Choroba Cushinga – nie tylko wypisana na twarzy

na karku (kark bawoli, kiedyś określany jako kark Madelunga). Twarz przypomina księżyc w pełni (moon face). U części chorych, kiedy patrzymy en face, nie widać małżowin usznych. To też bardzo charakterystyczny objaw, podobnie jak zaniki mięśniowe, które powodują, że kończyny dolne i górne są szczupłe. Pacjenci zgłaszają osłabienie i miopatię. Zmiany w mięśniach spowodowane są nasilonym katabolizmem białek. Jednym z pierwszych mięśni, który ulega zanikowi, jest pośladkowy. W późniejszej fazie choroby zanikają mięśnie obręczy biodrowej i barkowej.

Charakterystyczna jest też plethora i fioletowe szerokie rozstępy, zwykle powyżej 1 cm szerokości, zlokalizowane na podbrzuszu i w okolicach pach.

U większości pacjentów obserwuje się także skłonność do powstawania podbiegnięć krwawych, nawet przy niewielkich urazach, trudność w gojeniu się ran, a także cienką, pergaminową skórę, przez którą prześwitują naczynia krwionośne. Towarzyszy temu ogólne osłabienie, zła tolerancja wysiłku, a także zaburzenia snu, chwiejność emocjonalna, depresja, lęk, a w niektórych przypadkach zaburzenia funkcji poznawczych czy stany psychotyczne.

U kobiet typowe są objawy androgenizacji: hirsutyzm, łysienie androgenowe, trądzik i przetłuszczanie skóry oraz zaburzenia w układzie gonadalnym: problemy z zajściem w ciążę, poronienia, zaburzenia miesiączkowania czy wtórny brak miesiączki. U mężczyzn impotencja i zmniejszone libido.

W przebiegu choroby Cushinga dochodzi także do zaburzeń metabolicznych (upośledzenie tolerancji glukozy, cukrzyca, osteoporoza, zaburzenia lipidowe czy kamica nerkowa), zaburzeń elektrolitowych (hipokaliemia i hipofosfatemia) czy zaburzeń układu immunologicznego (ciężkie zakażenia bakteryjne i grzybicze, zakażenia oportunistyczne).

Obraz kliniczny często jest jednak nietypowy i wymaga różnicowania z chorobami dającymi podobne objawy (tzw. pseudo-Cushing). Pamiętajmy, że plethora, twarz przypominająca księżyc w pełni, zanik mięśni, a także podwyższone stężenie kortyzolu często występują też u osób z depresją oraz nadużywających alkohol. W takich przypadkach konieczne jest przeprowadzenie wnikliwej diagnostyki różnicowej.

Szczególną postacią choroby, która może sprawić trudności diagnostyczne nawet doświadczonym endokrynologom, jest cykliczny zespół Cushinga. Charakteryzuje się on okresami nasilenia i remisji objawów klinicznych oraz zaburzeń laboratoryjnych. Objawy hiperkortyzolemii mogą występować bardziej lub mniej regularnie i przedzielone są okresami normokortyzolemii trwającymi wiele dni, miesięcy lub nawet lat.

Cykliczny zespół Cushinga najczęściej występuje u chorych z ACTH-zależnym zespołem Cushinga – nadczynność przysadki, zespół ektopowego wydzielania ACTH w przebiegu takich nowotworów jak: rakowiak grasicy, płuca, trzustki, nerki czy żołądka. Rzadziej w formie cyklicznej spotykany jest niezależny od ACTH zespół Cushinga (guz kory nadnerczy lub guzkowy przerost nadnerczy). Cykliczny zespół Cushinga należy do rzadkich schorzeń w endokrynologii. Można go rozpoznać w przypadku trzech lub więcej epizodów hiperkortyzolemii. Mechanizmy biorące udział w cykliczności hiperkortyzolemii nie są znane, ale przypuszcza się, że wpływ mogą mieć niektóre pokarmy, stres, ciąża, menopauza, antykoncepcja, HTZ i inne leki.

MT: Jakie badania powinny być wykonane przy podejrzeniu choroby Cushinga?

K.S.: W przypadku podejrzenia zespołu lub choroby Cushinga, należy przeprowadzić badania ogólne (stężenie sodu i potasu w surowicy, morfologię i glikemię) oraz wykonać badania hormonalne. W diagnostyce bardzo przydają się stare zdjęcia pacjenta, co pozwala zaobserwować dynamikę zmian chorobowych. Ważną wskazówką diagnostyczną jest też przebieg choroby. W raku kory nadnerczy i w większości przypadków zespołu Cushinga w przebiegu ektopowego wydzielania ACTH objawy są gwałtowne i dynamicznie narastają. Natomiast przebieg choroby Cushinga jest zazwyczaj wieloletni, choć zdarzają się przypadki o bardzo szybkiej dynamice nasilenia zmian, co spowodowane jest zmniejszoną ekspresją receptorów glikokortykosteroidowych na komórkach kortykotropowych upośledzających hamowanie zwrotne wydzielania ACTH. Szczyt zachorowań to trzecia-piąta dekada życia. Na postać przysadkową i nadnerczową choroby Cushinga z reguły zapadają kobiety. U mężczyzn częściej rozpoznaje się postać z ektopowym wydzielaniem ACTH. Natomiast występowanie zespołu Cushinga u dziecka świadczy o raku kory nadnerczy.

MT: Jakie podstawowe kroki diagnostyczne powinny być podjęte?

K.S.: Kluczowe jest oznaczanie stężenia kortyzolu w surowicy o różnych porach. Jednorazowe oznaczenie stężenia kortyzolu nie ma wartości diagnostycznej ze względu na rytmy dobowe hormonów i ich pulsacyjny wyrzut, co może doprowadzić do uzyskania nieprawidłowych wyników.

Dodatkowo warto oznaczyć stężenia androgenów i ACTH w surowicy.

Trzeba przy tym pamiętać, że chory musi być odpowiednio przygotowany do badania. Powinien być wypoczęty, zrelaksowany. Trudno taki stan osiągnąć w ambulatorium, dlatego zaleca się, żeby diagnostyka choroby Cushinga odbywała się w szpitalu podczas kilkudniowej hospitalizacji. Na wyniki badań wpływ mogą mieć także przyjmowane przez pacjenta leki i suplementy diety (witamina D, nienasycone kwasy tłuszczowe omega) oraz palenie papierosów.

Aktualnie w kilku ośrodkach w Polsce, również w naszej klinice, możemy oznaczać stężenie kortyzolu w ślinie. Jest to wygodna metoda diagnostyczna, zwłaszcza u dzieci, która, w porównaniu z badaniem stężenia kortyzolu w surowicy, obarczona jest znacznie mniejszą liczbą błędów. Nowością natomiast jest pomiar zawartości kortyzolu we włosach. W naszej klinice prowadzimy takie badania w ramach projektu naukowego. Na podstawie wstępnych wniosków, a także dostępnego piśmiennictwa wiemy, że zawartość kortyzolu we włosach pokazuje, jak jego stężenie zmieniało się na przestrzeni czasu. Wydaje się, że jest to najlepsza i najczulsza metoda diagnostyczna, która sprawdzi się także w rozpoznawaniu cyklicznych zespołów Cushinga.

Diagnostykę warto też uzupełnić o pomiar stężenia wolnego kortyzolu w dobowej zbiórce moczu oraz o ocenę rytmu dobowego wydzielania. Sztywny rytm wydzielania kortyzolu jest charakterystyczny dla zespołu Cushinga, niezależnie od jego postaci.

Trzeba jednak pamiętać, że w chorobie Cushinga obraz kliniczny jest najważniejszy. I dlatego, jeśli wynik badania stężenia hormonów nie koreluje z obrazem klinicznym, diagnostykę należy uzupełnić o testy dynamiczne.

Podstawowym badaniem jest test hamowania wydzielania kortyzolu deksametazonem, który jest pomocny w odróżnianiu zespołu Cushinga od otyłości, zespołu metabolicznego czy PCO. Test może wypaść nieprawidłowo także u chorych w okresie dużego stresu, u osób z depresją i nadużywających alkohol.

W przypadku stwierdzenia braku hamowania wydzielania kortyzolu w teście krótkim, możemy przeprowadzić test długi z deksametazonem (klasyczny test hamowania według Liddle'a). W chorobie Cushinga należy się spodziewać spadku stężenia kortyzolu o mniej więcej połowę po dwóch dniach od podawania dużej dawki deksametazonu (0,5 mg co sześć godzin przez dwie doby). W celu zróżnicowania choroby Cushinga i ACTH-niezależnego zespołu Cushinga stosuje się natomiast test z kortykoliberyną (CRH). W przypadku choroby Cushinga dochodzi do wzrostu stężenia kortyzolu o mniej więcej 14-20 proc., a ACTH – 35-50 proc.

Problem może stanowić też diagnostyka zespołu Cushinga u ciężarnych. W fizjologicznej ciąży dochodzi do aktywacji osi nadnerczowej, czyli wzrostu wydzielania kortyzolu. Zwiększa się stężenie wolnego kortyzolu w moczu. Mogą pojawić się obrzęki, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca ciążowa. To wszystko może sugerować chorobę Cushinga. U ciężarnych choroba ta występuje niezwykle rzadko. Opisano na świecie jedynie 120 przypadków. W większości przyczyną są guzy nadnerczy.

MT: Jaki jest złoty standard terapeutyczny?

K.S.: Leczeniem pierwszego wyboru jest zabieg operacyjny neurochirurgiczny (ryc. 1), który najczęściej jest poprzedzony przygotowaniem doustnymi preparatami hamującymi steroidogenezę, co pozwala na zmniejszenie ryzyka operacyjnego i powikłań okołooperacyjnych.

Ryc. 1. Pacjent A.0., lat 20. Rozpoznanie: gruczolak przysadki wydzielający ACTH. Wygląd przed leczeniem (A) i trzy miesiące po przezklinowej resekcji guza (B).

Farmakoterapia polega na hamowaniu produkcji kortyzolu w korze nadnerczy. Jest stosowana zarówno jako przygotowanie pacjenta do operacji, jak i wówczas, gdy pacjent nie wyraża zgody na zabieg lub gdy ryzyko operacyjne przewyższa spodziewane korzyści.

Najczęściej do tej pory stosowaliśmy ketokonazol, lek hamujący wydzielanie kortyzolu. Okazało się jednak, że przy dłuższym stosowaniu ma on działanie hepatotoksyczne. Obecnie jest dopuszczony tylko do leczenia w chorobach sierocych, jak choroba Cushinga. Dodatkowo mamy jeszcze do wyboru metyrapon, aminoglutetimid, etomidat, mitotan czy trilostan. Farmakologiczną redukcję hiperkortyzolemii możemy osiągnąć także, stosując leki przeciwserotoninergiczne (metergolina, ritanseryna, ketanseryna oraz pizotyfen), dopaminergiczne (bromokryptyna, karbegolina), leki GABA-ergiczne (kwas walproinowy) oraz glitazony (pioglitazon, rozyglitazon). W większości leki te mają znaczenie historyczne. Grupą, która jest najrzadziej wykorzystywana, są antagoniści receptora dla glikokortykosteroidów (mifepryston).

Farmakoterapię stosujemy także w przypadku braku powodzenia po leczeniu chirurgicznym lub w przypadku nawrotu. Wówczas lekiem pierwszego wyboru jest analog somatostatyny, pazyreotyd, który może być też stosowany, gdy chory nie godzi się na zabieg lub gdy ryzyko operacyjne jest zbyt duże. Wcześniej stosowaliśmy dwa leki z tej grupy, oktreotyd i lanreotyd. W chorobie Cushinga miały one jednak dość niską, mniej więcej 20-30-proc., skuteczność. Pazyreotyd cechuje się mniej więcej 50-proc. skutecznością, dlatego jest lekiem pierwszego wyboru w grupie chorych, u których leczenie operacyjne jest niewskazane lub nieskuteczne. To znacząco poszerzyło wachlarz możliwości terapeutycznych w tej chorobie.