Skuteczność leczenia małymi dawkami statyn

in­hi­bi­to­ry re­duk­ta­zy 3-hy­drok­sy­-3-me­ty­lo­glu­ta­ry­lo­ko­en­zy­mu A (sta­ty­ny) to jed­ne z naj­waż­niej­szych le­ków dzia­ła­ją­cych ochron­nie na ser­ce. We wcze­snych ba­da­niach nad sta­ty­na­mi sto­so­wa­no je w ma­łych lub śred­nich daw­kach. W póź­niej­szych pró­bach kli­nicz­nych po­rów­ny­wa­no na­to­miast wy­ni­ki le­cze­nia sta­ty­na­mi w ma­łych i du­żych daw­kach, wy­ka­zu­jąc, że sto­so­wa­nie le­ków w du­żych daw­kach przy­no­si więk­sze ko­rzy­ści. Czy ist­nie­je za­tem uza­sad­nie­nie dla te­ra­pii sta­ty­na­mi w ma­łych daw­kach? Ar­ty­kuł pod­su­mo­wu­je wy­ni­ki ba­dań kli­nicz­nych nad sta­ty­na­mi i przed­sta­wia ro­lę ta­kiej te­ra­pii w zmniej­sza­niu ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go.

Wpro­wa­dze­nie

Cho­ro­ba wień­co­wa wciąż sta­no­wi waż­ną przy­czy­nę zgo­nów w Sta­nach Zjed­no­czo­nych i mi­mo cią­głej po­pra­wy stan­dar­dów le­cze­nia cho­rób ukła­du krą­że­nia czę­stość jej wy­stę­po­wa­nia po­zo­sta­je bar­dzo wy­so­ka. ¹ Zwięk­szo­ne stę­że­nie cho­le­ste­ro­lu zwią­za­ne­go z li­po­pro­te­ina­mi o ni­skiej gę­sto­ści (LDL­-C) sta­no­wi istot­ny, czę­sty i zbyt rzad­ko opty­mal­nie ko­ry­go­wa­ny czyn­nik ry­zy­ka roz­wo­ju cho­ro­by wień­co­wej. In­hi­bi­to­ry re­duk­ta­zy 3-hy­drok­sy­-3-me­ty­lo­glu­ta­ry­lo­ko­en­zy­mu A (sta­ty­ny), któ­re zre­wo­lu­cjo­ni­zo­wa­ły le­cze­nie hi­per­cho­le­ste­ro­le­mii, zna­czą­co ob­ni­ża­ją stę­że­nie LDL­-C. Wy­ni­ki du­żych kon­tro­lo­wa­nych ba­dań z ran­do­mi­za­cją wy­ka­za­ły po­nad­to, że le­ki te zna­czą­co zmniej­sza­ją ry­zy­ko cho­rób ukła­du krą­że­nia. W wie­lu ba­da­niach nad sta­ty­na­mi wy­ka­za­no, że ko­rzy­ści z ob­ni­ża­nia LDL­-C do­ty­czą róż­nych wyj­ścio­wych stę­żeń tej frak­cji li­po­pro­te­in i du­żej gru­py pa­cjen­tów, obej­mu­ją­cej za­rów­no oso­by z naj­wyż­szym ry­zy­kiem ser­co­wo­-na­czy­nio­wym, jak i te z grup ni­skie­go ry­zy­ka. ² Wy­ni­ki ba­dań wy­raź­nie wska­zu­ją, że ko­rzy­ści ze sto­so­wa­nia sta­tyn w du­żej mie­rze za­le­żą od ry­zy­ka wyj­ścio­we­go i że u wszyst­kich pa­cjen­tów z cho­ro­bą wień­co­wą i z gru­py wy­so­kie­go ry­zy­ka uza­sad­nio­ne jest in­ten­syw­ne le­cze­nie ty­mi pre­pa­ra­ta­mi. Nie do koń­ca wia­do­mo jed­nak, ja­ką ro­lę od­gry­wa te­ra­pia sta­ty­na­mi w przy­pad­ku osób z gru­py ni­skie­go ry­zy­ka, u któ­rych nie ob­ser­wu­je się żad­nych ob­ja­wów. W ar­ty­ku­le przed­sta­wio­no do­wo­dy sku­tecz­no­ści sto­so­wa­nia sta­tyn w le­cze­niu osób z grup wy­so­kie­go i ni­skie­go ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go, a tak­że ak­tu­al­ne da­ne do­ty­czą­ce opty­mal­ne­go daw­ko­wa­nia le­ków z tej gru­py.

Naj­waż­niej­sze ba­da­nia nad sta­ty­na­mi

W 1994 r. opu­bli­ko­wa­no wy­ni­ki Scan­di­na­vian Si­mva­sta­tin Su­rvi­val Stu­dy (4S). ³ W ba­da­niu tym po raz pierw­szy wy­ka­za­no nie­zwy­kłą sku­tecz­ność sta­tyn w za­po­bie­ga­niu po­waż­nym na­stęp­stwom cho­rób ukła­du krą­że­nia (tj. cięż­kim po­wi­kła­niom ser­co­wo­-na­czy­nio­wym i zgo­nom) u pa­cjen­tów z dys­li­pi­de­mią. Od te­go cza­su prze­pro­wa­dzo­no licz­ne do­dat­ko­we ba­da­nia sta­tyn, któ­re ogól­nie moż­na po­dzie­lić na trzy gru­py: 1) ba­da­nia kon­tro­lo­wa­ne pla­ce­bo, 2) ba­da­nia po­rów­nu­ją­ce dwa róż­ne le­ki z tej gru­py i 3) ba­da­nia po­rów­nu­ją­ce efekt dzia­ła­nia dwóch róż­nych da­wek tej sa­mej sta­ty­ny.

Te­ra­pia sta­ty­na­mi w ma­łych daw­kach

Nie­daw­no opi­sa­no wy­ni­ki ba­dań oce­nia­ją­cych le­cze­nie sta­ty­na­mi w ma­łych daw­kach (tab. 1). Te­ra­pię ma­ły­mi daw­ka­mi zde­fi­nio­wa­no ja­ko ta­ką, któ­ra zgod­nie z ocze­ki­wa­nia­mi ob­ni­ży stę­że­nie LDL­-C nie wię­cej niż o 25%. Me­to­dę tę za­sto­so­wa­no u osób z gru­py ni­skie­go ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go, a tak­że w po­pu­la­cjach lub sub­po­pu­la­cjach o wyż­szym ry­zy­ku. Za­ło­żo­no, że na­wet mniej­sza daw­ka sta­tyn mo­że zmniej­szać ry­zy­ko ser­co­wo­-na­czy­nio­we.

Ta­be­la 1. Sta­ty­ny o udo­wod­nio­nej sku­tecz­no­ści w ob­ni­ża­niu LDL­-C

W tej czę­ści ar­ty­ku­łu pod­su­mu­ję kil­ka naj­waż­niej­szych ba­dań nad sta­ty­na­mi, wy­ja­śnia­jąc, w ja­ki spo­sób wpły­nę­ły na ce­le te­ra­pii ob­ni­ża­ją­cej stę­że­nie li­pi­dów we współ­cze­snej prak­ty­ce kli­nicz­nej. Szcze­gól­ną uwa­gę po­świę­cam ostat­nim ba­da­niom pro­wa­dzo­nym w po­pu­la­cjach ni­skie­go ry­zy­ka.

Te­ra­pia sta­ty­na­mi w du­żych daw­kach

Ba­da­nia kon­tro­lo­wa­ne pla­ce­bo

Ce­lem ba­da­nia 4S by­ła oce­na wpły­wu ob­ni­że­nia stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu za po­mo­cą sim­wa­sta­ty­ny na umie­ral­ność i cho­ro­bo­wość wśród pa­cjen­tów z cho­ro­bą wień­co­wą. ³ W ba­da­niu prze­pro­wa­dzo­nym me­to­dą po­dwój­nie śle­pej pró­by 4444 pa­cjen­tów ze sta­bil­ną cho­ro­bą wień­co­wą lub prze­by­tym za­wa­łem ser­ca i pod­wyż­szo­nym stę­że­niem cho­le­ste­ro­lu w su­ro­wi­cy przy­dzie­lo­no lo­so­wo do le­cze­nia sim­wa­sta­ty­ną lub po­da­wa­nia pla­ce­bo. W cza­sie ob­ser­wa­cji cho­rych (me­dia­na 5,4 ro­ku) względ­ne ry­zy­ko (RR) zgo­nu w gru­pie le­czo­nej sim­wa­sta­ty­ną wy­no­si­ło 0,70 (95% prze­dział uf­no­ści [CI], 0,58-0,85; p=0,0003), a umie­ral­ność względ­na zmniej­szy­ła się o 30%. Względ­ne ry­zy­ko co naj­mniej jed­ne­go po­waż­ne­go kli­nicz­nie po­wi­kła­nia wień­co­we­go po te­ra­pii tym le­kiem zmniej­szy­ło się o 34% (RR 0,66; 95% CI, 0,59-0,75; p<0,00001), a ry­zy­ko ko­niecz­no­ści wy­ko­na­nia re­wa­sku­la­ry­za­cji – o 37% (p<0,00001). W ba­da­niu tym po raz pierw­szy wy­ka­za­no, że sto­so­wa­nie sta­ty­ny mo­że zmniej­szyć nie tyl­ko licz­bę po­wi­kłań wień­co­wych, lecz tak­że cał­ko­wi­tą umie­ral­ność.

Ko­lej­nym du­żym kon­tro­lo­wa­nym pla­ce­bo ba­da­niem nad sta­ty­na­mi by­ło West of Sco­tland Co­ro­na­ry Pre­ven­tion Stu­dy (WO­SCOPS). ⁴ Prze­pro­wa­dzo­no je me­to­dą po­dwój­nie śle­pej pró­by, a je­go ce­lem by­ło spraw­dze­nie, czy te­ra­pia pra­wa­sta­ty­ną zmniej­szy czę­stość nie­za­koń­czo­nych zgo­nem za­wa­łów ser­ca i zgo­nów spo­wo­do­wa­nych cho­ro­bą wień­co­wą u męż­czyzn z hi­per­cho­le­ste­ro­le­mią, któ­rzy przed kwa­li­fi­ka­cją do ba­da­nia nie prze­by­li za­wa­łu. W ba­da­niu uczest­ni­czy­ło 6595 męż­czyzn w wie­ku 45-64 lat, ze śred­nim (± od­chy­le­nia stan­dar­do­we) stę­że­niem cho­le­ste­ro­lu w oso­czu wy­no­szą­cym 272±23 mg/dl. Część z nich le­czo­no pra­wa­sta­ty­ną (40 mg/24h), a część przyj­mo­wa­ła pla­ce­bo. Śred­ni okres ob­ser­wa­cji wy­no­sił 4,9 ro­ku. Sto­so­wa­nie pra­wa­sta­ty­ny zmniej­sza­ło ry­zy­ko zgo­nów z po­wo­du cho­ro­by wień­co­wej i nie­za­koń­czo­nych zgo­nem za­wa­łów ser­ca o 31% (95% CI, 17-43%; p<0,001). Po­dob­ne ob­ni­że­nie ry­zy­ka ob­ser­wo­wa­no w przy­pad­ku sa­mych tyl­ko nie­za­koń­czo­nych zgo­nem za­wa­łów ser­ca (re­duk­cja o 31%; p<0,001), zgo­nów z po­wo­du cho­ro­by wień­co­wej (tyl­ko przy­pad­ki po­twier­dzo­ne: re­duk­cja o 28%; p=0,13; przy­pad­ki po­twier­dzo­ne i po­dej­rze­wa­ne łącz­nie: spa­dek o 33%; p=0,042) i wszyst­kich zgo­nów z przy­czyn ser­co­wo­-na­czy­nio­wych (re­duk­cja o 32%, p=0,033). Nie ob­ser­wo­wa­no więk­szej licz­by zgo­nów z przy­czyn po­za­ser­co­wych.

Choć wy­ni­ki po­przed­nich dwóch ba­dań po­twier­dzi­ły, że ob­ni­że­nie stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu u pa­cjen­tów z hi­per­cho­le­ste­ro­le­mią zmniej­sza ry­zy­ko po­wi­kłań wień­co­wych, nie wia­do­mo by­ło, ja­ki bę­dzie re­zul­tat ta­kie­go po­stę­po­wa­nia u pa­cjen­tów z cho­ro­bą wień­co­wą i prze­cięt­nym dla po­pu­la­cji stę­że­niem cho­le­ste­ro­lu. Ta­ką gru­pę cho­rych pod­da­no ob­ser­wa­cji w ba­da­niu Cho­le­ste­rol and Re­cur­rent Events (CA­RE). ⁵ 4159 pa­cjen­tów z za­wa­łem ser­ca oraz stę­że­niem cho­le­ste­ro­lu cał­ko­wi­te­go po­ni­żej 240 mg/dl (śred­nio 209 mg/dl) i stę­że­niem LDL­-C 115-174 mg/dl (śred­nio 139 mg/dl) przy­dzie­lo­no lo­so­wo do gru­py le­czo­nej pra­wa­sta­ty­ną w daw­ce 40 mg/24h lub do gru­py otrzy­mu­ją­cej pla­ce­bo. Pierw­szo­rzę­do­wym pa­ra­me­trem oce­ny koń­co­wej był zgon z przy­czyn wień­co­wych lub nie­za­koń­czo­ny zgo­nem za­wał ser­ca. Sto­so­wa­nie pra­wa­sta­ty­ny zmniej­sza­ło ry­zy­ko względ­ne pierw­szo­rzę­do­we­go pa­ra­me­tru oce­ny koń­co­wej o 24% (95% CI, 9-36%; p=0,003). Ry­zy­ko ko­niecz­no­ści wsz­cze­pie­nia aor­tal­no­-wień­co­wych po­mo­stów omi­ja­ją­cych zmniej­szy­ło się o 26% (p=0,005), prze­pro­wa­dze­nia an­gio­pla­sty­ki wień­co­wej o 23% (p=0,01), a ry­zy­ko uda­ru mó­zgu – o 31% (p=0,03). Wy­ni­ki wy­ka­zu­ją, że ko­rzy­ści z ob­ni­ża­nia stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu od­no­si więk­szość pa­cjen­tów z cho­ro­bą wień­co­wą i prze­cięt­nym stę­że­niem te­go związ­ku w su­ro­wi­cy.

Ba­da­nie Air For­ce/Te­xas Co­ro­na­ry Athe­ro­sc­le­ro­sis Pre­ven­tion Stu­dy (AF­CAPS/Te­xCAPS) ⁶ za­pro­jek­to­wa­no, by okre­ślić, czy pa­cjen­ci z prze­cięt­nym dla po­pu­la­cji stę­że­niem cho­le­ste­ro­lu i bez cho­ro­by wień­co­wej mo­gą od­nieść ko­rzyść z le­cze­nia sta­ty­na­mi. Wzię­ło w nim udział 6605 osób bez kli­nicz­nych ob­ja­wów miaż­dży­cy na­czyń wień­co­wych, z prze­cięt­nym stę­że­niem cho­le­ste­ro­lu cał­ko­wi­te­go i LDL­-C oraz ob­ni­żo­nym stę­że­niem cho­le­ste­ro­lu zwią­za­ne­go z li­po­pro­te­ina­mi o du­żej gę­sto­ści (HDL­-C). Przy­dzie­lo­no ich lo­so­wo do gru­py le­czo­nej lo­wa­sta­ty­ną (20-40 mg/24h) lub otrzy­mu­ją­cej pla­ce­bo. Pierw­szo­rzę­do­wym pa­ra­me­trem oce­ny koń­co­wej by­ło wy­stą­pie­nie pierw­sze­go po­waż­ne­go po­wi­kła­nia wień­co­we­go okre­ślo­ne­go ja­ko za­wał ser­ca za­koń­czo­ny lub nie­za­koń­czo­ny zgo­nem, nie­sta­bil­na cho­ro­ba wień­co­wa lub na­gły zgon ser­co­wy. Sto­so­wa­nie lo­wa­sta­ty­ny zmniej­sza­ło ry­zy­ko wy­stą­pie­nia pierw­sze­go po­waż­ne­go po­wi­kła­nia wień­co­we­go o 37% (RR 0,64; 95% CI, 0,50-0,79; p<0,001), za­wa­łu ser­ca o 40% (RR 0,60; 95% CI, 0,43-0,83; p=0,002), nie­sta­bil­nej cho­ro­by wień­co­wej o 32% (RR 0,68; 95% CI, 0,49-0,95; p=0,02), za­bie­gów re­wa­sku­la­ry­za­cyj­nych o 33% (RR 0,67; 95% CI, 0,52-0,85; p=0,001), po­wi­kłań wień­co­wych o 25% (RR 0,75; 95% CI, 0,61-0,92; p=0,006) i ser­co­wo­-na­czy­nio­wych rów­nież o 25% (RR 0,75; 95% CI, 0,62-0,91; p=0,003). Ba­da­nie to po­twier­dzi­ło sku­tecz­ność le­cze­nia sta­ty­na­mi osób bez cho­ro­by wień­co­wej z prze­cięt­nym dla po­pu­la­cji stę­że­niem cho­le­ste­ro­lu cał­ko­wi­te­go i LDL­-C oraz ze zmniej­szo­nym stę­że­niem HDL­-C.

W ba­da­niach tych do­bit­nie wy­ka­za­no, że te­ra­pia sta­ty­na­mi zmniej­sza u osób w śred­nim wie­ku czę­stość wy­stę­po­wa­nia cho­rób wień­co­wych i na­czy­nio­wo­-mó­zgo­wych oraz ry­zy­ko zgo­nu z ich po­wo­du. Wie­lu ba­da­czy kwe­stio­no­wa­ło jed­nak sku­tecz­ność i bez­pie­czeń­stwo sto­so­wa­nia le­ków z tej gru­py u osób star­szych. Ce­lem ba­da­nia Pro­spec­ti­ve Stu­dy of Pra­va­sta­tin in the El­der­ly at Risk (PRO­SPER) ⁷ by­ło okre­śle­nie ko­rzy­ści z le­cze­nia pra­wa­sta­ty­ną u star­szych męż­czyzn oraz ko­biet z cho­ro­bą wień­co­wą i uda­rem lub bę­dą­cych w gru­pie wy­so­kie­go ry­zy­ka wy­stą­pie­nia tych cho­rób. W ba­da­niu z ran­do­mi­za­cją wzię­ły udział 5804 oso­by w wie­ku 70-82 lat, z czyn­ni­ka­mi ry­zy­ka al­bo cho­ro­bą ser­co­wo­-na­czy­nio­wą w wy­wia­dzie. Część pa­cjen­tów le­czo­no pra­wa­sta­ty­ną (40 mg/24h), a część otrzy­my­wa­ła pla­ce­bo. Okres ob­ser­wa­cji wy­no­sił śred­nio 3,2 ro­ku, zaś pierw­szo­rzę­do­wy zło­żo­ny pa­ra­metr oce­ny koń­co­wej obej­mo­wał zgon z przy­czyn wień­co­wych, nie­za­koń­czo­ny zgo­nem za­wał ser­ca oraz za­koń­czo­ny i nie­za­koń­czo­ny zgo­nem udar mó­zgu. Sto­so­wa­nie pra­wa­sta­ty­ny zmniej­szy­ło czę­stość wy­stę­po­wa­nia po­wi­kłań skła­da­ją­cych się na pierw­szo­rzę­do­wy pa­ra­metr oce­ny koń­co­wej o 15% (współ­czyn­nik ry­zy­ka [HR] 0,85; 95% CI, 0,74-0,97; p=0,014). Ry­zy­ko zgo­nów spo­wo­do­wa­nych cho­ro­bą wień­co­wą i nie­za­koń­czo­nych zgo­nem za­wa­łów ser­ca zmniej­szy­ło się o 19% (HR 0,81; 95% CI, 0,69-0,94; p=0,006), zaś ry­zy­ko uda­ru nie zmie­ni­ło się (HR 1,03; 95% CI, 0,81-1,31; p=0,8). W gru­pie le­czo­nej pra­wa­sta­ty­ną za­no­to­wa­no wię­cej roz­po­zna­nych przy­pad­ków no­wo­two­ru niż w gru­pie pla­ce­bo (HR 1,25; 95% CI, 1,04-1,51; p=0,020). Wpro­wa­dze­nie tych da­nych do me­ta­ana­li­zy wszyst­kich ba­dań nad pra­wa­sta­ty­ną i in­ny­mi sta­ty­na­mi nie po­twier­dzi­ło jed­nak wzro­stu ry­zy­ka.

W prze­ci­wień­stwie do wcze­śniej­szych ba­dań, do któ­rych kwa­li­fi­ko­wa­no pa­cjen­tów z przy­naj­mniej prze­cięt­nym dla po­pu­la­cji stę­że­niem cho­le­ste­ro­lu, He­art Pro­tec­tion Stu­dy (HPS) ⁸ obej­mo­wa­ło du­żą gru­pę cho­rych wy­so­kie­go ry­zy­ka, nie­za­leż­nie od ich wyj­ścio­we­go stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu. W ba­da­niu prze­pro­wa­dzo­nym z ran­do­mi­za­cją wzię­ło udział 20 536 osób w wie­ku 40-80 lat z cho­ro­bą wień­co­wą, in­ną cho­ro­bą po­wsta­łą na pod­ło­żu miaż­dży­cy lub cu­krzy­cą. Cho­rych przez 5 lat le­czo­no sim­wa­sta­ty­ną w daw­ce 40 mg/24h bądź też po­da­wa­no im pla­ce­bo. Ja­ko pierw­szo­rzę­do­wy pa­ra­metr oce­ny koń­co­wej okre­ślo­no zgon oraz za­koń­czo­ne i nie­za­koń­czo­ne zgo­nem po­wi­kła­nia ser­co­wo­-na­czy­nio­we. Za­ob­ser­wo­wa­no ogól­ne zmniej­sze­nie umie­ral­no­ści (1328 zgo­nów wśród 10 269 pa­cjen­tów le­czo­nych sim­wa­sta­ty­ną, tj. 12,9%, vs 1507 zgo­nów wśród 10 267 pa­cjen­tów przyj­mu­ją­cych pla­ce­bo, tj. 14,7%; p=0,0003) za spra­wą wy­so­ce zna­czą­cej (o 18%) re­duk­cji zgo­nów z przy­czyn ser­co­wych (587 zgo­nów, tj. 5,7%, w gru­pie sim­wa­sta­ty­ny vs 707 zgo­nów, tj. 6,9%, w gru­pie pla­ce­bo; p=0,0005). Stwier­dzo­no rów­nież 24% zmniej­sze­nie ry­zy­ka wy­stą­pie­nia pierw­sze­go za­wa­łu ser­ca nie­za­koń­czo­ne­go zgo­nem i zgo­nów z przy­czyn wień­co­wych (898 [8,7%] vs 1212 [11,8%]; p<0,0001), za­koń­czo­nych i nie­za­koń­czo­nych zgo­nem uda­rów mó­zgu (444 [4,3%] vs 585 [5,7%]; p<0,0001) oraz re­wa­sku­la­ry­za­cji wień­co­wych i in­nych na­rzą­dów (939 [9,1%] vs 1205 [11,7%]; p<0,0001). W każ­dej ba­da­nej pod­gru­pie ob­ser­wo­wa­no po­dob­ne, znacz­ne ob­ni­że­nie ry­zy­ka względ­ne­go, na­wet u osób ze stę­że­niem LDL­-C po­ni­żej 116 mg/dl.

An­ti­hy­per­ten­si­ve and Li­pid­-Lo­we­ring Tre­at­ment to Pre­vent He­art At­tack Trial (AL­L­HAT) ⁹ by­ło du­żym, fi­nan­so­wa­nym przez Na­tio­nal In­sti­tu­tes of He­alth ba­da­niem. Je­go kon­ty­nu­acją by­ło AL­L­HAT­-Li­pid Lo­we­ring Trial (LLT), za­pro­jek­to­wa­ne w ce­lu okre­śle­nia, czy w po­rów­na­niu ze stan­dar­do­wym po­stę­po­wa­niem sto­so­wa­nie pra­wa­sta­ty­ny mo­że ob­ni­żyć ogól­ną umie­ral­ność u osób star­szych z nad­ci­śnie­niem tęt­ni­czym i umiar­ko­wa­ną hi­per­cho­le­ste­ro­le­mią oraz co naj­mniej jed­nym do­dat­ko­wym czyn­ni­kiem ry­zy­ka cho­ro­by wień­co­wej. W ba­da­niu tym pod­gru­pę uczest­ni­ków AL­L­HAT (n=10 355) przy­dzie­lo­no lo­so­wo do le­cze­nia pra­wa­sta­ty­ną (40 mg/24h) lub do te­ra­pii stan­dar­do­wej. Me­dia­na cza­su ob­ser­wa­cji wy­no­si­ła 4,8 ro­ku. Śred­nie wyj­ścio­we stę­że­nie cho­le­ste­ro­lu cał­ko­wi­te­go rów­na­ło się 224 mg/dl, LDL­-C 146 mg/dl, HDL­-C 48 mg/dl, a tri­gli­ce­ry­dów 152 mg/dl. Pierw­szo­rzę­do­wym pa­ra­me­trem oce­ny koń­co­wej był zgon z ja­kiej­kol­wiek przy­czy­ny. W cza­sie trwa­nia ba­da­nia w gru­pie pa­cjen­tów, u któ­rych pro­wa­dzo­no stan­dar­do­we le­cze­nie, 32% osób z cho­ro­bą wień­co­wą i 29% nie­ob­cią­żo­nych tą cho­ro­bą za­czę­ło sto­so­wać le­ki ob­ni­ża­ją­ce stę­że­nie li­pi­dów. Po czte­rech la­tach stwier­dzo­no, że stę­że­nie cho­le­ste­ro­lu cał­ko­wi­te­go w gru­pie sto­su­ją­cej pra­wa­sta­ty­nę ob­ni­ży­ło się o 17%, a w gru­pie le­czo­nej stan­dar­do­wo o 8%. W lo­so­wo do­bra­nej pod­gru­pie stę­że­nie LDL­-C po le­cze­niu pra­wa­sta­ty­ną zmniej­szy­ło się o 28%, a w gru­pie pod­da­nej te­ra­pii stan­dar­do­wej o 11%. Nie stwier­dzo­no róż­nic mię­dzy obie­ma gru­pa­mi, je­śli cho­dzi o ry­zy­ko zgo­nu z ja­kiej­kol­wiek przy­czy­ny (RR 0,99; 95% CI, 0,89-1,11; p=0,88). Po­dob­nie by­ło w przy­pad­ku po­wi­kłań wień­co­wych (RR 0,91; 95% CI, 0,79-1,04; p=0,16). W ba­da­niu tym sto­so­wa­nie pra­wa­sta­ty­ny nie zmniej­szy­ło zna­czą­co ani umie­ral­no­ści ogól­nej, ani czę­sto­ści po­wi­kłań wień­co­wych. Mo­gło to wy­ni­kać z nie­znacz­nych (w po­rów­na­niu z po­przed­ni­mi ba­da­nia­mi) róż­nic mię­dzy stę­że­niem cho­le­ste­ro­lu cał­ko­wi­te­go (9,6%) i LDL­-C (16,7%) w gru­pie le­czo­nej pra­wa­sta­ty­ną i pod­da­wa­nej te­ra­pii stan­dar­do­wej, a tak­że z wy­so­kie­go od­set­ka sto­so­wa­nia w gru­pie kon­tro­l­nej sta­tyn nie­oce­nia­nych w ba­da­niu.

W ba­da­niu An­glo­-Scan­di­na­vian Car­diac Out­co­mes Trial­-Li­pid Lo­we­ring Arm (ASCOT­-LLA) ¹⁰ oce­nia­no ko­rzy­ści z ob­ni­ża­nia stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu sta­ty­na­mi ja­ko pier­wot­nej pre­wen­cji cho­ro­by wień­co­wej u pa­cjen­tów z nad­ci­śnie­niem tęt­ni­czym, u któ­rych nie stwier­dza­no dys­li­pi­de­mii. Ba­da­nie to, prze­pro­wa­dzo­ne z ran­do­mi­za­cją, obej­mo­wa­ło część uczest­ni­ków ASCOT (n=10 305), u któ­rych stę­że­nie cho­le­ste­ro­lu ozna­cza­ne nie na czczo wy­no­si­ło ≤240 mg/dl. Jed­ną gru­pę le­czo­no ator­wa­sta­ty­ną w daw­ce 10 mg/24h, na­to­miast dru­giej po­da­wa­no pla­ce­bo. Pierw­szo­rzę­do­wym pa­ra­me­trem oce­ny koń­co­wej był nie­za­koń­czo­ny zgo­nem za­wał ser­ca i zgon z po­wo­du cho­ro­by wień­co­wej. Ba­da­nie za­pla­no­wa­no na 5 lat, ale prze­rwa­no je już po 3,3 ro­ku, po­nie­waż stwier­dzo­no zna­czą­ce (36%) zmniej­sze­nie czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia zda­rzeń skła­da­ją­cych się na pierw­szo­rzę­do­wy pa­ra­metr oce­ny koń­co­wej (HR 0,64; 95% CI, 0,50-0,83; p=0,0005). Ten ko­rzyst­ny efekt wy­stą­pił już w pierw­szym ro­ku ob­ser­wa­cji. Licz­ba za­koń­czo­nych i nie­za­koń­czo­nych zgo­nem uda­rów mó­zgu zmniej­szy­ła się w tym cza­sie o 27% (HR 0,73; 95% CI, 0,56-0,96; p=0,024).

Wia­do­mo, że cu­krzy­ca ty­pu 2 znacz­nie zwięk­sza ry­zy­ko ser­co­wo­-na­czy­nio­we, jed­nak nie okre­ślo­no do­kład­nie, ja­ki wpływ ma ob­ni­ża­nie stę­że­nia li­pi­dów na zmniej­sza­nie licz­by po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych w tej po­pu­la­cji, zwłasz­cza u osób z nie­zwięk­szo­nym stę­że­niem LDL­-C. Ce­lem ba­da­nia Col­la­bo­ra­ti­ve Ato­rva­sta­tin Dia­be­tes Stu­dy (CARDS) ¹¹ by­ła oce­na sku­tecz­no­ści ator­wa­sta­ty­ny sto­so­wa­nej w daw­ce 10 mg/24h w pier­wot­nej pre­wen­cji po­waż­nych po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych u pa­cjen­tów z cu­krzy­cą ty­pu 2, u któ­rych nie stwier­dzo­no wy­so­kie­go stę­że­nia LDL­-C. 2838 cho­rych w wie­ku 40-75 lat przy­dzie­lo­no lo­so­wo do le­cze­nia ator­wa­sta­ty­ną w daw­ce 10 mg/24h lub do gru­py otrzy­mu­ją­cej pla­ce­bo. U żad­ne­go z nich nie roz­po­zna­no wcze­śniej cho­ro­by ser­co­wo­-na­czy­nio­wej, stę­że­nie LDL­-C nie prze­kra­cza­ło 160 mg/dl, za to wy­stę­po­wał u nich przy­naj­mniej je­den z na­stę­pu­ją­cych czyn­ni­ków: re­ti­no­pa­tia, biał­ko­mocz, nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze, pa­le­nie pa­pie­ro­sów. Pierw­szo­rzę­do­wym pa­ra­me­trem oce­ny koń­co­wej był czas do wy­stą­pie­nia pierw­sze­go zda­rze­nia ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go: ostre­go ze­spo­łu wień­co­we­go, uda­ru lub ko­niecz­no­ści wy­ko­na­nia za­bie­gu re­wa­sku­la­ry­za­cji na­czyń wień­co­wych. Prze­pro­wa­dzo­no ana­li­zę wy­ni­ków w gru­pach wy­od­ręb­nio­nych zgod­nie z za­pla­no­wa­nym le­cze­niem (in­ten­tion­-to­-tre­at). Ba­da­nie za­koń­czo­no dwa la­ta przed pla­no­wa­nym ter­mi­nem (me­dia­na cza­su ob­ser­wa­cji wy­nio­sła 3,9 ro­ku), po­nie­waż zo­sta­ły speł­nio­ne okre­ślo­ne na wstę­pie wa­run­ki wska­zu­ją­ce na sku­tecz­ność le­cze­nia. Sto­so­wa­nie ator­wa­sta­ty­ny ob­ni­ża­ło ry­zy­ko wy­stą­pie­nia zda­rzeń ser­co­wo­-na­czy­nio­wych o 37% (95% CI, -52% do -17%; p=0,001). Licz­ba ostrych ze­spo­łów wień­co­wych zmniej­szy­ła się o 36% (95% CI, -55% do -9%), licz­ba za­bie­gów re­wa­sku­la­ry­za­cyj­nych o 31% (95% CI, -59% do 16%), a uda­rów o 48% (95% CI, -69% do -11%). Sto­so­wa­nie ator­wa­sta­ty­ny zmniej­szy­ło też licz­bę zgo­nów o 27% (95% CI, -48 do 1; p=0,059).

Pod­czas gdy wszyst­kie po­wyż­sze ba­da­nia do­ty­czy­ły pa­cjen­tów z prze­wle­kłą miaż­dży­cą lub czyn­ni­ka­mi jej ry­zy­ka, za­da­niem My­ocar­dial Ische­mia Re­duc­tion with Acu­te Cho­le­ste­rol Lo­we­ring (MI­RACL) ¹² by­ła oce­na wpły­wu le­cze­nia ob­ni­ża­ją­ce­go stę­że­nie li­pi­dów na prze­bieg ostrych ze­spo­łów wień­co­wych. Wia­do­mo, że naj­wyż­szy współ­czyn­nik zgo­nów i na­wra­ca­ją­cych epi­zo­dów nie­do­krwien­nych wy­stę­pu­je we wcze­snym okre­sie po wy­stą­pie­niu ostre­go ze­spo­łu wień­co­we­go. MI­RACL za­pro­jek­to­wa­no, by okre­ślić, czy le­cze­nie ator­wa­sta­ty­ną w daw­ce 80 mg/24h roz­po­czę­te wkrót­ce po wy­stą­pie­niu ostre­go ze­spo­łu wień­co­we­go zmniej­sza licz­bę zgo­nów i nie­za­koń­czo­nych zgo­nem epi­zo­dów nie­do­krwie­nia. Do ba­da­nia prze­pro­wa­dzo­ne­go z ran­do­mi­za­cją za­kwa­li­fi­ko­wa­no 3086 osób w wie­ku 18 lat i star­szych z nie­sta­bil­ną cho­ro­bą wień­co­wą lub świe­żym za­wa­łem ser­ca bez za­łam­ka Q, u któ­rych mię­dzy 24 a 96 go­dzi­ną po przy­ję­ciu do szpi­ta­la za­sto­so­wa­no ator­wa­sta­ty­nę (80 mg/24h) lub któ­rym po­da­no pla­ce­bo. Pierw­szo­rzę­do­wym pa­ra­me­trem oce­ny koń­co­wej, któ­ry mie­rzo­no po 16 ty­go­dniach, by­ła łącz­na czę­stość zgo­nów, za­wa­łów ser­ca nie­za­koń­czo­nych zgo­nem, za­trzy­mań krą­że­nia wy­ma­ga­ją­cych re­su­scy­ta­cji lub na­wra­ca­ją­cych, ob­ja­wo­wych epi­zo­dów nie­do­krwie­nia mię­śnia ser­co­we­go po­twier­dzo­nych w ba­da­niach i wy­ma­ga­ją­cych na­tych­mia­sto­wej po­wtór­nej ho­spi­ta­li­za­cji. Wcze­sne le­cze­nie ator­wa­sta­ty­ną pro­wa­dzi­ło do zmniej­sze­nia ry­zy­ka wy­stą­pie­nia pierw­sze­go zda­rze­nia o 16% (RR 0,84; 95% CI, 0,70-1,00; p=0,048). Nie za­ob­ser­wo­wa­no istot­nych róż­nic pod wzglę­dem ry­zy­ka zgo­nu, nie­za­koń­czo­ne­go zgo­nem za­wa­łu ser­ca lub za­trzy­ma­nia krą­że­nia mię­dzy gru­pą le­czo­ną ator­wa­sta­ty­ną a gru­pą przyj­mu­ją­cą pla­ce­bo. U pa­cjen­tów sto­su­ją­cych ator­wa­sta­ty­nę stwier­dzo­no jed­nak mniej­sze ry­zy­ko ob­ja­wo­we­go nie­do­krwie­nia wy­ma­ga­ją­ce­go na­tych­mia­sto­wej po­now­nej ho­spi­ta­li­za­cji (6,2% vs 8,4%; RR 0,74; 95% CI, 0,57-0,95; p=0,02) i mniej­szą licz­bę uda­rów mó­zgu (12 przy­pad­ków vs 24; p=0,045). Czę­ściej za to ob­ser­wo­wa­no u nich nie­pra­wi­dło­wą (prze­kra­cza­ją­cą trzy­krot­nie war­tość gór­nej gra­ni­cy nor­my) ak­tyw­ność trans­ami­naz wą­tro­bo­wych (2,5% vs 0,6%; p<0,001). Wy­ni­ki te­go ba­da­nia wy­ka­za­ły, że u cho­rych z ostrym ze­spo­łem wień­co­wym ob­ni­ża­nie stę­że­nia li­pi­dów ator­wa­sta­ty­ną w daw­ce 80 mg/24h zmniej­sza licz­bę epi­zo­dów nie­do­krwie­nia (głów­nie na­wra­ca­ją­ce­go ob­ja­wo­we­go nie­do­krwie­nia wy­ma­ga­ją­ce­go po­now­nej ho­spi­ta­li­za­cji) w cią­gu 16 ty­go­dni le­cze­nia.

Ba­da­nia po­rów­naw­cze sta­tyn

Ce­lem ba­da­nia Pra­va­sta­tin or Ato­rva­sta­tin Eva­lu­ation and In­fec­tion The­ra­py (PRO­VE IT)–Throm­bo­ly­sis in My­ocar­dial In­farc­tion (TI­MI) 22 ¹³ by­ło usta­le­nie, czy u pa­cjen­tów ho­spi­ta­li­zo­wa­nych z po­wo­du ostre­go ze­spo­łu wień­co­we­go, któ­ry wy­stą­pił w cią­gu ostat­nich 10 dni, in­ten­syw­ne ob­ni­ża­nie stę­że­nia li­pi­dów ator­wa­sta­ty­ną sto­so­wa­ną w daw­ce 80 mg/24h po­pra­wia wy­ni­ki le­cze­nia w po­rów­na­niu z mniej in­ten­syw­ną te­ra­pią pra­wa­sta­ty­ną w daw­ce 40 mg/24h. W ba­da­niu prze­pro­wa­dzo­nym z ran­do­mi­za­cją uczest­ni­czy­ło 4162 cho­rych, u któ­rych w cią­gu 10 dni przed włą­cze­niem do pró­by wy­stą­pił ostry ze­spół wień­co­wy. Ob­ser­wa­cja trwa­ła 18-36 mie­się­cy (śred­nio 24 mies.). Pierw­szo­rzę­do­wy zło­żo­ny pa­ra­metr oce­ny koń­co­wej obej­mo­wał: zgon z ja­kiej­kol­wiek przy­czy­ny, za­wał ser­ca, po­twier­dzo­ną nie­sta­bil­ną cho­ro­bę wień­co­wą wy­ma­ga­ją­cą po­wtór­nej ho­spi­ta­li­za­cji, re­wa­sku­la­ry­za­cję (prze­pro­wa­dzo­ną co naj­mniej 30 dni po ran­do­mi­za­cji) i udar. Ba­da­nie mia­ło wy­ka­zać, że sto­so­wa­nie pra­wa­sta­ty­ny i ator­wa­sta­ty­ny jest rów­no­waż­ne w od­nie­sie­niu do cza­su, po ja­kim do­cho­dzi do wy­stą­pie­nia zda­rze­nia zde­fi­nio­wa­ne­go ja­ko pa­ra­metr oce­ny koń­co­wej. Wy­ni­ki oka­za­ły się jed­nak in­ne – u cho­rych le­czo­nych ator­wa­sta­ty­ną w daw­ce 80 mg/24h stwier­dzo­no 16% ob­ni­że­nie ry­zy­ka wy­stą­pie­nia zda­rze­nia ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go (95% CI, 5-26%; p=0,005). Oka­za­ło się za­tem, że u cho­rych z prze­by­tym nie­daw­no ostrym ze­spo­łem wień­co­wym in­ten­syw­ne ob­ni­ża­nie stę­że­nia li­pi­dów za­pew­nia lep­szą ochro­nę przed zgo­nem lub po­waż­nym po­wi­kła­niem ser­co­wo­-na­czy­nio­wym niż tra­dy­cyj­ne le­cze­nie.

Prze­pro­wa­dzo­no też in­ne ba­da­nie, za­pro­jek­to­wa­ne po­dob­nie jak PRO­VE IT. Oce­nia­no w nim jed­nak pa­cjen­tów ze sta­bil­ną miaż­dży­co­po­chod­ną cho­ro­bą wień­co­wą, nie zaś cho­rych z ostrym ze­spo­łem wień­co­wym. Ce­lem ba­da­nia Re­ver­sal of Athe­ro­sc­le­ro­sis with Ag­gres­si­ve Li­pid Lo­we­ring (RE­VER­SAL) ¹⁴ by­ło po­rów­na­nie efek­tów dzia­ła­nia te­ra­pii in­ten­syw­nie ob­ni­ża­ją­cej stę­że­nie li­pi­dów (ator­wa­sta­ty­na 80 mg/24h) i mniej in­ten­syw­ne­go sche­ma­tu le­cze­nia (pra­wa­sta­ty­na 40 mg/24h) oraz ich wpły­wu na na­si­le­nie i po­stęp miaż­dży­cy na­czyń wień­co­wych, któ­re to pa­ra­me­try oce­nia­no na pod­sta­wie ul­tra­so­no­gra­fii we­wnątrz­na­czy­nio­wej. Do ba­da­nia prze­pro­wa­dzo­ne­go z ran­do­mi­za­cją za­kwa­li­fi­ko­wa­no 654 cho­rych. U 502 z nich wy­ko­na­no ul­tra­so­no­gra­fię we­wnątrz­na­czy­nio­wą za­rów­no na po­cząt­ku ba­da­nia, jak i po 18 mie­sią­cach le­cze­nia. Pierw­szo­rzę­do­wym pa­ra­me­trem oce­ny koń­co­wej by­ła pro­cen­to­wa zmia­na ob­ję­to­ści blasz­ki miaż­dży­co­wej (war­tość zmie­rzo­na w cza­sie ob­ser­wa­cji mi­nus war­tość wyj­ścio­wa). W gru­pie le­czo­nej ator­wa­sta­ty­ną stwier­dzo­no zna­mien­nie wol­niej­szy po­stęp zmian (p=0,02). Bio­rąc pod uwa­gę war­to­ści wyj­ścio­we, u pa­cjen­tów sto­su­ją­cych ator­wa­sta­ty­nę nie za­ob­ser­wo­wa­no pro­gre­sji miaż­dży­cy, w prze­ci­wień­stwie do cho­rych le­czo­nych pra­wa­sta­ty­ną. Au­to­rzy ba­da­nia przy­pusz­cza­ją, że róż­ni­ce w oce­nia­nych sche­ma­tach le­cze­nia mo­gą wią­zać się z więk­szą re­duk­cją stę­że­nia LDL­-C i biał­ka C­-re­ak­tyw­ne­go u pa­cjen­tów sto­su­ją­cych ator­wa­sta­ty­nę.

Po­rów­na­nie ba­dań oce­nia­ją­cych du­że i ma­łe daw­ki sta­tyn

W ba­da­niu Ag­gra­stat to Zo­co­r ¹⁵ (tzw. ba­da­niu A do Z) w fa­zie Z oce­nia­no, czy wcze­sne in­ten­syw­ne le­cze­nie sim­wa­sta­ty­ną przy­no­si u cho­rych z ostrym ze­spo­łem wień­co­wym więk­sze ko­rzy­ści w po­rów­na­niu z opóź­nio­ną te­ra­pią stan­dar­do­wą. W ba­da­niu prze­pro­wa­dzo­nym z ran­do­mi­za­cją pa­cjen­ci by­li le­cze­ni przez mie­siąc sim­wa­sta­ty­ną w daw­ce 40 mg/24h, a na­stęp­nie 80 mg/24h lub też przez 4 mie­sią­ce po­da­wa­no im pla­ce­bo, a na­stęp­nie sto­so­wa­no 20 mg/24h sim­wa­sta­ty­ny. Ob­ser­wa­cja trwa­ła 6-24 mie­sią­ce. Pierw­szo­rzę­do­wy zło­żo­ny pa­ra­metr oce­ny koń­co­wej obej­mo­wał zgon z przy­czyn ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, za­wał ser­ca nie­za­koń­czo­ny zgo­nem, po­wtór­ną ho­spi­ta­li­za­cję z po­wo­du ostre­go ze­spo­łu wień­co­we­go i udar mó­zgu. Wy­stą­pił on u 343 (16,7%) pa­cjen­tów z gru­py otrzy­mu­ją­cej pla­ce­bo oraz sim­wa­sta­ty­nę i u 309 (14,4%) spo­śród tych, u któ­rych sto­so­wa­no przez ca­ły czas sim­wa­sta­ty­nę (HR 0,89; 95% CI, 0,76-1,04; p=0,14). Zgon z przy­czyn ser­co­wo­-na­czy­nio­wych stwier­dzo­no od­po­wied­nio u 109 (5,4%) i 83 (4,1%) pa­cjen­tów (HR 0,75; 95% CI, 0,57-1,00; p=0,05). Je­śli cho­dzi o po­zo­sta­łe skła­do­we oce­ny, nie stwier­dzo­no róż­nic. W cią­gu 4 pierw­szych mie­się­cy ba­da­nia nie za­uwa­żo­no wy­raź­nych roz­bież­no­ści (HR 1,01; 95% CI, 0,83-1,25; p=0,89), do­pie­ro po tym cza­sie, aż do koń­ca ba­da­nia, stwier­dzo­no, że zda­rze­nia skła­da­ją­ce się na pa­ra­metr oce­ny koń­co­wej wy­stę­po­wa­ły zna­czą­co rza­dziej w gru­pie le­czo­nej przez ca­ły czas sim­wa­sta­ty­ną (HR 0,75; 95% CI, 0,60-0,95; p=0,02). Mio­pa­tię (ak­tyw­ność ki­na­zy kre­aty­no­wej po­nad­dzie­się­cio­krot­nie prze­kra­cza­ją­ca gór­ną gra­ni­cę nor­my z kli­nicz­ny­mi ob­ja­wa­mi uszko­dze­nia mię­śni) za­ob­ser­wo­wa­no u dzie­wię­ciu (0,4%) pa­cjen­tów le­czo­nych sim­wa­sta­ty­ną w daw­ce 80 mg/24h, u jed­ne­go przyj­mu­ją­ce­go pla­ce­bo, nie stwier­dzo­no jej na­to­miast u ani jed­ne­go cho­re­go sto­su­ją­ce­go mniej­sze daw­ki le­ku (p=0,02). W ba­da­niu tym wy­ka­za­no, że u pa­cjen­tów z ostrym ze­spo­łem wień­co­wym wcze­śnie roz­po­czę­te in­ten­syw­ne le­cze­nie sta­ty­na­mi zmniej­sza licz­bę po­waż­nych po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, choć nie są to zmia­ny istot­ne sta­ty­stycz­nie.

Nie­daw­no opu­bli­ko­wa­no wy­ni­ki du­że­go ba­da­nia do­ty­czą­ce­go sta­tyn – Tre­at­ment to New Tar­gets (TNT). ¹⁶ Je­go ce­lem by­ło okre­śle­nie sku­tecz­no­ści i bez­pie­czeń­stwa ob­ni­ża­nia stę­że­nia LDL­-C po­ni­żej 100 mg/dl u pa­cjen­tów ze sta­bil­ną cho­ro­bą wień­co­wą. W ba­da­niu prze­pro­wa­dzo­nym z ran­do­mi­za­cją uczest­ni­czy­ło 10 001 pa­cjen­tów z ob­ja­wo­wą cho­ro­bą wień­co­wą i stę­że­niem LDL­-C po­ni­żej 130 mg/dl, któ­rych le­czo­no ator­wa­sta­ty­ną w daw­ce 10 mg/24h lub 80 mg/24h. Me­dia­na cza­su ob­ser­wa­cji wy­no­si­ła 4,9 ro­ku, zaś pierw­szo­rzę­do­wym pa­ra­me­trem oce­ny koń­co­wej by­ło wy­stą­pie­nie pierw­sze­go po­waż­ne­go po­wi­kła­nia ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go, zde­fi­nio­wa­ne­go ja­ko zgon z po­wo­du cho­ro­by wień­co­wej, nie­za­koń­czo­ny zgo­nem za­wał ser­ca nie­zwią­za­ny z za­bie­giem, re­su­scy­ta­cja po za­trzy­ma­niu krą­że­nia lub udar mó­zgu (za­koń­czo­ny lub nie­za­koń­czo­ny zgo­nem). W gru­pie le­czo­nej ator­wa­sta­ty­ną w daw­ce 80 mg/24h ry­zy­ko względ­ne pierw­sze­go po­wi­kła­nia ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go zmniej­szy­ło się o 22% (HR 0,78; 95% CI, 0,69-0,89; p<0,001). Wy­ni­ki te­ra­pii obu grup nie wska­zy­wa­ły róż­nic w umie­ral­no­ści ogól­nej. W ba­da­niu wy­ka­za­no więc, że u pa­cjen­tów ze sta­bil­ną cho­ro­bą wień­co­wą ob­ni­ża­nie stę­że­nia li­pi­dów ator­wa­sta­ty­ną w daw­ce 80 mg/24h jest znacz­nie ko­rzyst­niej­sze niż sto­so­wa­nie mniej­szej daw­ki le­ku. Ta­kie le­cze­nie po­wo­du­je jed­nak zwięk­sze­nie ak­tyw­no­ści ami­no­trans­fe­raz. W gru­pie le­czo­nej ator­wa­sta­ty­ną w daw­ce 10 mg/24h trwa­ły wzrost ami­no­trans­fe­raz ob­ser­wo­wa­no u 0,2% cho­rych, na­to­miast w gru­pie przyj­mu­ją­cej daw­kę 80 mg/24h – u 1,2% (p<0,001).

Ba­da­nia nad sto­so­wa­niem sta­tyn w ma­łych daw­kach

Wpływ sta­tyn na zmniej­sze­nie licz­by po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, umie­ral­no­ści z przy­czyn wień­co­wych i umie­ral­no­ści cał­ko­wi­tej u pa­cjen­tów z grup wy­so­kie­go ry­zy­ka jest bar­dzo du­ży. Nie dzi­wi więc, że za­le­ca się ich sto­so­wa­nie w tych po­pu­la­cjach. Nie wia­do­mo jed­nak, czy ta­ką te­ra­pię na­le­ży sto­so­wać tyl­ko u osób, u któ­rych wy­stę­pu­je ry­zy­ko cho­ro­by wień­co­wej z po­wo­du pod­wyż­szo­ne­go stę­że­nia li­pi­dów, na­si­lo­nych czyn­ni­ków ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go lub roz­po­zna­nej cho­ro­by ser­co­wo­-na­czy­nio­wej, czy też moż­na ją roz­wa­żyć u pa­cjen­tów nie­na­le­żą­cych do gru­py wy­so­kie­go ry­zy­ka. Nie­roz­wią­za­na po­zo­sta­je też kwe­stia, czy za­sad­ne jest sto­so­wa­nie sta­tyn w ma­łych daw­kach w ce­lu zmniej­sze­nia ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go. Opu­bli­ko­wa­ne nie­daw­no wy­ni­ki ba­da­nia The Ma­na­ge­ment of Ele­va­ted Cho­le­ste­rol in the Pri­ma­ry Pre­ven­tion Gro­up of Adult Ja­pa­ne­se (ME­GA) ¹⁷ po­mo­gą roz­wią­zać te wąt­pli­wo­ści.

Ba­da­nie to prze­pro­wa­dzo­no z ran­do­mi­za­cją wśród ja­poń­skiej po­pu­la­cji ni­skie­go ry­zy­ka. By­ło to otwar­te ba­da­nie pro­spek­tyw­ne, któ­re za­pro­jek­to­wa­no, by po­rów­nać wpływ sto­so­wa­nia die­ty ubo­giej w tłusz­cze na­sy­co­ne (obej­mu­ją­cej co naj­mniej trzy por­cje ry­by ty­go­dnio­wo) i pra­wa­sta­ty­ny w daw­ce 10-20 mg/24h ze sto­so­wa­niem sa­mej die­ty na zmniej­sze­nie czę­sto­ści wy­stą­pie­nia pierw­sze­go epi­zo­du cho­ro­by wień­co­wej. Uczest­ni­czy­ły w nim 7832 oso­by (68% sta­no­wi­ły ko­bie­ty), któ­rych śred­ni wiek wy­no­sił 58 lat. Wyj­ścio­we śred­nie stę­że­nie cho­le­ste­ro­lu cał­ko­wi­te­go rów­na­ło się 243 mg/dl, zaś LDL­-C – 157 mg/dl. Sza­co­wa­ne 10-let­nie ry­zy­ko cho­ro­by ser­ca w ba­da­nej po­pu­la­cji wy­no­si­ło wyj­ścio­wo 5%.

Pa­cjen­tów przy­dzie­lo­no lo­so­wo do gru­py sto­su­ją­cej co­dzien­nie 10 mg pra­wa­sta­ty­ny (je­śli ist­nia­ła ta­ka po­trze­ba, daw­kę zwięk­sza­no do 20 mg/24h; do­ty­czy­ło to 25% uczest­ni­ków tej gru­py) i od­po­wied­nio zmo­dy­fi­ko­wa­ną die­tę lub do gru­py le­czo­nej tyl­ko die­tą. Wszy­scy sto­so­wa­li die­tę Na­tio­nal Cho­le­ste­rol Edu­ca­tion Pro­gram Step 1.

Po okre­sie ob­ser­wa­cji trwa­ją­cym śred­nio 5,3 ro­ku stwier­dzo­no, że le­cze­nie pra­wa­sta­ty­ną ob­ni­ża stę­że­nie cho­le­ste­ro­lu o 11,5%, na­to­miast sto­so­wa­nie die­ty o 2,1%. Stę­że­nie LDL­-C ob­ni­ży­ło się od­po­wied­nio o 18% i 3,2%. W po­rów­na­niu z gru­pą sto­su­ją­cą sa­mą die­tę ry­zy­ko cho­ro­by wień­co­wej w gru­pie le­czo­nej pra­wa­sta­ty­ną zmniej­szy­ło się o 33%, w gru­pie kon­tro­l­nej od­no­to­wa­no 5 zda­rzeń na 1000 oso­bo­lat, a w gru­pie le­czo­nej sta­ty­ną 3,3 (tab. 2).

Ta­be­la 2. Ry­zy­ko wy­stą­pie­nia pierw­szo­rzę­do­wych i dru­go­rzę­do­wych pa­ra­me­trów oce­ny koń­co­wej w ba­da­niu ME­GA

Po­wyż­sze da­ne wska­zu­ją za­tem, że dla osób z cho­ro­bą wień­co­wą lub z grup wy­so­kie­go ry­zy­ka za­cho­ro­wa­nia ko­rzyst­niej­sze jest le­cze­nie du­ży­mi daw­ka­mi sta­tyn. W po­pu­la­cjach niż­sze­go ry­zy­ka na­dal uza­sad­nio­na jest te­ra­pia ma­ły­mi daw­ka­mi le­ków z tej gru­py. Wy­ni­ka to za­pew­ne z te­go, że sta­ty­ny nie tyl­ko ob­ni­ża­ją stę­że­nie LDL­-C, ale ma­ją też in­ne wła­ści­wo­ści. W wie­lu ba­da­niach oce­nia­no m.in. ple­otro­po­we dzia­ła­nie sta­tyn; i to za­rów­no przy za­sto­so­wa­niu ma­łych, jak i du­żych da­wek.

Wnio­ski

W ostat­nich la­tach wi­docz­na jest zmia­na w po­dej­ściu do le­cze­nia sta­ty­na­mi. Kwe­stia stę­że­nia li­pi­dów scho­dzi na plan dal­szy, pod­czas gdy istot­niej­sze sta­je się zwal­cza­nie czyn­ni­ków ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go. Wy­ni­ki ba­dań kli­nicz­nych do­wo­dzą, że te­ra­pia sta­ty­na­mi naj­więk­sze ko­rzy­ści przy­no­si u pa­cjen­tów z grup naj­wyż­sze­go ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go. W gru­pach tych licz­ba osób wy­ma­ga­ją­cych le­cze­nia, by zapobiec jednemu zdarzeniu ser­co­wo­-na­czy­nio­wemu, jest znacz­nie mniej­sza niż w po­pu­la­cjach niż­sze­go ry­zy­ka.

W więk­szo­ści ba­dań nad sta­ty­na­mi sto­so­wa­no du­że daw­ki. W ostat­nich pra­cach po­rów­nu­ją­cych sku­tecz­ność ma­łych i du­żych da­wek le­ków z tej gru­py wy­ka­za­no, że te­ra­pia z za­sto­so­wa­niem więk­szych da­wek istot­nie zmniej­sza ry­zy­ko po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych. Do­wo­dy uzy­ska­ne w du­żej licz­bie ba­dań wska­zu­ją, że pa­cjen­ci o pod­wyż­szo­nym ry­zy­ku ser­co­wo­-na­czy­nio­wym po­win­ni być le­cze­ni sta­ty­na­mi, przy czym sto­so­wa­nie więk­szych da­wek przy­no­si lep­sze efek­ty. W związ­ku z tym ro­dzi się py­ta­nie, czy na­dal uza­sad­nio­na jest te­ra­pia ma­ły­mi daw­ka­mi tych le­ków. Wy­ni­ki nie­daw­no za­koń­czo­ne­go ba­da­nia ME­GA po­ka­zu­ją, że na­wet pa­cjen­ci o sto­sun­ko­wo nie­wiel­kim ry­zy­ku od­no­szą ko­rzy­ści z te­ra­pii sta­ty­na­mi w ma­łych daw­kach. Ozna­cza to, że ta­kie roz­wią­za­nie mo­że stać się po­wszech­ne. Je­śli da­ne te się po­twier­dzą, od­po­wie­dzi na py­ta­nie „ko­go le­czyć?” bę­dzie­my za­pew­ne szu­kać w ana­li­zach kosz­tów i ko­rzy­ści, a nie w ba­da­niach nad sku­tecz­no­ścią le­ków. Sto­so­wa­nie sta­tyn przy­no­si bo­wiem ko­rzy­ści w te­ra­pii wszyst­kich osób, za­rów­no tych z grup wy­so­kie­go, jak i ni­skie­go ry­zy­ka.