Pozaszpitalne zakażenia MRSA: zachorowalność, obraz kliniczny i decyzje terapeutyczne

w prze­ci­wień­stwie do izo­lo­wa­nych w wa­run­kach szpi­tal­nych cha­rak­te­ry­zu­ją się du­żą zja­dli­wo­ścią i wy­twa­rza­ją więk­szą ilość tok­syn. Wy­ka­zu­ją po­nad­to zmien­ną wraż­li­wość na po­szcze­gól­ne gru­py le­ków prze­ciw­bak­te­ryj­nych. Em­pi­rycz­na an­ty­bio­ty­ko­te­ra­pia u cho­rych z rop­nym za­ka­że­niem skó­ry i tka­nek mięk­kich lub z cięż­kim, za­gra­ża­ją­cym ży­ciu za­ka­że­niem na­by­tym w wa­run­kach po­zasz­pi­tal­nych po­win­na obej­mo­wać lek ak­tyw­ny wo­bec szcze­pów gron­kow­ca zło­ci­ste­go opor­nych na me­ty­cy­li­nę.

Wpro­wa­dze­nie

Czło­wiek jest na­tu­ral­nym re­zer­wu­arem gron­kow­ca zło­ci­ste­go (Sta­phy­lo­coc­cus au­reus). Bak­te­ria naj­czę­ściej ko­lo­ni­zu­je skó­rę, noz­drza przed­nie, do­ły pa­cho­we i oko­li­cę od­by­tu. ¹ Śred­nią czę­stość ko­lo­ni­za­cji noz­drzy przez S. au­reus w po­pu­la­cji ogól­nej oce­nia się na 37%. U więk­szo­ści zdro­wych osób no­si­ciel­stwo ma cha­rak­ter prze­mi­ja­ją­cy, ale w 20% przy­pad­ków jest prze­wle­kłe. W gru­pie pod­wyż­szo­ne­go ry­zy­ka no­si­ciel­stwa znaj­du­ją się cho­rzy na cu­krzy­cę in­su­li­no­za­leż­ną, le­cze­ni he­mo­dia­li­za­mi i oso­by sto­su­ją­ce do­żyl­nie le­ki lub sub­stan­cje psy­cho­ak­tyw­ne. ²

S. au­reus jest jed­nym z naj­częst­szych pa­to­ge­nów roz­po­zna­wa­nych u czło­wie­ka, ce­chu­je się nie­po­spo­li­tą zdol­no­ścią do ada­pta­cji do no­we­go śro­do­wi­ska i wy­twa­rza­nia opor­no­ści na le­ki prze­ciw­bak­te­ryj­ne. Mo­że być przy­czy­ną rop­ni skó­ry, za­gra­ża­ją­cych ży­ciu pio­ru­nu­ją­cych za­ka­żeń skó­ry i tka­nek mięk­kich, sep­sy, cięż­kie­go za­pa­le­nia płuc, za­pa­le­nia wsier­dzia oraz ze­spo­łu wstrzą­su tok­sycz­ne­go.

Kie­dyś za­ka­że­nia wy­wo­ły­wa­ne przez szcze­py S. au­reus opor­ne na me­ty­cy­li­nę (MRSA – me­thi­cil­lin­-re­si­stant S. au­reus) ob­ser­wo­wa­no tyl­ko w ści­śle okre­ślo­nych po­pu­la­cjach, np. wśród pa­cjen­tów ma­ją­cych kon­takt ze służ­bą zdro­wia (szpi­ta­la­mi, ośrod­ka­mi opie­ki dłu­go­ter­mi­no­wej, ośrod­ka­mi dia­liz itp.), osób z cew­ni­ka­mi lub in­ny­mi przy­rzą­da­mi wpro­wa­dzo­ny­mi prze­zskór­nie do na­czyń krwio­no­śnych. Od po­nad pię­ciu lat ob­ser­wu­je się znacz­ny wzrost za­ka­żeń i ognisk epi­de­mii wy­wo­ła­nych przez MRSA u osób, któ­re nie ma­ją bez­po­śred­nie­go kon­tak­tu z ośrod­ka­mi opie­ki zdro­wot­nej. Ta­kie za­ka­że­nia z uwa­gi na brak moż­li­wych do zi­den­ty­fi­ko­wa­nia czyn­ni­ków ry­zy­ka okre­śla się ja­ko po­zasz­pi­tal­ne za­ka­że­nia szcze­pa­mi S. au­reus opor­ny­mi na me­ty­cy­li­nę (com­mu­ni­ty­-as­so­cia­ted MRSA). Stwier­dza się je u zdro­wych dzie­ci, spor­tow­ców i więź­niów. ^{3, 4, 5, 6, 7, 8}

Za­cho­ro­wal­ność i ob­raz kli­nicz­ny

W wie­lu re­gio­nach co­raz czę­ściej stwier­dza się po­zasz­pi­tal­ne za­ka­że­nia MRSA. Więk­szość do­ty­czy skó­ry i tka­nek mięk­kich. W Sta­nach Zjed­no­czo­nych szcze­py MRSA są naj­czę­ściej iden­ty­fi­ko­wa­ną przy­czy­ną rop­nych za­ka­żeń tych struk­tur. ^{9, 10, 11} Ob­ja­wy cho­ro­by by­wa­ją róż­ne, po­czy­na­jąc od rop­ni skó­ry, a koń­cząc na pio­ru­nu­ją­cym mar­twi­czym za­pa­le­niu po­wię­zi. ¹² Szcze­py MRSA wy­wo­łu­ją rów­nież wie­le in­nych in­wa­zyj­nych za­ka­żeń, w tym sep­sę, za­pa­le­nie opon mó­zgo­wo­-rdze­nio­wych, za­pa­le­nie płuc z mar­twi­cą oraz za­pa­le­nie ko­ści i szpi­ku. ^{4, 12, 13, 14}

Za­ka­że­nia po­zasz­pi­tal­ne ma­ją in­ną cha­rak­te­ry­sty­kę epi­de­mio­lo­gicz­ną, bak­te­rio­lo­gicz­ną i kli­nicz­ną niż szpi­tal­ne (tab. 1). ^{15, 16} W ba­da­niu, w któ­rym uczest­ni­czy­ło po­nad 1000 osób z za­ka­że­niem MRSA, cho­rzy z za­ka­że­niem po­zasz­pi­tal­nym by­li młod­si od osób z za­ka­że­niem szpi­tal­nym (śred­ni wiek 30 lat vs 70 lat; p<0,001). Po­nad­to w oma­wia­nej gru­pie zna­la­zła się po­nad­prze­cięt­na licz­ba osób ra­sy in­nej niż bia­ła (OR 3,13; 95% CI, 2,16-4,32; p<0,001). Po­zasz­pi­tal­ne szcze­py MRSA sto­sun­ko­wo czę­sto izo­lo­wa­no ze skó­ry i tka­nek mięk­kich (OR 4,25; 95% CI, 2,97-5,9; p<0,001), rza­dziej na­to­miast wy­kry­wa­no je w dro­gach od­de­cho­wych (OR 0,22; 95% CI, 0,09-0,49; p<0,001) i ukła­dzie mo­czo­wym (OR 0,04; 95% CI, 0-0,24; p<0,001). ¹⁵

W wa­run­kach in vi­tro po­zasz­pi­tal­ne szcze­py MRSA nie wy­ka­zu­ją wie­lo­le­ko­wej opor­no­ści cha­rak­te­ry­stycz­nej dla szcze­pów szpi­tal­nych. ^{1, 15, 17} Pro­fil wraż­li­wo­ści na le­ki prze­ciw­bak­te­ryj­ne cią­gle się zmie­nia i mo­że się róż­nić w za­leż­no­ści od re­gio­nu geo­gra­ficz­ne­go, po­zasz­pi­tal­ne szcze­py MRSA ce­chu­ją się jed­nak nie­zmien­nie wy­so­ką wraż­li­wo­ścią na po­łą­cze­nie tryme­to­pry­mu z sul­fa­me­tok­sa­zo­lem oraz na ri­fam­pi­cy­nę, wan­ko­my­cy­nę i li­ne­zo­lid. Ich wraż­li­wość na klin­da­my­cy­nę lub do­ksy­cy­kli­nę czy mi­no­cy­kli­nę mo­że być zmien­na i za­zwy­czaj wa­ha się w prze­dzia­le 83-95%. Sta­łą ce­chą tych bak­te­rii jest opor­ność na an­ty­bio­ty­ki β-lak­ta­mo­we (w tym ce­fa­lo­spo­ry­ny), a po­nad­to za­zwy­czaj są one opor­ne na ma­kro­li­dy i flu­oro­chi­no­lo­ny. ^{11, 18} Ta­be­la 2 ilu­stru­je wraż­li­wość po­zasz­pi­tal­nych szcze­pów MRSA na róż­ne le­ki prze­ciw­bak­te­ryj­ne w wa­run­kach in vi­tro. Klu­czo­wa w te­ra­pii za­ka­żeń ty­mi szcze­pa­mi jest wie­dza o czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia i wraż­li­wo­ści drob­no­ustro­jów na le­ki na da­nym ob­sza­rze.

Ta­be­la 2. Pro­fil wraż­li­wo­ści po­zasz­pi­tal­nych szcze­pów MRSA na róż­ne le­ki prze­ciw­bak­te­ryj­ne w wa­run­kach in vi­tro*

W Sta­nach Zjed­no­czo­nych naj­częst­szym szcze­pem MRSA iden­ty­fi­ko­wa­nym za po­mo­cą elek­tro­fo­re­zy w po­lu pul­so­wym, któ­ry wy­wo­łu­je za­ka­że­nia po­zasz­pi­tal­ne, jest USA­300. Rza­dziej wy­stę­pu­ją USA­400 i USA­1000. ^{11, 19} Szcze­py te w prze­ci­wień­stwie do szcze­pów izo­lo­wa­nych w wa­run­kach szpi­tal­nych cha­rak­te­ry­zu­ją się więk­szą zja­dli­wo­ścią i wy­twa­rza­ją wię­cej tok­syn. Ma­ją ge­ny ko­du­ją­ce tok­sy­nę PVL (leu­ko­cy­dy­nę Pan­to­na­-Va­len­ti­ne’a), któ­ra wy­wo­łu­je mar­twi­cę tka­nek oraz uszka­dza bło­ny ko­mór­ko­we i leu­ko­cy­ty. ²⁰ Szpi­tal­ne szcze­py MRSA rzad­ko ma­ją ge­ny PVL. Szcze­py po­zasz­pi­tal­ne z ge­na­mi ko­du­ją­cy­mi PVL czę­sto wy­kry­wa się u osób z za­ka­że­nia­mi skó­ry i tka­nek mięk­kich oraz z mar­twi­czym za­pa­le­niem płuc. ^{14, 15, 21, 22, 23} Wpraw­dzie przyj­mu­je się, że tok­sy­na PVL jest od­po­wie­dzial­na za zwięk­szo­ną zja­dli­wość szcze­pów po­zasz­pi­tal­nych, jed­nak wie­dza na te­mat jej kli­nicz­ne­go zna­cze­nia wciąż jest nie­peł­na. ²⁰

W wie­lo­ośrod­ko­wym pro­spek­tyw­nym ba­da­niu, w któ­rym oce­nia­no czę­stość wy­stę­po­wa­nia za­ka­żeń skó­ry i tka­nek mięk­kich w po­pu­la­cji do­ro­słych, MRSA wy­izo­lo­wa­no u 59% z 422 pa­cjen­tów (za­kres 15-74%). ¹¹ Więk­szość za­ka­żeń skó­ry i tka­nek mięk­kich wy­wo­ły­wa­nych przez te szcze­py przy­bie­ra po­stać sa­mo­ist­ne­go rop­nia, czę­sto in­ter­pre­to­wa­ne­go ja­ko na­stęp­stwo uką­sze­nia przez pa­ją­ka. Obec­ność rop­nia wska­zu­je, że przy­czy­ną za­ka­że­nia jest MRSA. ^{9, 11} Ty­po­wy­mi ce­cha­mi kli­nicz­ny­mi za­ka­że­nia MRSA są bli­ski kon­takt z za­ka­żo­nym tą bak­te­rią stwier­dza­ny w wy­wia­dzie (OR 3,4; 95% CI, 1,5-8,1; p<0,05), za­ka­że­nie MRSA w wy­wia­dzie (OR 3,3; 95% CI, 1,2-10,1; p<0,05), obec­ność zmia­ny przy­po­mi­na­ją­cej uką­sze­nie przez pa­ją­ka (OR 2,8; 95% CI, 1,5-5,3; p<0,05) oraz sto­so­wa­nie le­ków prze­ciw­bak­te­ryj­nych w cią­gu mie­sią­ca przed za­ka­że­niem (OR 2,4; 95% CI, 1,4-4,1; p<0,05). ¹¹ W żad­nej pu­bli­ka­cji nie zde­fi­nio­wa­no jed­nak kli­nicz­nych ani epi­de­mio­lo­gicz­nych czyn­ni­ków ry­zy­ka umoż­li­wia­ją­cych wy­klu­cze­nie za­ka­że­nia MRSA i od­róż­nie­nie pa­cjen­tów za­ka­żo­nych po­zasz­pi­tal­nym szcze­pem MRSA od tych, u któ­rych za­ka­że­nie wy­wo­łał in­ny pa­to­gen. ^{10, 11, 24}

Zgod­nie z de­fi­ni­cją kli­nicz­ną szpi­tal­ne za­ka­że­nie MRSA roz­po­zna­je się wów­czas, gdy bak­te­rię wy­izo­lo­wa­no po upły­wie 48 h od przy­ję­cia do szpi­ta­la, a tak­że u osób, któ­re w cią­gu ostat­nie­go ro­ku prze­by­wa­ły w szpi­ta­lu lub ośrod­ku opie­ki dłu­go­ter­mi­no­wej, są le­czo­ne dia­li­za­mi, są za­cew­ni­ko­wa­ne, ko­rzy­sta­ją z in­wa­zyj­nej apa­ra­tu­ry me­dycz­nej bądź u któ­rych MRSA wy­kry­to wcze­śniej ja­ko za­ka­że­nie szpi­tal­ne. ^{15, 18} Od­róż­nie­nie za­ka­żeń wy­wo­ły­wa­nych przez szcze­py szpitalne i po­zasz­pi­tal­ne tyl­ko na pod­sta­wie tej de­fi­ni­cji po­wo­du­je za­ni­ża­nie rze­czy­wi­stej czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia tych ostat­nich. W nie­daw­no za­koń­czo­nym ba­da­niu Mo­ran i wsp. ¹¹ wy­ka­za­li, że nie­mal wszyst­kie szcze­py MRSA wy­izo­lo­wa­ne z za­ka­żeń skó­ry i tka­nek mięk­kich by­ły ty­po­we pod wzglę­dem mo­le­ku­lar­nym dla za­ka­żeń po­zasz­pi­tal­nych, choć po­nad 25% za­ka­żeń speł­nia­ło kry­te­ria kli­nicz­nej de­fi­ni­cji za­ka­żeń szpi­tal­nych.

Oce­na i le­cze­nie

W prze­szło­ści po­siew z ra­ny wy­ko­ny­wa­no sto­sun­ko­wo rzad­ko, po­nie­waż ła­two by­ło prze­wi­dzieć, ja­ki czyn­nik wy­wo­łu­je rop­ne za­ka­że­nie skó­ry i tka­nek mięk­kich oraz ja­ka jest je­go wraż­li­wość na le­ki. Z uwa­gi na co­raz częst­sze za­ka­że­nia po­zasz­pi­tal­ny­mi szcze­pa­mi MRSA wię­cej le­ka­rzy de­cy­du­je się na wy­ko­na­nie te­go ba­da­nia. Je­śli wia­do­mo, że te szcze­py czę­sto wy­stę­pu­ją na da­nym ob­sza­rze, wy­maz z rop­nia, któ­ry po­ja­wił się po raz pierw­szy u pa­cjen­ta w sta­bil­nym sta­nie kli­nicz­nym, nie jest po­trzeb­ny. Za­zwy­czaj w przy­pad­ku te­go ty­pu zmian wy­star­cza na­cię­cie i dre­naż. Po­siew z ra­ny po­wi­nien być wy­ko­na­ny u pa­cjen­tów, u któ­rych ko­niecz­ne jest le­cze­nie prze­ciw­bak­te­ryj­ne, w szcze­gól­no­ści le­ka­mi o nie­pew­nej sku­tecz­no­ści, ta­ki­mi jak klin­da­my­cy­na, u cho­rych wy­ma­ga­ją­cych ho­spi­ta­li­za­cji, u osób, u któ­rych nie po­wio­dła się po­przed­nia pró­ba le­cze­nia, i u cho­rych z na­wro­ta­mi za­ka­żeń.

U osób z nie­po­wi­kła­ny­mi za­ka­że­nia­mi skó­ry i tka­nek mięk­kich rzad­ko roz­wi­ja się sep­sa. Po­siew krwi na­le­ży wy­ko­nać u cho­rych z ob­ja­wa­mi i ce­cha­mi przed­mio­to­wy­mi wska­zu­ją­cy­mi na uogól­nio­ne za­ka­że­nie (np. z hi­po­to­nią), mar­twi­cę tka­nek lub za­pa­le­nie wsier­dzia, jak rów­nież u osób, u któ­rych przy­czy­ną za­ka­że­nia mógł być nie­ty­po­wy pa­to­gen (np. je­śli źró­dłem za­ka­że­nia jest sło­na lub słod­ka wo­da). ²⁵ Oce­na ra­dio­lo­gicz­na (np. zdję­cie prze­glą­do­we lub to­mo­gra­fia kom­pu­te­ro­wa) jest wska­za­na w przy­pad­ku po­dej­rze­nia za­pa­le­nia ko­ści i szpi­ku, od­my pod­skór­nej lub głę­bo­kie­go za­ka­że­nia obej­mu­ją­ce­go na­rzą­dy we­wnętrz­ne (np. du­ży ro­pień ja­my brzusz­nej z po­dej­rze­niem pe­ne­tra­cji do ja­my otrzew­nej). Ul­tra­so­no­gra­fia jest przy­dat­na w przy­pad­ku nie­jed­no­znacz­ne­go ob­ra­zu kli­nicz­ne­go, zwłasz­cza je­śli ist­nie­ją wąt­pli­wo­ści co do roz­po­zna­nia rop­nia. Me­to­da ta cha­rak­te­ry­zu­je się więk­szą czu­ło­ścią (98% vs 86%) i swo­isto­ścią (88% vs 70%) w wy­kry­wa­niu głę­bo­kich rop­ni niż ba­da­nie kli­nicz­ne. ^{26, 27}

Pod­sta­wo­wą me­to­dą le­cze­nia rop­ni skó­ry jest ich chi­rur­gicz­ny dre­naż. W ba­da­niach nad rop­nia­mi skó­ry wy­wo­ła­ny­mi przez szcze­py po­zasz­pi­tal­ne MRSA, któ­re le­czo­no me­to­dą na­cię­cia i dre­na­żu, nie stwier­dza­no zna­mien­nych róż­nic pod wzglę­dem od­set­ka sku­tecz­no­ści mię­dzy oso­ba­mi za­ka­żo­ny­mi szcze­pa­mi wraż­li­wy­mi i opor­ny­mi na prze­pi­sy­wa­ne le­ki. ^{11, 28, 29} W pro­spek­tyw­nym ba­da­niu na gru­pie osób z za­ka­że­nia­mi skó­ry wy­wo­ła­ny­mi przez ten szczep nie­wy­ko­na­nie dre­na­żu wią­za­ło się z bra­kiem sku­tecz­no­ści po 30 dniach (p=0,005). ²⁹ Le­ki prze­ciw­bak­te­ryj­ne ja­ko uzu­peł­nie­nie na­cię­cia i dre­na­żu są wska­za­ne u cho­rych z rop­niem wy­ma­ga­ją­cym le­cze­nia w wa­run­kach szpi­tal­nych, osób z upo­śle­dze­niem od­por­no­ści, cho­rych z uogól­nio­ny­mi ob­ja­wa­mi za­ka­że­nia (np. go­rącz­ką), cho­rych, u któ­rych rop­nio­wi to­wa­rzy­szy cięż­kie za­pa­le­nie skó­ry, lub cho­rych z du­ży­mi (≥5 cm), licz­ny­mi lub na­wra­ca­ją­cy­mi rop­nia­mi.

Do do­ust­nych le­ków prze­ciw­bak­te­ryj­nych wy­ka­zu­ją­cych za­do­wa­la­ją­cą ak­tyw­ność wo­bec po­zasz­pi­tal­nych szcze­pów MRSA na­le­żą try­me­to­prym sko­ja­rzo­ny z sul­fa­me­tok­sa­zo­lem, ri­fam­pi­cy­na i li­ne­zo­lid. Aby uzy­skać więk­sze stę­że­nie try­me­to­pry­mu z sul­fa­me­tok­sa­zo­lem w su­ro­wi­cy i zmak­sy­ma­li­zo­wać sku­tecz­ność, za­le­ca się po­da­wa­nie te­go pre­pa­ra­tu w po­dwój­nej daw­ce (2 × 960 mg) dwa ra­zy na do­bę. ³⁰ Sku­tecz­ność try­me­to­pry­mu z sul­fa­me­tok­sa­zo­lem w le­cze­niu za­ka­że­nia Strep­to­coc­cus py­oge­nes jest nie­wy­star­cza­ją­ca, dla­te­go lek nie po­wi­nien być sto­so­wa­ny w mo­no­te­ra­pii u osób z za­pa­le­niem skó­ry. Ri­fam­pi­cy­na jest nie­przy­dat­na w mo­no­te­ra­pii z uwa­gi na szyb­ką se­lek­cję szcze­pów opor­nych na ten lek. W prak­ty­ce kli­nicz­nej sto­su­je się go za­zwy­czaj w sko­ja­rze­niu z po­łą­cze­niem try­me­to­pry­mu z sul­fa­me­tok­sa­zo­lem lub in­ny­mi le­ka­mi. Nie­mniej wie­dza na te­mat sku­tecz­no­ści ta­kie­go po­stę­po­wa­nia w le­cze­niu za­ka­żeń skó­ry i tka­nek pod­skór­nych jest nie­peł­na. Ri­fam­pi­cy­na le­piej dys­try­bu­uje się do błon ślu­zo­wych, dzię­ki cze­mu jest sku­tecz­niej­sza w era­dy­ka­cji MRSA ko­lo­ni­zu­ją­ce­go ja­mę no­so­wą, a tym sa­mym praw­do­po­dob­nie zmniej­sza czę­stość na­wro­tów za­ka­żeń. ^{2, 31}

Klin­da­my­cy­na i dłu­go­dzia­ła­ją­ce te­tra­cy­kli­ny (np. do­ksy­cy­kli­na czy mi­no­cy­kli­na) o tyle mo­gą być al­ter­na­ty­wą te­ra­peu­tycz­ną, o ile te­sty an­ty­bio­ty­kow­raż­li­wo­ści po­twier­dza­ją sku­tecz­ność tych le­ków. ³² W po­rów­na­niu z po­łą­cze­niem tryme­to­pry­mu i sul­fa­me­tok­sa­zo­lem klin­da­my­cy­na dzia­ła sku­tecz­niej prze­ciw S. py­oge­nes i nie­któ­rym bak­te­riom bez­tle­no­wym (np. Pep­to­strep­to­coc­cus). Nie­któ­re szcze­py MRSA cha­rak­te­ry­zu­ją się na­by­tą opor­no­ścią na klin­da­my­cy­nę, moż­li­wą do wy­kry­cia w te­ście dy­fu­zyj­nym. ³³ Przed le­cze­niem szcze­py te wy­ka­zu­ją wraż­li­wość na klin­da­my­cy­nę w wa­run­kach in vi­tro. Z ko­lei po­wtó­rze­nie ba­da­nia po eks­po­zy­cji na lek wska­zu­je na opor­ność bak­te­rii. Sku­tecz­ność te­ra­pii u osób za­ka­żo­nych ta­ki­mi szcze­pa­mi jest zmien­na. ^{33, 34}

W żad­nym z do­tych­cza­so­wych ba­dań nie oce­nia­no udzia­łu po­zasz­pi­tal­nych szcze­pów MRSA w wy­wo­ły­wa­niu nie­po­wi­kła­ne­go za­pa­le­nia skó­ry. Am­bu­la­to­ryj­ne le­cze­nie ła­god­ne­go za­pa­le­nia skó­ry po­win­no po­le­gać na za­sto­so­wa­niu ce­fa­lo­spo­ry­ny pierw­szej ge­ne­ra­cji lub pe­ni­cy­li­ny opor­nej na pe­ni­cy­li­na­zy. ³⁵ Wska­za­nia do za­sto­so­wa­nia le­ku ak­tyw­ne­go wo­bec MRSA to umiar­ko­wa­nie cięż­kie i cięż­kie za­ka­że­nia oraz za­ka­że­nia roz­po­zna­ne w re­gio­nach cha­rak­te­ry­zu­ją­cych się czę­stym wy­stę­po­wa­niem tych szcze­pów (wów­czas le­cze­nie mo­że po­le­gać np. na po­da­niu po­łą­cze­nia try­me­to­pry­mu z sul­fa­me­tok­sa­zo­lem w sko­ja­rze­niu z ce­fa­lo­spo­ry­ną pierw­szej ge­ne­ra­cji lub pe­ni­cy­li­ną opor­ną na pe­ni­cy­li­na­zy, lub na po­da­niu sa­mej klin­da­my­cy­ny).

W USA spo­śród do­żyl­nych le­ków ak­tyw­nych wo­bec MRSA naj­czę­ściej sto­su­je się wan­ko­my­cy­nę. Jej po­wszech­ne sto­so­wa­nie mo­że pro­wa­dzić do co­raz częst­sze­go wy­stę­po­wa­nia szcze­pów S. au­reus czę­ścio­wo lub cał­ko­wi­cie opor­nych na ten lek. Opor­ność na wan­ko­my­cy­nę mo­gą wy­ka­zy­wać rów­nież en­te­ro­ko­ki. Al­ter­na­tyw­ny­mi le­ka­mi do­żyl­ny­mi do­pusz­czo­ny­mi przez ame­ry­kań­ską Fo­od and Drug Ad­mi­ni­stra­tion (FDA) do le­cze­nia za­ka­żeń skó­ry i tka­nek mięk­kich wy­wo­ły­wa­nych przez MRSA są li­ne­zo­lid, dap­to­my­cy­na i tyge­cy­kli­na. Po­nie­waż wpro­wa­dzo­no je na ry­nek sto­sun­ko­wo nie­daw­no, do­świad­cze­nia z ich sto­so­wa­nia w za­ka­że­niach skó­ry i tka­nek mięk­kich MRSA wciąż są nie­wiel­kie.

Li­ne­zo­lid, do­stęp­ny za­rów­no w po­sta­ci do­ust­nej, jak i do­żyl­nej, cha­rak­te­ry­zu­je się du­żą ak­tyw­no­ścią wo­bec MRSA w wa­run­kach in vi­tro. Je­go sku­tecz­ność jest po­dob­na do wan­ko­my­cy­ny. ³⁶ Na gron­kow­ce lek dzia­ła bak­te­rio­sta­tycz­nie. In­ną je­go ce­chą jest 100% bio­do­stęp­ność po po­da­niu do­ust­nym, do­bra dys­try­bu­cja do tka­nek i nie­wy­stę­po­wa­nie krzy­żo­wej opor­no­ści z le­ka­mi prze­ciw­bak­te­ryj­ny­mi in­nych grup. ^{36, 37, 38, 39} W wie­lo­ośrod­ko­wym otwar­tym ba­da­niu z ran­do­mi­za­cją i gru­pą kon­tro­l­ną prze­pro­wa­dzo­nym z udzia­łem cho­rych z po­wi­kła­ny­mi za­ka­że­nia­mi skó­ry i tka­nek mięk­kich li­ne­zo­lid oka­zał się sku­tecz­niej­szy od wan­ko­my­cy­ny, co wy­ka­za­no w ra­mach dia­gno­sty­ki na wi­zy­cie pod­su­mo­wu­ją­cej sku­tecz­ność le­cze­nia za­ka­że­nia MRSA (p<0,001). Róż­ni­ce mię­dzy le­ka­mi by­ły naj­bar­dziej wi­docz­ne w przy­pad­ku cho­rych z rop­nia­mi i z za­ka­że­niem ra­ny po­ope­ra­cyj­nej. Dłuż­sze sto­so­wa­nie li­ne­zo­li­du (>14 dni) mo­że pro­wa­dzić do za­bu­rzeń czyn­no­ści he­ma­to­po­etycz­nej szpi­ku (np. ma­ło­płyt­ko­wo­ści i nie­do­krwi­sto­ści), któ­re ustę­pu­ją po prze­rwa­niu le­cze­nia. ⁴¹

Dap­to­my­cy­na cha­rak­te­ry­zu­je się sil­nym bak­te­rio­bój­czym dzia­ła­niem w sto­sun­ku do MRSA w wa­run­kach in vi­tro. Jest po­da­wa­na do­żyl­nie w po­je­dyn­czej daw­ce do­bo­wej. Sa­mo­ist­na opor­ność na ten lek wy­stę­pu­je rzad­ko. Do je­go dzia­łań nie­po­żą­da­nych na­le­ży mio­pa­tia ze zwięk­sze­niem ak­tyw­no­ści fos­fo­ki­na­zy kre­aty­no­wej. ⁴²

Tyge­cy­kli­na, lek z gru­py gli­cy­lo­cy­klin uzy­ski­wa­ny przez mo­dy­fi­ka­cję mi­no­cy­kli­ny, jest an­ty­bio­ty­kiem o sze­ro­kim za­kre­sie dzia­ła­nia. Wy­ka­zu­je ak­tyw­ność wo­bec wie­lu pa­to­ge­nów tle­no­wych i bez­tle­no­wych, w tym MRSA, en­te­ro­ko­ków czę­ścio­wo lub cał­ko­wi­cie opor­nych na wan­ko­my­cy­nę oraz Esche­ri­chia co­li i Kleb­siel­la pneu­mo­ni­ce wy­twa­rza­ją­cych β-lak­ta­ma­zę. Jest jed­nak nie­sku­tecz­na w za­ka­że­niach wy­wo­ły­wa­nych przez Pseu­do­mo­nas i Pro­teus. Za­sad­ni­czo tyge­cy­kli­na jest le­kiem o dzia­ła­niu bak­te­rio­sta­tycz­nym, nie­mniej na MRSA dzia­ła też bak­te­rio­bój­czo, co wy­ka­za­no na mo­de­lu zwie­rzę­cym (szczu­ry z za­pa­le­niem wsier­dzia). Lek jest do­stęp­ny wy­łącz­nie w po­sta­ci do­żyl­nej, a je­go naj­częst­szy­mi dzia­ła­nia­mi nie­po­żą­da­ny­mi są nud­no­ści, wy­mio­ty i bie­gun­ka. ⁴³

Le­kiem, któ­ry mo­że oka­zać się sku­tecz­ny w za­ka­że­niach skó­ry MRSA, jest po­łą­cze­nie chi­nu­pry­sty­ny z dal­fo­pry­sty­ną. To pierw­szy an­ty­bio­tyk z gru­py strep­to­gra­min do­stęp­ny w po­sta­ci wstrzyk­nięć. Wy­ka­zu­je ak­tyw­ność wo­bec MRSA w wa­run­kach in vi­tro, a od­se­tek opor­no­ści nie prze­kra­cza 1%. ⁴⁴ Ba­da­nia nad sku­tecz­no­ścią chi­nu­pry­sty­ny z dal­fo­pry­sty­ną w le­cze­niu za­ka­żeń skó­ry ma­ją umiar­ko­wa­ną war­tość z po­wo­du ma­łej li­czeb­no­ści ba­da­nych grup. Z te­go po­wo­du lek nie zo­stał do­pusz­czo­ny przez FDA do le­cze­nia za­ka­żeń MRSA, ^{45, 46} jest na­to­miast wska­za­ny w le­cze­niu po­wi­kła­nych za­ka­żeń skó­ry i tka­nek mięk­kich wy­wo­ły­wa­nych przez wraż­li­we na me­ty­cy­li­nę S. au­reus i S. py­oge­nes. Naj­waż­niej­szy­mi dzia­ła­nia­mi nie­po­żą­da­ny­mi le­ku są za­krze­po­we za­pa­le­nie żył, bó­le mię­śni i bó­le sta­wów.

In­ny­mi le­ka­mi, któ­rych sku­tecz­ność w le­cze­niu za­ka­żeń MRSA jest przed­mio­tem oce­ny w ba­da­niach róż­nych faz, są dal­ba­wan­cy­na (po­da­wa­na raz w ty­go­dniu), te­la­wan­cy­na, ori­ta­wan­cy­na i ce­fto­bi­prol (ce­fa­lo­spo­ry­na ak­tyw­na wo­bec MRSA). W ba­da­niu 3 fa­zy dwie daw­ki dal­ba­wan­cy­ny by­ły rów­nie sku­tecz­ne jak li­ne­zo­lid po­da­wa­ny przez 14 dni w le­cze­niu po­wi­kła­nych za­ka­żeń skó­ry i tkan­ki pod­skór­nej, w tym spo­wo­do­wa­nych przez MRSA. ⁴⁷

Nie pro­wa­dzi się żad­nych ba­dań nad za­ka­że­nia­mi skó­ry i tka­nek mięk­kich wy­wo­ły­wa­ny­mi przez po­zasz­pi­tal­ne szcze­py MRSA w ce­lu opra­co­wa­nia wy­tycz­nych, kie­dy pod­jąć de­cy­zję o le­cze­niu w wa­run­kach szpi­tal­nych. Za­le­ce­nia In­fec­tio­us Di­se­ases So­cie­ty of Ame­ri­ca do­ty­czą­ce po­stę­po­wa­nia w za­ka­że­niach skó­ry i tka­nek mięk­kich prze­wi­du­ją moż­li­wość ho­spi­ta­li­za­cji pa­cjen­tów z hi­po­to­nią, zwięk­szo­nym stę­że­niem kre­aty­ni­ny, ni­skim stę­że­niem wo­do­ro­wę­gla­nów, zwięk­szo­ną ak­tyw­no­ścią fos­fo­ki­na­zy kre­aty­no­wej (prze­kra­cza­ją­cą 2-3-krot­nie gór­ną gra­ni­cę pra­wi­dło­wych war­to­ści), prze­su­nię­ciem w le­wo w roz­ma­zie krwi ob­wo­do­wej oraz stę­że­niem biał­ka C­-re­ak­tyw­ne­go po­wy­żej 13 mg/l. ⁴⁸ Więk­szość rop­ni wy­star­czy na­ciąć i wy­ko­nać dre­naż w wa­run­kach am­bu­la­to­ryj­nych, jed­nak nie­któ­re, z uwa­gi na wy­mia­ry lub głę­bo­kość na­cie­ka­nia, wy­ma­ga­ją in­ter­wen­cji chi­rur­gicz­nej. Pil­na oce­na i in­ter­wen­cja chi­rur­gicz­na od­gry­wa­ją nie­ba­ga­tel­ną ro­lę w przy­pad­ku po­dej­rze­nia za­ka­że­nia z mar­twi­cą. Wska­za­niem do ho­spi­ta­li­za­cji są rów­nież za­ka­że­nia prze­bie­ga­ją­ce z za­pa­le­niem ko­ści i szpi­ku, sep­tycz­nym za­pa­le­niem sta­wów i za­pa­le­niem wsier­dzia.

Kon­tro­la i za­po­bie­ga­nie za­ka­że­niom

Cho­ry z po­dej­rze­niem za­ka­że­nia wy­wo­ła­ne­go przez MRSA po­wi­nien być ho­spi­ta­li­zo­wa­ny w izo­lat­ce i pod­da­ny re­żi­mo­wi sa­ni­tar­ne­mu. Zwa­żyw­szy na co­raz częst­sze wy­stę­po­wa­nie po­zasz­pi­tal­nych za­ka­żeń MRSA, prze­peł­nie­nie od­dzia­łów in­ten­syw­nej opie­ki me­dycz­nej, ogra­ni­czo­ną licz­bę izo­la­tek i dłu­gi czas ocze­ki­wa­nia na ho­spi­ta­li­za­cję, ta­kie po­stę­po­wa­nie nie za­wsze jest moż­li­we. Pa­cjen­tów wy­pi­sy­wa­nych ze szpi­ta­la na­le­ży in­stru­ować, jak pra­wi­dło­wo opa­try­wać ra­ny, w szcze­gól­no­ści rop­ne. Aby za­po­biec prze­nie­sie­niu za­ka­że­nia z czło­wie­ka na czło­wie­ka, na­le­ży uni­kać ko­rzy­sta­nia z tych sa­mych ręcz­ni­ków i in­nych środ­ków hi­gie­ny oso­bi­stej. Trze­ba rów­nież czę­sto myć rę­ce i prze­strze­gać pod­sta­wo­wych za­sad hi­gie­ny.

Cho­rzy z na­wra­ca­ją­cy­mi za­ka­że­nia­mi wy­wo­ły­wa­ny­mi przez po­zasz­pi­tal­ne szcze­py MRSA bądź z za­ka­że­nia­mi wy­stę­pu­ją­cy­mi w ści­śle zde­fi­nio­wa­nej ko­hor­cie czę­sto kon­tak­tu­ją­cych się ze so­bą osób (np. miesz­ka­ją­cych wspól­nie) po­win­ni być ba­da­ni pod ką­tem no­si­ciel­stwa MRSA. Od­se­tek no­si­cie­li w po­pu­la­cji ogól­nej nie jest zna­ny. W la­tach 2001-2002 w USA oce­nia­no go na 0,8% (95% CI, 0,4-1,4%). ⁴⁹ Nie wszy­scy pa­cjen­ci z za­ka­że­niem wy­wo­ła­nym przez MRSA są je­go no­si­cie­la­mi. Dla­te­go z my­ślą o ogra­ni­cze­niu zja­wi­ska opor­no­ści na le­ki prze­ciw­bak­te­ryj­ne w po­pu­la­cji ogól­nej era­dy­ka­cję MRSA na­le­ży prze­pro­wa­dzić u osób z udo­ku­men­to­wa­ny­mi na­wro­ta­mi za­ka­że­nia lub w przy­pad­kach za­ka­żeń wy­stę­pu­ją­cych w ści­śle zde­fi­nio­wa­nej ko­hor­cie czę­sto kon­tak­tu­ją­cych się ze so­bą osób. ^{9, 18}

W ba­da­niach nad era­dy­ka­cją MRSA spraw­dza­no sku­tecz­ność kil­ku róż­nych le­ków, w tym mu­pi­ro­cy­ny w po­sta­ci ma­ści do­no­so­wej, ką­pie­li z chlor­hek­sy­dy­ną, jo­do­po­wi­do­nu i ole­ju z drze­wa her­ba­cia­ne­go. Dwu­pro­cen­to­wa maść do­no­so­wa z mu­pi­ro­cy­ną po­da­wa­na przez 5 dni oka­za­ła się sku­tecz­na w eli­mi­no­wa­niu no­si­ciel­stwa MRSA. ⁵⁰ W kon­tro­lo­wa­nym ba­da­niu z ran­do­mi­za­cją prze­pro­wa­dzo­no 7-dnio­wą te­ra­pię obej­mu­ją­cą le­cze­nie miej­sco­we pre­pa­ra­tem mu­pi­ro­cy­ny, ką­pie­le z chlor­hek­sy­dy­ną oraz sto­so­wa­nie ri­fam­pi­cy­ny i do­ksy­cy­kli­ny. Ta­kie po­stę­po­wa­nie oka­za­ło się bez­piecz­ne i sku­tecz­ne w era­dy­ka­cji MRSA u pa­cjen­tów le­czo­nych w szpi­ta­lu. Efekt de­ko­lo­ni­za­cji utrzy­my­wał się przez co naj­mniej 3 mie­sią­ce. ⁵¹

W pro­spek­tyw­nym ba­da­niu ob­ser­wa­cyj­nym prze­pro­wa­dzo­nym na ame­ry­kań­skich żoł­nier­zach no­si­ciel­stwo po­zasz­pi­tal­ne­go MRSA oka­za­ło się czyn­ni­kiem ry­zy­ka na­stę­po­wych za­ka­żeń tka­nek mięk­kich. ⁵² W świe­tle tej za­leż­no­ści wy­da­je się lo­gicz­ne, że era­dy­ka­cja mo­że od­gry­wać ro­lę w za­po­bie­ga­niu ko­lej­nym za­ka­że­niom, co wy­ka­za­no w przy­pad­ku szpi­tal­nych za­ka­żeń na od­dzia­łach in­ten­syw­nej opie­ki me­dycz­nej. ⁵³ Z dru­giej stro­ny nie jest ja­sne, ja­ka jest sku­tecz­ność do­tych­cza­so­wych sche­ma­tów era­dy­ka­cji w za­po­bie­ga­niu na­wro­tom za­ka­żeń skó­ry wy­wo­ły­wa­nych przez te szcze­py w wa­run­kach am­bu­la­to­ryj­nych.

W USA le­kiem naj­czę­ściej wy­ko­rzy­sty­wa­nym w era­dy­ka­cji MRSA jest 2-pro­cen­to­wa maść do­no­so­wa z mu­pi­ro­cy­ną, któ­rą sto­su­je się 2 ra­zy dzien­nie przez 5 dni. W ce­lu era­dy­ka­cji pa­to­ge­nu z in­nych miejsc (np. do­łów pa­cho­wych i pa­chwin) prze­pi­su­je się zwy­kle 4-pro­cen­to­wy roz­twór chlor­hek­sy­dy­ny do prze­my­wa­nia skó­ry, któ­ry sto­su­je się raz dzien­nie przez 3-5 dni. Zgod­nie z za­le­ce­nia­mi US Cen­ters for Di­se­ase Con­trol and Pre­ven­tion, le­ki prze­ciw­bak­te­ryj­ne po­da­wa­ne w za­ka­że­niach ukła­do­wych w ce­lu era­dy­ka­cji po­win­ny być za­re­zer­wo­wa­ne dla pa­cjen­tów z ob­ja­wa­mi za­ka­że­nia (le­cze­nie i jed­no­cze­sna era­dy­ka­cja no­si­ciel­stwa). ¹⁸ Pły­ny do de­zyn­fek­cji rąk ma­ją­ce w skła­dzie za­rów­no al­ko­hol, jak i chlor­hek­sy­dy­nę, są ak­tyw­niej­sze wo­bec MRSA niż pre­pa­ra­ty od­ka­ża­ją­ce za­wie­ra­ją­ce wy­łącz­nie chlor­hek­sy­dy­nę. ⁵⁴ Cy­kle era­dy­ka­cji po­win­ny trwać moż­li­wie jak naj­kró­cej, aby ogra­ni­czyć roz­wój le­ko­opor­no­ści.

Wnio­ski

W USA i wie­lu in­nych czę­ściach świa­ta po­zasz­pi­tal­ne szcze­py MRSA są naj­częst­szą przy­czy­ną rop­nych za­ka­żeń skó­ry i tka­nek mięk­kich. Ob­ja­wy cho­ro­by mo­gą być róż­ne, od rop­ni skó­ry po pio­ru­nu­ją­ce mar­twi­cze za­pa­le­nie po­wię­zi. Czę­stą nie­pra­wi­dło­wo­ścią jest zmia­na przy­po­mi­na­ją­ca uką­sze­nie przez pa­ją­ka. Klu­czo­wą ro­lę w le­cze­niu rop­nia od­gry­wa na­cię­cie i dre­naż. Po­zasz­pi­tal­ne szcze­py MRSA są za­zwy­czaj wraż­li­we na tryme­to­prym z sul­fa­me­tok­sa­zo­lem, wan­ko­my­cy­nę i li­ne­zo­lid. Ich wraż­li­wość na klin­da­my­cy­nę, do­ksy­cy­kli­nę lub mi­no­cy­kli­nę jest zmien­na. Wszyst­kie wy­ka­zu­ją opor­ność na an­ty­bio­ty­ki β-lak­ta­mo­we, a więk­szość na ma­kro­li­dy i flu­oro­chi­no­lo­ny. W wa­run­kach po­zasz­pi­tal­nych pa­cjen­ci z na­wra­ca­ją­cym za­ka­że­niem MRSA bądź z za­ka­że­nia­mi wy­stę­pu­ją­cy­mi w ści­śle zde­fi­nio­wa­nej ko­hor­cie czę­sto kon­tak­tu­ją­cych się ze so­bą osób (np. miesz­ka­ją­cych wspól­nie) po­win­ni być pod­da­wa­ni ba­da­niom na no­si­ciel­stwo.