: Oprócz bezpośredniego kontaktu z chorymi na grzybicę ludźmi i zwierzętami oraz używanymi przez chorych rzeczami (buty lub odzież) istnieje szereg czynników usposabiających do wystąpienia zakażenia grzybiczego.

Na przykład w przypadku grzybic paznokciowych wymienia się przede wszystkim:

• zaburzenia krążenia oraz mikrokrążenia kończyn,
• choroby przebiegające z obniżeniem odporności organizmu,
• długotrwałe stosowanie leków glikokortykosteroidowych i immunosupresyjnych,
• zaburzenia endokrynologiczne,
• zaawansowany wiek chorych,
• troficzne zmiany płytek paznokciowych,
• nadmierną potliwość stóp,
• czynniki środowiskowe,
• nieprzewiewne obuwie,
• częste korzystanie z publicznych basenów.

MT: Jak dzielimy zakażenia grzybicze, biorąc pod uwagę miejsce, w którym zaczął się proces chorobowy?

R.M.: Zakażenia grzybicze u ludzi dzielimy na:

• grzybice powierzchowne,
• grzybice podskórne,
• grzybice układowe.
  
  

Wśród grzybic powierzchownych obejmujących zakażenia grzybicze skóry, paznokci, włosów i błon śluzowych, którymi głównie zajmują się dermatolodzy, wyróżniamy: dermatofitozy, kandydozy powierzchowne, zakażenia grzybami z rodzaju Malassezia i zakażenia grzybami pleśniowymi.

MT: Jakie są objawy kliniczne?

R.M.: Są one bardzo zróżnicowane i zależą nie tylko od lokalizacji zakażenia, ale także od stanu ogólnego pacjenta i jego odporności oraz od właściwości zakażającego grzyba. Stąd też nawet w tej samej lokalizacji zakażenia widzimy bardzo różne obrazy kliniczne, np. w przypadkach zakażeń dermatofitami antropofilnymi głowy owłosionej powstaje obraz kliniczny grzybicy strzygącej, gdzie w ogniskach zakażenia mamy zwykle nieznaczne złuszczanie naskórka i obłamane na nierównej wysokości włosy, w których elementy grzyba są ułożone wewnątrzwłosowo. Natomiast gdy dochodzi do zakażenia głowy owłosionej zoofilnym dermatofitem Trichophyton mentagrophytes var. granulosum, obserwować możemy grzybicę głęboką, której cechą charakterystyczną jest występowanie miękkich guzów. W tej samej lokalizacji inny zoofilny dermatofit, Microsporum canis, powoduje grzybicę drobnozarodnikową z zewnątrzwłosowym typem inwazji włosów równo obłamanych nad powierzchnią skóry, która wykazuje zwykle tylko złuszczanie naskórka.

MT: Z czym należy różnicować zakażenia grzybicze?

R.M.: W zależności od lokalizacji zakażenia i jego postaci klinicznej, a także od rodzaju zakażającego grzyba, zakażenia grzybicze należy różnicować z szeregiem pospolicie występujących dermatoz. Na przykład grzybicę złuszczającą stóp wywołaną najczęściej przez Trichophyton rubrum różnicujemy głównie z wypryskiem i łuszczycą, a w przypadku grzybicy dermatofitowej paznokci w rozpoznaniu różnicowym należy przede wszystkim uwzględnić zmiany paznokciowe spotykane w łuszczycy, liszaju płaskim oraz szorstkość paznokci występującą m.in. w łysieniu plackowatym.

MT: Z czego wynikają trudności w diagnostyce grzybic?

R.M.: Kluczowe znaczenie dla uzyskania wiarygodnego wyniku mikologicznego ma właściwe pobranie materiału do badań. Ma to znaczenie zwłaszcza w zmianach paznokciowych, gdzie zakażenie rozwija się głównie w trudno dostępnej łożyskowej części płytki paznokciowej. Stąd też nieprawidłowa technika badania, a szczególnie zbyt powierzchowne pobranie materiału może skutkować wynikami fałszywie ujemnymi. Trudności diagnostyczne coraz częściej wynikają jednak z faktu, że spotykamy się z wdrażaniem nie tylko miejscowej, lecz nawet doustnej terapii przeciwgrzybiczej bez uprzedniego potwierdzenia zakażenia grzybiczego badaniem mikologicznym. W przypadkach, w których nie uzyskano poprawy stanu klinicznego, prowadzi to do trudności diagnostycznych w późniejszym ustaleniu faktycznej etiologii choroby. Jest to związane z częstym uzyskiwaniem fałszywie ujemnych wyników mikologicznych u chorych, gdzie prowadzone jest aktualnie miejscowe lub ogólne leczenie przeciwgrzybicze. Uważa się, że przed wykonaniem laboratoryjnych badań mikologicznych chory nie powinien mieć stosowanego miejscowego leczenia przeciwgrzybiczego przez okres nie krótszy niż dwa tygodnie. Natomiast przerwa w ogólnym leczeniu przeciwgrzybiczym powinna być znacznie dłuższa: od czterech tygodni w przypadkach grzybiczych zmian na skórze, do co najmniej trzech miesięcy, jeśli materiał ma być pobierany ze zmian paznokciowych.

MT: Jakie są zasady oceny zajęcia płytki paznokciowej?

R.M.: U części chorych rozpoznanie może być postawione po stwierdzeniu, podczas oglądania pod lupą, objawu siatki poprzecznej lub gałązkowatej. Objawy te są patognomoniczne i pozwalają rozpoznać grzybicę dermatofitową paznokci, jeśli wykryjemy je u chorego choćby w jednej z zajętych płytek paznokciowych (ryc. 1). Głównym kryterium upoważniający

Ryc. 1. Grzybica dermatofitowa paznokci.

m do rozpoznania grzybicy dermatofitowej paznokci i rozpoczęcia terapii jest jednak wyizolowanie i identyfikacja grzyba. Pobrany materiał rutynowo oglądamy pod mikroskopem w postaci preparatów bezpośrednich. Przygotowuje się go przy użyciu 20-proc. roztworu KOH z dodatkiem 40-proc. DMSO (dwumetylosulfotlenku), który jest odczynnikiem o właściwościach rozluźniających zrogowaciałe struktury pobranego materiału paznokciowego. Badanie to pozwala na orientacyjną ocenę, czy występują w nim nici grzybów. Jednocześnie w każdym przypadku wykonuje się posiewy pobranego materiału na stałych podłożach Sabourauda bez antybiotyków oraz z aktidionem i chloramfenikolem jako podłożach selektywnych. Po uzyskaniu wzrostu grzybów dalsze oznaczanie szczepów dermatofitów opiera się na zakładaniu mikrohodowli szkiełkowych i stosowaniu pożywek pomocniczych.

MT: Czy w każdym przypadku trzeba przeprowadzić badanie mikologiczne, żeby ocenić, z jakim grzybem ma się do czynienia?

R.M.: Głównym kryterium upoważniającym do rozpoznania grzybicy i rozpoczęcia terapii jest wyizolowanie i identyfikacja grzyba od pacjenta, który ma być leczony. Uważam, że współczesna terapia przeciwgrzybicza powinna być poprzedzona postawieniem właściwego rozpoznania klinicznego, które możliwe jest jedynie na podstawie prawidłowej diagnostyki laboratoryjnej. Jest ona związana zwykle z zastosowaniem zarówno bezpośrednich badań mikroskopowych pobranego materiału, jak i wykonanych z niego preparatów barwionych. Podstawą dalszej diagnostyki mikologicznej jest nadal zakładanie hodowli na różnych podłożach diagnostycznych oraz mikrohodowli, które umożliwiają różnicowanie poszczególnych gatunków na podstawie ich cech mikromorfologicznych. Moim zdaniem zasada ta powinna bezwzględnie obowiązywać w przypadku zmian klinicznych w paznokciach, natomiast w przypadku zmian na skórze gładkiej dopuszczalne jest włączenie kuracji przeciwgrzybiczej jedynie na podstawie obrazu klinicznego zmian skórnych i bezpośredniego badania mikroskopowego pobranego materiału.

MT: Jakie są zasady leczenia w przypadku grzybicy paznokci rąk i stóp?

R.M.: W każdym przypadku rozpoczęcie leczenia powinno być poprzedzone diagnostycznymi badaniami mikologicznymi. Takie postępowanie pozwala uniknąć błędnych rozpoznań, w wyniku których chorzy z obrazami klinicznymi zmian paznokciowych podobnymi do grzybicy paznokci są narażani niepotrzebnie na wielomiesięczne, i z oczywistych względów nieskuteczne, leczenie przeciwgrzybicze. Natomiast nie wcześniej niż trzy miesiące po zakończeniu leczenia, zwłaszcza jeśli nie uzyskaliśmy satysfakcjonujących rezultatów, powinna być ponownie wykonana pełna, kontrolna diagnostyka mikologiczna.

MT: Istnieje wiele leków o działaniu przeciwgrzybiczym zarówno do stosowania ogólnego, jak i miejscowego w leczeniu grzybic dermatofitowych. Jakie grupy leków odgrywają istotną rolę w terapii?

R.M.: Największą grupę leków przeciwgrzybiczych stanowią leki imidazolowe, wykazujące bardzo szerokie spektrum działania grzybostatycznego obejmującego dermatofity, grzyby drożdżopodobne oraz wiele gatunków grzybów dimorficznych i pleśniowych. Leki te są najczęściej stosowanymi miejscowo preparatami. Natomiast głównymi przedstawicielami tej grupy, mającymi zastosowanie w leczeniu systemowym, są itrakonazol i flukonazol. W lecznictwie dermatologicznym duże znaczenie mają też pochodne allyloaminowe, a ich głównym przedstawicielem jest terbinafina.

MT: Jakie są zasady wyboru leków w terapii przeciwgrzybiczej?

R.M.: Wybór musi oczywiście uwzględniać spektrum działania leku, gdyż np. gryzeofulwina działa wyłącznie na dermatofity, a z kolei inny antybiotyk przeciwgrzybiczy – nystatyna – na grzyby drożdżopodobne. Najszersze spektrum mają leki imidazolowe – działają skutecznie na dermatofity, grzyby drożdżopodobne oraz na wiele gatunków grzybów dimorficznych i pleśniowych, natomiast pochodne allyloaminowe działają głównie, i to bardzo skutecznie, na dermatofity, a na grzyby drożdżopodobne znacznie słabiej.

MT: Jaką terapię należy wybrać w zależności od stopnia zajęcia płytki paznokciowej?

R.M.: Obecnie za leczenie z wyboru grzybicy dermatofitowej paznokci uważa się doustne podawanie terbinafiny lub itrakonazolu. W przypadkach, gdy grzybica jest bardziej rozległa, korzystne jest kojarzenie jednego z tych leków z miejscowym aplikowaniem na zajęte płytki paznokciowe amorolfiny lub cyklopiroksu w postaci lakieru.

MT: Jaką kurację należy stosować w mieszanych zakażeniach paznokciowych, w których obok dermatofitów występują grzyby drożdżopodobne lub pleśniowe?

R.M.: Wtedy powinien być raczej zalecany itrakonazol podawany metodą pulsową, z ewentualnym jednoczesnym aplikowaniem na płytki paznokciowe amorolfiny lub cyklopiroksu w postaci lakieru.

MT: Jak leczyć w sytuacji, gdy zakażenie obejmuje zarówno płytkę paznokcia, jak i wał paznokciowy?

R.M.: Tego typu zakażenia wywołują grzyby drożdżopodobne z rodzaju Candida, a w przeważających przypadkach jest to najbardziej rozpowszechniony patogen z tego rodzaju – Candida albicans. Leczeniem z wyboru jest podawanie przez okres od trzech do sześciu miesięcy flukonazolu w dawce 300 mg raz w tygodniu lub itrakonazolu 100-200 mg/dobę lub metodą pulsową 400 mg/dobę przez siedem dni z trzema tygodniami przerwy. Leczenie prowadzi się zwykle przez okres od trzech do sześciu miesięcy, łącząc je z zewnętrznym stosowaniem roztworów i kremów przeciwgrzybiczych.

MT: W jakich przypadkach grzybicy paznokci zalecana jest monoterapia, a w jakich leczenie skojarzone?

R.M.: Leczenie skojarzone wskazane jest w rozległej lub nawrotowej grzybicy dermatofitowej paznokci oraz u chorych w starszym wieku, u których często występują zaburzenia ukrwienia kończyn dolnych oraz bardzo wolny odrost płytek paznokciowych. Wtedy, obok podawania terbinafiny czy itrakonazolu, zaleca się doustne leki rozszerzające obwodowe naczynia krwionośne, np. pentoksyfilinę, lub zewnętrznie amorolfinę czy cyklopiroks w postaci lakierów.

MT: Jakie są zasady kojarzenia leków i najczęstsze połączenia lekowe?

R.M.: Najczęściej jest to kojarzenie doustnych leków przeciwgrzybiczych z lakierami przeciwgrzybiczymi lub kojarzenie doustnych leków przeciwgrzybiczych z lekami rozszerzającymi obwodowe naczynia krwionośne. Niekiedy zaleca się również sekwencyjną terapię itrakonazolem i terbinafiną. Są też doniesienia na temat kojarzenia dwóch doustnych leków przeciwgrzybiczych (terbinafiny i itrakonazolu), czego ja nie polecam, ze względu na działania niepożądane. Największą korzyścią ze stosowania terapii skojarzonej jest oczywiście jej większa skuteczność, co udowodniono w licznych publikacjach.

MT: Jakie są przeciwwskazania do terapii ogólnej?

R.M.: Itrakonazolu w postaci kapsułek nie należy stosować u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności komór serca, a także należy rozważyć celowość jego podawania i zachować szczególną ostrożność podczas stosowania w chorobie niedokrwiennej serca, poważnych chorobach płuc (takich jak przewlekła obturacyjna choroba płuc), w niewydolności nerek i u pacjentów ze zwiększoną lub nieprawidłową aktywnością enzymów wątrobowych, u chorych z czynną chorobą wątroby, a także u pacjentów, u których po zastosowaniu innych leków występowały objawy toksycznego działania na wątrobę. Stosowanie itrakonazolu jest też przeciwwskazane u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią oraz u dzieci poniżej 12. r.ż. Terbinafiny natomiast nie zaleca się u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani z przewlekłą lub czynną chorobą wątroby. Nie należy jej też podawać u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią oraz u dzieci poniżej drugiego roku życia.

MT: Jakie są skuteczne schematy lecznicze grzybicy paznokci?

R.M.: Powszechnie stosowane jest leczenie zachowawcze grzybicy dermatofitowej paznokci polegające na podawaniu terbinafiny metodą ciągłą jeden raz jedna tabletka dziennie po 250 mg przez co najmniej sześć tygodni w przypadku grzybicy paznokci rąk i przez trzy miesiące w grzybicy paznokci stóp. Alternatywnym i równie skutecznym postępowaniem jest doustne stosowanie itrakonazolu tzw. metodą pulsową. Polega ona na podawaniu tego leku przez siedem dni w miesiącu dwa razy dziennie po 200 mg z następującą potem trzytygodniową przerwą. W grzybicy dermatofitowej paznokci rąk zaleca się co najmniej dwa, a w grzybicy paznokci stóp trzy takie pulsy (ryc. 2).

Ryc. 2. Metody leczenia grzybicy dermatofitowej paznokci.

MT: Jaka jest liczba niepowodzeń leczniczych grzybicy paznokci i nawrotów w porównaniu z monoterapią i terapią skojarzoną?

R.M.: Niepowodzenia lecznicze po monoterapii terbinafiną lub itrakonazolem często przekraczają 30 proc. przypadków i są zależne głównie od postaci klinicznej oraz rozległości zakażenia i wieku chorych. W celu poprawienia skuteczności leczenia u tych chorych celowe jest stosowanie terapii skojarzonej łączącej podawanie doustnych leków przeciwgrzybiczych z zewnętrznymi lekami przeciwgrzybiczymi w postaci lakierów lub doustnymi preparatami rozszerzającymi obwodowe naczynia krwionośne. W ten sposób można uzyskać nawet 10-proc. poprawę skuteczności leczenia.

MT: Miejsce preparatów złożonych w terapii przeciwgrzybiczej?

R.M.: W terapii przeciwgrzybiczej zakażeń wałów paznokciowych wywołanych przez grzyby z rodzaju Candida zastosowanie może mieć w leczeniu miejscowym aplikowanie kremów imidazolowych połączonych z preparatami glikokortykosteroidowymi, co wyraźnie poprawia skuteczność leczenia.

MT: Kiedy należy wdrożyć terapię sekwencyjną?

R.M.: Próba stosowania terapii sekwencyjnej jest możliwa w przypadku nieskutecznego ogólnego leczenia grzybicy dermatofitowej terbinafiną lub itrakonazolem i polega na naprzemiennym podawaniu obu wymienionych leków. Skuteczność takiego postępowania jest jednak, moim zdaniem, dość dyskusyjna.

MT: Jak często spotykamy się z opornością na konwencjonalne preparaty przeciwgrzybicze?

R.M.: Z biegiem lat obserwuje się stopniowo coraz mniejszą skuteczność leków przeciwgrzybiczych. Dotyczy to głównie doustnych leków imidazolowych, takich jak flukonazol i itrakonazol, oraz antybiotyków przeciwgrzybiczych, np. nystatyny. Znacznie rzadziej obserwuje się ten proces w odniesieniu do pochodnych allyloaminowych. Narastanie oporności grzybów na leki daje się zauważyć szczególnie w przypadku grzybów z rodzaju Candida w odniesieniu do flukonazolu, którego skuteczność terapeutyczna w ostatnich dziesięciu latach wyraźnie spadła.

MT: Czy jest ryzyko pojawiania się nowych patogennych szczepów grzybów, które będą oporne na konwencjonalne leczenie przeciwgrzybicze?

R.M.: Oczywiście, takie ryzyko istnieje. Trwa wyścig naukowców zajmujących się badaniami nad opracowaniem nowych, skuteczniejszych leków, by zdążyć przed pojawieniem się różnych nowych patogenów bakteryjnych, grzybiczych czy wirusowych. Trzeba pamiętać, że w przypadku zakażeń grzybiczych, jeśli dochodzi do niepowodzeń leczniczych, przetrwają zwykle te szczepy grzyba, które wykazują największą aktywność enzymatyczną i zdołają przetrwać warunki bytowania niekorzystne dla siebie, bo zmienione przez preparat przeciwgrzybiczy. Stąd też dochodzi do naturalnej selekcji i dalszego namnażania się właśnie tych opornych na dany lek szczepów, co wymaga w przyszłości zastosowania nowych preparatów, które wyeliminują oporne na leczenie szczepy.

MT: Czy są prowadzone badania nad dopuszczeniem nowych leków przeciwgrzybiczych?

R.M.: Tak. Zmierzają one do uzyskania jak najskuteczniejszych leków. Istnieje nawet pojęcie tzw. idealnego leku przeciwgrzybiczego, który winien cechować się dużą skutecznością kliniczną potwierdzoną ujemnymi wynikami badań mikologicznych i niskim odsetkiem nawrotów oraz krótkim czasem leczenia, przy braku objawów niepożądanych i interakcji z innymi powszechnie stosowanymi lekami. Taki idealny lek oczywiście nie istnieje, a na drodze do jego otrzymania napotykamy na szereg przeszkód. Jedną z nich jest polimorfizm grzybów, czyli znaczne ich zróżnicowanie morfologiczne. Jest to jedna z zasadniczych przyczyn utrudniających uzyskanie skutecznego leku. Przydatny terapeutycznie lek musi wykazywać działanie na wszystkie formy morfologiczne, w jakich może występować dany gatunek grzyba. Inną przeszkodą jest budowa i skład błony oraz ściany komórkowej. Zasadniczym, istotnym i odróżniającym od innych drobnoustrojów składnikiem ściany komórkowej grzyba jest chityna (polimer N-acetylo-D-glukozaminy), która w znacznym stopniu utrudnia wnikanie do wnętrza substancji zbędnych dla komórki. Lek przeciwgrzybiczy, jeśli ma być skuteczny, musi pokonać tę barierę. Kolejną przeszkodą jest znaczna aktywność enzymatyczna grzybów, z czym wiążą się duże możliwości adaptacyjne do warunków ich bytowania, zmienionych również pod wpływem stosowanych leków. Pozwala to na ich obronę przed związkami, które mogą zakłócać procesy metaboliczne w komórce grzyba. Tym między innymi można tłumaczyć fakt, że często związki chemiczne, których ocena początkowo była bardzo korzystna, w późniejszym okresie stały się mało skuteczne.

Bardzo ważnymi przyczynami utrudniającymi uzyskanie właściwego efektu terapeutycznego leku, który wykazuje korzystne działanie in vitro, a nawet w niektórych postaciach grzybic również in vivo, są: częsta lokalizacja grzybów w okolicach mało unaczynionych, do których lek trudno przenika, jak również zmiany nekrotyczne, gdy warunki biochemiczne nie sprzyjają dyfuzji leku, a on sam łatwo się inaktywuje, co zmniejsza efekt jego działania. Przykładami tego typu grzybic mogą być: grzybica płytki paznokciowej, grzybica głęboka skóry głowy owłosionej czy też grzybniak kropidlakowy płuc. W tych przypadkach, poza skutecznością działania, wymagana jest od leku odpowiednia zdolność przenikania do głębszych warstw tkanki lub do wnętrza ognisk martwiczych.

MT: Inną opcją jest usuwanie zakażonych płytek paznokciowych. Kiedy powinno być stosowane?

R.M.: Uważa się, że leczenie zabiegowe powinno być stosowane jedynie w przypadkach nawrotowej grzybicy paznokci, w których prawidłowo przeprowadzona terapia zachowawcza zakończyła się niepowodzeniem. Staranne, chirurgiczne usunięcie płytek paznokciowych połączone z oczyszczeniem z mas rogowych łożysk paznokciowych i przestrzeni pod wałami paznokciowymi jest kojarzone wówczas z doustnym, codziennym podawaniem terbinafiny lub itrakonazolu przez miesiąc po zabiegu oraz leczeniem zewnętrznym do czasu pełnego odrośnięcia płytek paznokciowych. Nie jestem natomiast zwolennikiem ablacyjnego usuwania paznokci, gdyż moim zdaniem jest to metoda mniej skuteczna i bardziej uciążliwa dla pacjentów.

MT: Jakie zasady profilaktyki należy zalecić po zakończonej terapii?

R.M.: Bardzo ważnym, choć często pomijanym zagadnieniem jest przeprowadzenie odpowiedniej dezynfekcji butów, skarpet i rękawic. Grzyby chorobotwórcze, a zwłaszcza dermatofity, mogą przetrwać nawet przez kilka miesięcy, np. w starych butach, i wywołać ponownie grzybicę paznokci. Skuteczną dezynfekcję obuwia można przeprowadzić w oparach 1-proc. chinoksyzolu lub 10-proc. formaliny. Roztwory te w otwartych naczyniach umieszcza się wraz z butami na 48 godzin w szczelnie zamkniętych workach foliowych.

MT: Jakie najczęstsze błędy popełniają lekarze?

R.M.: Dwa częste i podstawowe błędy to niezastosowanie leku przeciwgrzybiczego z powodu nierozpoznania grzybicy albo wskutek fałszywie ujemnych wyników badań mikologicznych oraz rozpoczynanie leczenia tylko na podstawie obrazów klinicznych, które mogą być wywoływane przez inne czynniki chorobotwórcze.

MT: Czy lekarz rodzinny lub internista może prowadzić terapię przeciwgrzybiczą samodzielnie, czy wskazane jest skierowanie pacjenta do dermatologa?

R.M.: Każdy lekarz może samodzielnie prowadzić taką terapię, pod warunkiem że potrafi postawić właściwą diagnozę na podstawie obrazu klinicznego zmian skórnych i prawidłowej interpretacji wyników badań mikologicznych.