„Bezbolesne” leczenie statynami. Algorytm diagnostyki i leczenia mialgii

(2) po­ten­cjal­ne róż­ni­ce mię­dzy sta­ty­na­mi pod wzglę­dem ry­zy­ka wy­stą­pie­nia tych po­wi­kłań oraz (3) stra­te­gie dia­gno­stycz­ne i lecz­ni­cze ma­ją­ce na ce­lu za­po­bie­ga­nie, roz­po­zna­wa­nie oraz po­stę­po­wa­nie w przy­pad­kach, kie­dy po­wi­kła­nia ta­kie wy­stą­pią. Da­ne z sys­te­ma­tycz­nych prze­glą­dów, me­ta­ana­liz, ba­dań kli­nicz­nych i ob­ser­wa­cyj­nych oraz po­re­je­stra­cyj­ne­go mo­ni­to­ro­wa­nia dzia­łań nie­po­żą­da­nych wska­zu­ją, że mial­gia zwią­za­na ze sto­so­wa­niem sta­tyn wy­stę­pu­je u ok. 5% le­czo­nych, na­to­miast uszko­dze­nie mię­śni u 0,1%, a rab­do­mio­li­za u 0,01%. Jed­no­cze­śnie w ba­da­niach wy­ka­za­no, że mial­gia jest jed­ną z głów­nych przy­czyn prze­rwa­nia le­cze­nia sta­ty­na­mi, szcze­gól­nie w du­żych daw­kach, oraz że le­cze­nie nie­któ­ry­mi sta­ty­na­mi, np. flu­wa­sta­ty­ną, w mniej­szym stop­niu po­wo­du­je wy­stą­pie­nie te­go po­wi­kła­nia. W ni­niej­szym ar­ty­ku­le prze­glą­do­wym przed­sta­wio­no kli­nicz­ny al­go­rytm mo­ni­to­ro­wa­nia szko­dli­we­go wpły­wu sta­tyn na mię­śnie szkie­le­to­we i po­stę­po­wa­nia w ra­zie wy­stą­pie­nia ta­kie­go wpły­wu po sta­ty­nach. W al­go­ryt­mie pod­kre­ślo­no czyn­ni­ki ry­zy­ka uszko­dze­nia mię­śni przez sta­ty­ny oraz przed­sta­wio­no za­le­ce­nia do­ty­czą­ce (1) ozna­czeń ak­tyw­no­ści ki­na­zy kre­aty­no­wej; (2) zmniej­sze­nia daw­ki sta­tyn, prze­rwa­nia le­cze­nia lub po­now­nego włą­cze­nia le­ków tej gru­py oraz (3) le­cze­nia al­ter­na­tyw­ne­go ta­kie­go, ja­kim jest np. sto­so­wa­nie pre­pa­ra­tów flu­wa­sta­ty­ny o prze­dłu­żo­nym uwal­nia­niu tak­że z do­łą­cze­niem eze­ty­mi­bu, sto­so­wa­nie ro­su­wa­sta­ty­ny w ma­łych daw­kach lub co dru­gi dzień oraz sto­so­wa­nie eze­ty­mi­bu z ko­le­se­we­la­mem lub bez nie­go. Al­go­rytm ten po­wi­nien być po­moc­ny w edu­ko­wa­niu cho­rych i opie­ce nad ni­mi, a tak­że w zmniej­sze­niu ry­zy­ka wy­stą­pie­nia mial­gii i in­nych po­waż­niej­szych kon­se­kwen­cji wpły­wu sta­tyn na mię­śnie, któ­re utrud­nia­ją lub unie­moż­li­wia­ją kon­ty­nu­ację le­cze­nia z powodu po­gor­sze­nia współ­pra­cy ze stro­ny le­czo­ne­go oraz ni­we­lu­ją kar­dio­pro­tek­cyj­ne dzia­ła­nie sta­tyn.

Po­mi­mo stwier­dze­nia w kil­ku prze­ło­mo­wych ba­da­niach kli­nicz­nych zmniej­sze­nia względ­ne­go ry­zy­ka zda­rzeń wień­co­wych i spo­wo­do­wa­nych ni­mi zgo­nów, in­hi­bi­to­ry re­duk­ta­zy 3-hy­drok­sy­-3-me­ty­lo­glu­ta­ry­loko­en­zy­mu A (HMG­-CoA) (sta­ty­ny) są na­dal sto­so­wa­ne zbyt rzad­ko. ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7} Wy­da­je się, że wy­ni­ka to z obaw wie­lu le­ka­rzy o moż­li­wość wy­stą­pie­nia dzia­łań nie­po­żą­da­nych, szcze­gól­nie ich sil­ne­go dzia­ła­nia uszka­dza­ją­ce­go mię­śnie szkie­le­to­we. ^{8, 9, 10} Zwią­zek mię­dzy ła­god­niej­szy­mi ob­ja­wa­mi mię­śnio­wy­mi, tj. mial­gią, zwią­za­nymi ze sto­so­wa­niem sta­tyn a po­gor­sze­niem prze­strze­ga­nia przez cho­re­go za­le­ceń te­ra­pii sta­ty­na­mi jest praw­do­po­dob­ny, ale nie zo­stał osta­tecz­nie okre­ślo­ny. ^{11, 12}

Po­nie­waż hi­per­cho­le­ste­ro­le­mia jest naj­czę­ściej bez­ob­ja­wo­wa, wy­stą­pie­nie dzia­łań nie­po­żą­da­nych w cza­sie sto­so­wa­nia le­cze­nia hi­po­li­pe­mi­zu­ją­ce­go mo­że mieć istot­ny ne­ga­tyw­ny wpływ na re­ali­zo­wa­nie przez cho­re­go pla­nu le­cze­nia. ¹³ Trze­ba pa­mię­tać, że le­cze­ni czę­sto nie do­ce­nia­ją ro­li zwięk­szo­ne­go stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu w roz­wo­ju cho­ro­by wień­co­wej. ¹⁴ Je­śli cho­ry ba­ga­te­li­zu­je ry­zy­ko hi­per­cho­le­ste­ro­le­mii, wów­czas dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne, ta­kie jak mial­gia, mo­gą od­gry­wać za­sad­ni­czą ro­lę w pod­ję­ciu przez nie­go de­cy­zji o prze­rwa­niu sto­so­wa­nia sta­tyn. W kil­ku ana­li­zach prze­pro­wa­dzo­nych wśród pa­cjen­tów am­bu­la­to­ryj­nych udo­ku­men­to­wa­no po­gor­sze­nie prze­strze­ga­nia za­le­ceń le­cze­nia sta­ty­na­mi w mia­rę upły­wu cza­su. W nie­któ­rych ana­li­zach wy­ka­za­no, że głów­ną przy­czy­ną prze­rwa­nia le­cze­nia by­ło wy­stą­pie­nie dzia­łań nie­po­żą­da­nych. ^{15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23} Aby po­pra­wić współ­pra­cę w za­kre­sie dłu­go­ter­mi­no­we­go sto­so­wa­nia sta­tyn, le­karz po­wi­nien ak­tyw­nie in­te­re­so­wać się prze­bie­giem te­ra­pii, w tym do­py­ty­wać o wy­stę­po­wa­nie okre­ślo­nych do­le­gli­wo­ści. ²⁴

W świe­tle tych roz­wa­żań jest kil­ka in­te­re­su­ją­cych za­gad­nień kli­nicz­nych. Ja­kie jest roz­po­wszech­nie­nie mial­gii zwią­za­nej ze sto­so­wa­niem sta­tyn? Ja­ki ma to wpływ na ak­cep­ta­cję le­cze­nia przez cho­re­go oraz prze­strze­ga­nie przez nie­go pla­nu le­cze­nia? Czy są zna­czą­ce róż­ni­ce kli­nicz­nie po­mię­dzy róż­ny­mi sta­ty­na­mi pod wzglę­dem ry­zy­ka wy­wo­ła­nia mial­gii, po­waż­niej­sze­go uszko­dze­nia mię­śni, czy w koń­cu rab­do­mio­li­zy? Jak moż­na zmniej­szyć ry­zy­ko wy­stą­pie­nia oraz cięż­kość mio­pa­tii zwią­za­nej ze sto­so­wa­niem sta­tyn? Jak na­le­ży po­stę­po­wać w przy­pad­ku mio­pa­tii zwią­za­nej ze sto­so­wa­niem sta­tyn?

W ni­niej­szym prze­glą­dzie opra­cowa­nym na pod­sta­wie prze­pro­wa­dzo­nych ostat­nio me­ta­ana­liz, ba­dań ko­hor­to­wych i kli­nicz­nych oraz ana­liz Fo­od and Drug Ad­mi­ni­stra­tion (FDA) opi­sa­no ska­lę wy­stę­po­wa­nia mial­gii, uszko­dzeń mię­śni i rab­do­mio­li­zy pod­czas sto­so­wa­nia sta­tyn. Prze­ana­li­zo­wa­no kli­nicz­ne skut­ki mio­pa­tii zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem sta­tyn oraz przed­sta­wio­no w za­ry­sie stra­te­gie po­stę­po­wa­nia dia­gno­stycz­ne­go i lecz­ni­cze­go w przy­pad­ku ich wy­stą­pie­nia.

Me­to­dy

Źró­dła da­nych oraz spo­so­by se­lek­cji in­for­ma­cji

Do­ko­na­no prze­glą­du wy­tycz­nych do­ty­czą­cych kwe­stii bez­pie­czeń­stwa sto­so­wa­nia sta­tyn, a do­dat­ko­wo nie­któ­rych ar­ty­ku­łów z pi­śmien­nic­twa umiesz­czo­ne­go w tych wy­tycz­nych. Prze­szu­ki­wa­niem an­giel­sko­ję­zycz­nych pu­bli­ka­cji w Pub­Med ob­ję­to okres ostat­nich 30 lat (od 1.01.1977 do 31.12.2007). W po­szu­ki­wa­niach uwzględ­nio­no na­stę­pu­ją­ce wy­ra­że­nia: ad­he­ren­ce, com­plian­ce, cre­ati­ne ki­na­se, hy­dro­xy­me­thyl­glu­ta­ryl co­en­zy­me A re­duc­ta­se in­hi­bi­tors, hu­man, hy­per­cho­le­ste­ro­le­mia, mu­sc­le, my­al­gia, my­opa­thy, my­osi­tis, pa­in, rhab­do­my­oly­sis, sa­fe­ty, to­le­ra­bi­li­ty, to­xi­ci­ty, tre­at­ment di­scon­ti­nu­ation, tre­at­ment out­co­me, we­ak­ness. Uwzględ­nio­no tyl­ko ba­da­nia pro­spek­tyw­ne. Wy­klu­czo­no opi­sy przy­pad­ków i se­rii przy­pad­ków oraz ba­da­nia otwar­te, ale uwzględ­nio­no wy­ni­ki ba­dań ob­ser­wa­cyj­nych oraz ana­li­zy re­tro­spek­tyw­ne, w tym ana­li­zy baz da­nych po­wsta­łych na pod­sta­wie po­re­je­stra­cyj­ne­go mo­ni­to­ro­wa­nia dzia­łań nie­po­żą­da­nych.

De­fi­ni­cje

Naj­częst­szy­mi i naj­po­waż­niej­szy­mi dzia­ła­nia­mi nie­po­żą­da­ny­mi zwią­za­ny­mi ze sto­so­wa­niem sta­tyn są do­le­gli­wo­ści mię­śnio­we i od­chy­le­nia w ba­da­niach la­bo­ra­to­ryj­nych (zwięk­sze­nie ak­tyw­no­ści ki­na­zy kre­aty­no­wej – CPK) al­bo jed­no­cze­sne wy­stę­po­wa­nie obu z nich (za­pa­le­nie mię­śni lub rab­do­mio­li­za). ²⁵ Ter­min „mial­gia” zo­stał zde­fi­nio­wa­ny ja­ko ból mię­śnio­wy lub osła­bie­nie mię­sni bez zwięk­sze­nia ak­tyw­no­ści CPK. ¹⁰ Jed­nak­że dla ce­lów te­go prze­glą­du do ob­ja­wów mial­gii za­li­cza się tak­że kur­cze mię­śnio­we, tkli­wość, drę­twie­nie, sztyw­ność, uczu­cie cięż­ko­ści oraz osła­bie­nie – za­rów­no w spo­czyn­ku, jak i w cza­sie wy­sił­ku fi­zycz­ne­go. U nie­któ­rych cho­rych osła­bie­nie mię­śni mo­że być je­dy­nym ob­ja­wem. Wie­lu cho­rych do­świad­cza mial­gii (ro­zu­mia­nej rów­nież ja­ko osła­bie­nie si­ły mię­śnio­wej) tyl­ko pod­czas wy­sił­ku fi­zycz­ne­go. „Za­pa­le­nie mię­śni” (my­osi­tis) de­fi­nio­wa­ne jest ja­ko zwięk­sze­nie ak­tyw­no­ści CPK przy jed­no­cze­snej obec­no­ści ob­ja­wów mię­śnio­wych. „Rab­do­mio­li­za” to wy­raź­ne zwięk­sze­nia ak­tyw­no­ści CPK, czy­li po­nad 10 ra­zy po­wy­żej gór­nej gra­ni­cy nor­my, ze zwięk­sze­niem stę­że­nia kre­aty­ni­ny w su­ro­wi­cy, przy jed­no­cze­snej obec­no­ści ob­ja­wów mię­śnio­wych. ¹⁰ Wspól­ne wy­tycz­ne Ame­ri­can Col­le­ge of Car­dio­lo­gy, Ame­ri­can He­art As­so­cia­tion oraz Na­tio­nal He­art, Lung, and Blo­od In­sti­tu­te de­fi­niu­ją za­zwy­czaj mio­pa­tię ja­ko ja­ką­kol­wiek cho­ro­bę mię­śni – za­rów­no wro­dzo­ną, jak i na­by­tą. ¹⁰ Jed­nak­że w nie­któ­rych ba­da­niach mio­pa­tię de­fi­niu­je się ja­ko ob­ja­wy mię­śnio­we ze zwięk­sze­niem ak­tyw­no­ści CPK. W prze­glą­dzie Thomp­son i wsp.^l2 pod­su­mo­wa­li ogra­ni­cze­nia i nie­do­kład­ność tych de­fi­ni­cji. Na­le­ży rów­nież za­uwa­żyć, że zwięk­sze­nie ak­tyw­no­ści CPK mo­że być spo­wo­do­wa­ne in­ny­mi czyn­ni­ka­mi niż le­cze­nie hi­po­li­pe­mi­zu­ją­ce, w tym mię­dzy in­ny­mi przez CPK zwią­za­ną z im­mu­no­glo­bu­li­na­mi (ma­kro-CPK). Zo­sta­ło to pierw­szy raz od­no­to­wa­ne w ro­ku 1979 ²⁶ i jak się oka­zu­je, mo­że być od­po­wie­dzial­ne (w du­żej mie­rze ar­te­fak­ty) za zwięk­sze­nie ak­tyw­no­ści CPK u ok. 3% cho­rych.

Do­kład­ny me­cha­nizm mio­pa­tii zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem sta­tyn, w tym rów­nież po­wsta­wa­nia mial­gii, nie zo­stał jak do­tąd usta­lo­ny. Praw­do­po­dob­na jest hi­po­te­za far­ma­ko­dy­na­micz­na, wg któ­rej me­cha­nizm ten mo­że być zwią­za­ny z za­blo­ko­wa­niem po­wsta­wa­nia nie­któ­rych po­chod­nych kwa­su me­wa­lo­no­we­go, któ­re­go prze­kształ­ce­nia są za­blo­ko­wa­ne przez sta­ty­ny na po­zio­mie re­duk­ta­zy HMG­-CoA – en­zy­mu ogra­ni­cza­ją­ce­go szyb­kość te­go szla­ku me­ta­bo­licz­ne­go. Te me­ta­bo­li­ty kwa­su me­wa­lo­no­we­go mia­ły­by po­śred­ni­czyć w pro­ce­sach de­cy­du­ją­cych o in­te­gral­no­ści ko­mó­rek mię­śni szkie­le­to­wych. Jed­nym z nich jest ubi­chi­nion (na­zy­wa­ny rów­nież ko­en­zy­mem Q₁₀ – CoQ₁₀), zwią­zek bio­rą­cy udział w prze­no­sze­niu elek­tro­nów w łań­cu­chu od­de­cho­wym mi­to­chon­driów. ²⁷ Blo­ko­wa­nie szla­ku me­wa­lo­no­we­go pro­wa­dzi rów­nież do zmniej­sze­nia two­rze­nia waż­nych dla ko­mó­rek bia­łek G. ²⁸ Wśród in­nych pro­po­no­wa­nych me­cha­ni­zmów roz­wo­ju mio­pa­tii zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem sta­tyn wy­mie­nia się nie­do­bór cho­le­ste­ro­lu, co po­wo­du­je zmia­ny za­war­to­ści cho­le­ste­ro­lu w bło­nach ko­mó­rek mię­śnio­wych lub nie­do­bo­ru izo­pre­no­idów kon­tro­lu­ją­cych apop­to­zę ko­mó­rek mię­śni. ^{12, 27} Izo­pre­no­idy, li­pi­dy wy­twa­rza­ne w szla­ku me­wa­lo­no­wym z udzia­łem re­duk­ta­zy HMG­-CoA, są przy­łą­cza­ne do bia­łek w pro­ce­sach far­ne­zy­la­cji lub ge­ra­ny­lo­ge­ra­ny­la­cji. Zmniej­sze­nie pro­ce­sów far­ne­zy­la­cji lub ge­ra­ny­lo­ge­ra­ny­la­cji bia­łek pro­wa­dzi do zwięk­sze­nia stę­że­nia wap­nia w ko­mór­kach i ak­ty­wa­cji ka­ska­dy pro­ce­sów za­koń­czo­nych ak­ty­wa­cją ka­spa­zy­-3, en­zy­mu pro­te­oli­tycz­ne­go od­gry­wa­ją­ce­go głów­ną ro­lę w śmier­ci ko­mór­ki.

Nie­pre­cy­zyj­ność de­fi­ni­cji, nie­po­wo­dze­nie do­kład­nej oce­ny dzia­łań nie­po­żą­da­nych opi­sa­nych w pi­śmien­nic­twie oraz ogra­ni­cze­nia FDA Ad­ver­se Event Re­por­ting Sys­tem sto­ją na prze­szko­dzie w usta­le­niu cał­ko­wi­te­go ry­zy­ka mio­pa­tii zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem sta­tyn. ^{29, 30} Po­mi­mo tych ogra­ni­czeń wia­do­mo, że istot­ne uszko­dze­nie mię­śni przez sta­ty­ny wy­stę­pu­je rzad­ko: przy­pad­ki mio­pa­tii sza­cu­je się na 5/100 tys. oso­bo­lat, a rab­do­mio­li­zy na 1,6/100 tys. oso­bo­lat. ³¹

Naj­częst­szym dzia­ła­niem nie­po­żą­da­nym pod­czas sto­so­wa­nia sta­tyn jest mial­gia. ^{31, 32, 33} Czę­stość wy­stę­po­wa­nia mial­gii, któ­ry to ter­min nie jest tak do­brze zde­fi­nio­wa­ny jak cięż­sze uszko­dze­nia mię­śni, wa­ha się w za­kre­sie 1,5-3,0%, co stwier­dza­no w ran­do­mi­zo­wa­nych ba­da­niach kon­tro­lo­wa­nych. ^{31, 32} Jed­nak w prak­ty­ce kli­nicz­nej na bó­le mię­śnio­we skar­ży się do 10% cho­rych am­bu­la­to­ryj­nie le­czo­nych sta­ty­na­mi. ^{22, 34, 35, 36, 37, 38} Więk­sza czę­stość tej do­le­gli­wo­ści stwier­dza­na w prak­ty­ce kli­nicz­nej od­zwier­cie­dla skłon­ność do wy­klu­cza­nia z ba­dań kli­nicz­nych uczest­ni­ków nie­to­le­ru­ją­cych sta­tyn oraz osób z czyn­ni­ka­mi ry­zy­ka uszka­dza­ją­ce­go wpływ sta­tyn na mię­śnie (np. oso­by w po­de­szłym wie­ku, otrzy­mu­ją­ce wie­le le­ków, cho­rzy z nie­wy­dol­no­ścią ne­rek lub wą­tro­by). ^{25, 39} Rze­czy­wi­sta czę­stość ła­god­nych do­le­gli­wo­ści mię­śnio­wych w opie­ce pod­sta­wo­wej mo­że być nie­do­sza­co­wa­na ze wzglę­du na ba­ga­te­li­zo­wa­nie ich przez le­ka­rzy lub niezgła­sza­nie ich przez pa­cjen­tów. ⁴⁰ Z tych po­wo­dów ba­da­nia ob­ser­wa­cyj­ne, któ­re obej­mu­ją gru­pę nie­wy­se­lek­cjo­no­wa­nych cho­rych lub bar­dziej li­be­ral­nie de­fi­niu­ją­cych kry­te­ria uczest­nic­twa, mo­gą do­star­czać prze­pi­su­ją­cym sta­ty­ny le­ka­rzom bar­dziej war­to­ścio­wych in­for­ma­cji niż ran­do­mi­zo­wa­ne ba­da­nia kli­nicz­ne. Dla­te­go w dal­szej czę­ści ar­ty­ku­łu – po­świę­co­nej kli­nicz­ne­mu zna­cze­niu mial­gii – na ba­da­nia ob­ser­wa­cyj­ne zwró­co­no szcze­gól­ną uwa­gę.

Czę­stość i skut­ki kli­nicz­ne mial­gii zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem sta­tyn

Prze­stu­dio­wa­nie nie­daw­no prze­pro­wa­dzo­nych prze­glą­dów sys­te­ma­tycz­nych i me­ta­ana­liz, ana­liz po­re­je­stra­cyj­nych da­nych zgro­ma­dzo­nych przez FDA, ba­dań kli­nicz­nych i ob­ser­wa­cyj­nych oraz te­ma­tycz­nych prze­glą­dów baz da­nych po­zwa­la okre­ślić za­kres uszka­dza­ją­ce­go wpły­wu sta­tyn na mię­śnie oraz okre­ślić moż­li­we róż­ni­ce mię­dzy po­szcze­gól­ny­mi sta­ty­na­mi. Jed­nak, jak na­pi­sa­no już wcze­śniej, ob­ja­wy mię­śnio­we stwier­dza­ne w ba­da­niach kli­nicz­nych, a więc w gru­pie wy­se­lek­cjo­no­wa­nych cho­rych ści­śle prze­strze­ga­ją­cych za­le­ceń i z do­brą to­le­ran­cją sta­tyn, nie od­zwier­cie­dlają rze­czy­wi­stej czę­sto­ści mial­gii, któ­rą le­piej od­da­ją wy­ni­ki ba­dań ob­ser­wa­cyj­nych.

Mial­gia zwią­za­na ze sto­so­wa­niem sta­tyn mo­że po­gar­szać ja­kość ży­cia cho­rych, pro­wa­dzić do nie­sto­so­wa­nia się do za­le­ceń, co gro­zi utra­tą sku­tecz­no­ści le­cze­nia. ^{11, 12} W ana­li­zach dwóch baz da­nych mial­gia sta­no­wi­ła od 6% do 25% wszyst­kich dzia­łań nie­po­żą­da­nych zgło­szo­nych pod­czas le­cze­nia sta­ty­na­mi. ^{41, 42} Mial­gia zwią­za­na ze sto­so­wa­niem sta­tyn by­ła naj­częst­szą przy­czy­ną prze­rwa­nia le­cze­nia ro­su­wa­sta­ty­ną (13,6% wszyst­kich uza­sad­nio­nych przy­pad­ków prze­rwa­nia te­ra­pii) w ob­ser­wa­cyj­nym ko­hor­to­wym ba­da­niu obej­mu­ją­cym 11 680 pa­cjen­tów. ⁴³ W sys­te­ma­tycz­nym prze­glą­dzie ran­do­mi­zo­wa­nych ba­dań kli­nicz­nych śred­nia róż­ni­ca mię­dzy gru­pa­mi pa­cjen­tów le­czo­nych sta­ty­na­mi a gru­pa­mi kon­tro­l­ny­mi z za­sto­so­wa­niem pla­ce­bo pod wzglę­dem czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia bó­lu mię­śnio­we­go, tkli­wo­ści lub osła­bie­nia mię­śni wy­ma­ga­ją­ce­go kon­sul­ta­cji le­ka­rza lub prze­rwa­nia le­cze­nia wy­no­si­ła 5 przy­pad­ków na 100 tys. oso­bo­lat (prze­dział uf­no­ści [CI] –17 do 27). ³¹ U sied­miu (16%; ob­li­cze­nie wła­sne) z 45 cho­rych z ob­ja­wa­mi mial­gii w dwu­let­nim ba­da­niu sim­wa­sty­ny (80 mg/24h; n=508) ko­niecz­ne by­ło prze­rwa­nie le­cze­nia z po­wo­du te­go po­wi­kła­nia. ⁴⁴ Wśród 165 cho­rych zgła­sza­ją­cych w wy­peł­nia­nym sa­mo­dziel­nie kwe­stio­na­riu­szu ob­ja­wy mię­śnio­we pod­czas le­cze­nia hi­po­li­pe­mi­zu­ją­ce­go 48,1% osób mia­ło umiar­ko­wa­ne do­le­gli­wo­ści, a u 9,8% by­ły one na ty­le cięż­kie, że zmu­sza­ły je do po­zo­sta­nia w łóż­ku lub za­prze­sta­nia wy­sił­ku. ¹¹

Ba­da­nia ob­ser­wa­cyj­ne

Dal­sze in­for­ma­cje o czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia ob­ja­wów mię­śnio­wych zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem sta­tyn po­cho­dzą z fran­cu­skie­go ba­da­nia Pré­dic­tion du Ri­sque Mu­scu­la­ire en Ob­se­rva­tion­nel (PRI­MO – Pre­dic­tion of Mu­scu­lar Risk in Ob­se­rva­tio­nal Con­di­tions). ³⁴ Do ba­da­nia PRI­MO zre­kru­to­wa­no bez se­lek­cji gru­pę 7924 osób z hi­per­li­pi­de­mią, w wie­ku 18-75 lat (śred­nia ± SD, 58,4±10,8 lat), otrzy­mu­ją­cych sta­ty­ny w du­żych daw­kach przez co naj­mniej 3 mie­sią­ce przed roz­po­czę­ciem ba­da­nia. Sche­ma­ty le­cze­nia obej­mo­wa­ły co­dzien­nie za­sto­so­wa­nie: ator­wa­sta­ty­ny w daw­kach 40 mg lub 80 mg, flu­wa­sta­ty­ny w daw­ce 80 mg (głów­nie w po­sta­ci o prze­dłu­żo­nym uwal­nia­niu – XL), pra­wa­sta­ty­ny w daw­ce 40 mg lub sim­wa­sta­ty­ny w daw­kach 40 mg lub 80 mg. Cho­rzy by­li za­kwa­li­fi­ko­wa­ni do opi­sa­ne­go ba­da­nia pod wa­run­kiem, że nie otrzy­my­wa­li sta­tyn w ra­mach ba­dań kli­nicz­nych ani nie uczest­ni­czy­li w żad­nym ba­da­niu kli­nicz­nym w ostat­nich 12 mie­sią­cach. Męż­czyź­ni prze­wa­ża­li li­czeb­nie nad ko­bie­ta­mi w sto­sun­ku ok. 2:1 za­rów­no w gru­pie z ob­ja­wa­mi mię­śnio­wy­mi, jak i bez tych ob­ja­wów. Obie gru­py by­ły po­dob­ne pod wzglę­dem in­nych pa­ra­me­trów de­mo­gra­ficz­nych i cha­rak­te­ry­sty­ki po­cząt­ko­wej, z wy­jąt­kiem znacz­nie mniej­szej za­war­to­ści tkan­ki tłusz­czo­wej w gru­pie z ob­ja­wa­mi mię­śnio­wy­mi (29,7%) w po­rów­na­niu z gru­pą bez tych ob­ja­wów (28,8%; p=0,004) .

W su­mie 832 cho­rych (10,5%) zgło­si­ło ob­ja­wy mię­śnio­we. Od­se­tek ten był co naj­mniej dwu­krot­nie więk­szy, niż ob­ser­wo­wa­no w ba­da­niach kli­nicz­nych sta­tyn (1- 5%). ¹² W ba­da­nej gru­pie le­czo­nych sta­ty­na­mi w du­żych daw­kach od­se­tek cho­rych zgła­sza­ją­cych ob­ja­wy mię­śnio­we był mniej­szy w gru­pie otrzy­mu­ją­cych flu­wa­sta­ty­nę XL (5,1% w po­rów­na­niu z 10,9% le­czo­nych pra­wa­sta­ty­ną w du­żych daw­kach, 14,9% le­czo­nych ator­wa­sta­ty­ną i 18,2% le­czo­nych sim­wa­sta­ty­ną) (tab. 1). ³⁴

Ta­be­la 1. Czę­stość wy­stę­po­wa­nia ob­ja­wów mię­śnio­wych u cho­rych le­czo­nych sta­ty­na­mi w du­żych daw­kach w ba­da­niu PRI­MO^a

Kli­nicz­ny ob­raz mial­gii był róż­no­rod­ny, a ob­ja­wy wy­stę­po­wa­ły za­zwy­czaj krót­ko po roz­po­czę­ciu le­cze­nia du­ży­mi daw­ka­mi sta­tyn lub po zwięk­sze­niu daw­ki (ryc. 1). Me­dia­na cza­su, po któ­rym od roz­po­czę­cia le­cze­nia lub je­go in­ten­sy­fi­ka­cji wy­stę­po­wa­ły ob­ja­wy mię­śnio­we, to mie­siąc. Wnio­sek, że czas wy­stą­pie­nia ob­ja­wów mię­śnio­wych był zwią­za­ny (lo­ga­ryt­micz­na trans­for­ma­cja da­nych) z roz­po­czę­ciem le­cze­nia czy też ze zwięk­sze­niem da­wek sta­tyn, wska­zu­je na za­leż­ność przy­czy­no­wo­-skut­ko­wą tych dwóch zda­rzeń. ³⁴ Trze­ba za­zna­czyć, że u ok. 15% cho­rych zgła­sza­ją­cych ob­ja­wy mię­śnio­we roz­po­czę­ły się one póź­niej niż 6 mie­się­cy od roz­po­czę­cia le­cze­nia.

Więk­szość cho­rych (58,7%) nie po­tra­fi­ła zi­den­ty­fi­ko­wać żad­ne­go kon­kret­ne­go czyn­ni­ka wy­zwa­la­ją­ce­go ob­ja­wy mię­śnio­we (tab. 2). Naj­czę­ściej od­no­to­wy­wa­ny­mi czyn­ni­ka­mi wy­zwa­la­ją­cy­mi by­ły prze­by­ty wy­tę­żo­ny wy­si­łek fi­zycz­ny lub za­sto­so­wa­nie no­we­go le­ku. Do­le­gli­wo­ści wy­stę­po­wa­ły u 60,1% le­czo­nych, z te­go 24,2% skar­ży­ła się na ból uogól­nio­ny. Ból był czę­ściej zlo­ka­li­zo­wa­ny w ob­rę­bie koń­czyn dol­nych (w udach i łyd­kach) niż w ob­rę­bie koń­czyn gór­nych czy tu­ło­wia. Więk­szość cho­rych (71%) zgła­sza­ła ob­ja­wy mię­śnio­we, ta­kie jak uczu­cie cięż­ko­ści, sztyw­ność lub kur­cze. U pra­wie 28% cho­rych stwier­dzo­no wy­stę­po­wa­nie mial­gii pod­czas wy­sił­ku fi­zycz­ne­go, w tym uczu­cie osła­bie­nia mię­śni lub utra­tę si­ły, z obec­no­ścią in­nych ob­ja­wów (tj. uczu­cie cięż­ko­ści, sztyw­ność, kur­cze) lub bez nich. ³⁴

Ta­be­la 2. Czas wy­stą­pie­nia, czyn­ni­ki wy­zwa­la­ją­ce oraz ob­raz kli­nicz­ny ob­ja­wów mię­śnio­wych opi­sa­nych w ba­da­niu PRI­MO^a

Wśród osób z ob­ja­wa­mi mię­śnio­wy­mi zwią­za­ny­mi ze sto­so­wa­niem sta­tyn u 25% stwier­dza­no cią­gły ból mię­śnio­wy, a u 73% ból na­wra­ca­ją­cy. U więk­szo­ści cho­rych czas trwa­nia do­le­gli­wo­ści wy­no­sił kil­ka mi­nut lub kil­ka go­dzin, a by­ły one nie­zwią­za­ne lub zwią­za­ne z wy­sił­kiem. Pra­wie 40% cho­rych sto­so­wa­ło le­ki prze­ciw­bó­lo­we, aby zła­go­dzić ból. Wie­lu cho­rym mial­gia prze­szka­dza­ła w co­dzien­nych czyn­no­ściach. Choć za­le­d­wie 4% osób z opi­sa­ny­mi do­le­gli­wo­ścia­mi nie mo­gło wstać z łóż­ka lub opu­ści­ło z te­go po­wo­du pra­cę, to jed­nak aż 64% unie­moż­li­wia­ły one wy­ko­na­nie umiar­ko­wa­ne­go (38% osób) lub wy­tę­żo­ne­go (26% osób) wy­sił­ku. Z po­wo­du wy­stą­pie­nia mial­gii u ok. 57% cho­rych ko­niecz­na by­ła zmia­na le­cze­nia hi­po­li­pe­mi­zu­ją­ce­go (głów­nie na in­ną sta­ty­nę lub fi­brat), u ok. 20% ko­niecz­ne by­ło prze­rwa­nie le­cze­nia sta­ty­na­mi, a u 17% ko­niecz­ne by­ło zmniej­sze­nie daw­ki le­ku. ³⁴

Do­dat­nie wy­wia­dy bó­lu mię­śnio­we­go pod­czas le­cze­nia hi­po­li­pe­mi­zu­ja­ce­go by­ły naj­sil­niej­szym nie­za­leż­nym czyn­ni­kiem ry­zy­ka wy­stą­pie­nia ob­ja­wów mię­śnio­wych (ilo­raz szans [OR] 10,12; 95% CI: 8,23-12,54; p<0,001). W do­dat­ku sto­so­wa­nie w du­żych daw­kach za­rów­no ator­wa­sta­ty­ny (p=0,04), jak i sim­wa­sta­ty­ny (p<0,001) by­ło zwią­za­ne ze znacz­nie więk­szą czę­sto­ścią wy­stą­pie­nia ob­ja­wów mię­śnio­wych w po­rów­na­niu ze sto­so­wa­niem pra­wa­sta­ty­ny w du­żych daw­kach. Na­to­miast sto­so­wa­nie flu­wa­sta­ty­ny XL wią­za­ło się ze znacz­nie mniej­szym ry­zy­kiem wy­stą­pie­nia ob­ja­wów mię­śnio­wych w po­rów­na­niu ze sto­so­wa­niem pra­wa­sta­ty­ny (p<0,001). ⁴ In­ny­mi nie­za­leż­ny­mi wskaź­ni­ka­mi ry­zy­ka ob­ja­wów mię­śnio­wych zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem sta­tyn w du­żych daw­kach są: nie­do­czyn­ność tar­czy­cy, ob­cią­ża­ją­ce wy­wia­dy zwięk­szo­nej ak­tyw­no­ści CPK lub nie­wy­ja­śnio­nych kur­czy mię­śnio­wych oraz do­dat­nie wy­wia­dy ro­dzin­ne w kie­run­ku ob­ja­wów mię­śnio­wych. ³⁴

Z ba­da­nia PRI­MO ba­da­cze wy­cią­gnę­li kil­ka waż­nych wnio­sków. Po pierw­sze, czę­stość ob­ja­wów mię­śnio­wych zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem sta­tyn w du­żych daw­kach oraz ich wpływ na te­ra­pię ty­mi le­ka­mi mo­gą być w ba­da­niach kli­nicz­nych opu­bli­ko­wa­nych przed ba­da­niem PRI­MO nie­do­sza­co­wa­ne. Po dru­gie, w zop­ty­ma­li­zo­wa­niu le­cze­nia sta­ty­na­mi, w tym usta­le­niu od­po­wied­nie­go daw­ko­wa­nia oraz po­pra­wie prze­strze­ga­nia pla­nu le­cze­nia przez cho­re­go, le­ka­rzom po­win­no po­móc zi­den­ty­fi­ko­wa­nie sil­nych czyn­ni­ków ry­zy­ka mial­gii zwią­za­nej ze sto­so­wa­niem sta­tyn. Choć w ba­da­niu PRI­MO do­dat­nie wy­wia­dy ro­dzin­ne bó­lów mię­śnio­wych pod­czas le­cze­nia hi­po­li­pe­mi­zu­ją­ce­go mia­ło nie­wie­lu cho­rych, to wy­ka­za­no, że ten czyn­nik nie­mal dwu­krot­nie zwięk­szał ry­zy­ko wy­stą­pie­nia ob­ja­wów mię­śnio­wych w cza­sie sto­so­wa­nia sta­tyn. Wy­ni­ki te da­ją na­dzie­ję na zi­den­ty­fi­ko­wa­nie okre­ślo­nych ge­nów lub po­li­mor­fi­zmu po­je­dyn­czych nu­kle­oty­dów, któ­rych obec­ność mo­gła­by zwięk­szać ry­zy­ko mio­pa­tii lub zmniej­szyć mak­sy­mal­ną to­le­ro­wa­ną daw­kę le­ku hi­po­li­pe­mi­zu­ją­ce­go. Te­go ty­pu in­for­ma­cje mo­gą w koń­cu umoż­li­wić do­bór daw­ki le­ku naj­wła­ściw­szej dla da­ne­go pa­cjen­ta. Choć au­to­rzy ba­da­nia PRI­MO, ma­jąc sła­be uza­sad­nie­nie, za­prze­sta­li ru­ty­no­we­go ozna­cza­nia CPK u każ­de­go kan­dy­da­ta do le­cze­nia sta­ty­na­mi, to zwięk­sze­nie ak­tyw­no­ści CPK w prze­szło­ści (mio­pa­tia sub­kli­nicz­na) jest rów­nież wskaź­ni­kiem za­gro­że­nia wy­stą­pie­nia ob­ja­wów mię­śnio­wych u cho­rych otrzy­mu­ją­cych sta­ty­ny w du­żych daw­kach. ³⁴

Cho­rzy, któ­rzy by­li bar­dziej ak­tyw­ni fi­zycz­nie, by­li tak­że bar­dziej na­ra­że­ni na wy­stą­pie­nie mial­gii, co praw­do­po­dob­nie moż­na wy­tłu­ma­czyć tym, że uszko­dze­nie mię­śni nie­wiel­kie­go stop­nia mo­gą na­si­lać sta­ty­ny. ³⁴ W prze­ci­wień­stwie do te­go, kil­ka uzna­nych wcze­śniej czyn­ni­ków ry­zy­ka, ¹⁰ w tym za­awan­so­wa­ny wiek (>70 r.ż.) oraz nie­wy­dol­ność ne­rek, nie pro­gno­zo­wa­ło ob­ja­wów mię­śnio­wych u uczest­ni­ków ba­da­nia PRI­MO. Spo­ży­cie al­ko­ho­lu (nie­wiel­kie lub umiar­ko­wa­ne), bę­dą­ce do­brze udo­ku­men­to­wa­nym czyn­ni­kiem ry­zy­ka czę­sto śmier­tel­nej rab­do­mio­li­zy, nie zwięk­sza­ło zna­mien­nie ry­zy­ka wy­stą­pie­nia ob­ja­wów mię­śnio­wych w tym ba­da­niu. ³⁴

Wśród po­ten­cjal­nych ogra­ni­czeń ba­da­nia by­ło usta­la­nie związ­ków mię­dzy le­cze­niem sta­ty­na­mi a mial­gią na pod­sta­wie chro­no­lo­gii zda­rzeń, a nie wszech­stro­nej ana­li­zy za­leż­no­ści (np. al­go­ryt­mu Na­ran­jo). W do­dat­ku nie jest ja­sne, czy czyn­ni­ki ry­zy­ka mial­gii usta­lo­ne w ba­da­niu PRI­MO są ta­kie sa­me jak czyn­ni­ki ry­zy­ka roz­wo­ju rzad­kiej, ale po­ten­cjal­nie śmier­tel­nej rab­do­mio­li­zy. Pa­to­fi­zjo­lo­gia tych sta­nów mo­że być róż­na, a rab­do­mio­li­za mo­że wy­stę­po­wać przy bra­ku ob­ja­wów mię­śnio­wych. ⁴⁵

Wpływ dzia­łań nie­po­żą­da­nych na prze­strze­ga­nie przez cho­re­go pla­nu le­cze­nia hi­po­li­pe­mi­zu­ją­ce­go zo­stał udo­ku­men­to­wa­ny w kil­ku in­nych ba­da­niach. W otwar­tym ba­da­niu z udzia­łem 3845 cho­rych z hi­per­li­pi­de­mią otrzy­mu­ją­cych sta­ty­ny czę­stość dzia­łań nie­po­żą­da­nych ogól­nie (23,3% vs 18,2%; p=0,001) oraz sa­mych ob­ja­wów mię­śnio­wych (6,9% vs 5,2%; p=0,05) by­ła znacz­nie więk­sza w gru­pie cho­rych nie­prze­strze­ga­ją­cych pla­nu le­cze­nia niż w gru­pie sto­su­ją­cych się do za­le­ceń. ²² W in­nym ba­da­niu z udzia­łem 193 cho­rych le­czo­nych przy­naj­mniej jed­nym le­kiem hi­po­li­pe­mi­zu­ją­cym wy­ka­za­no od­wrot­ną ko­re­la­cję mię­dzy zgła­sza­niem czę­stych po­le­ko­wych dzia­łań nie­po­żą­da­nych a prze­strze­ga­niem pla­nu le­cze­nia przez cho­re­go. ²³ W kil­ku ba­da­niach ko­hor­to­wych w cią­gu pierw­sze­go ro­ku le­cze­nia stwier­dza­no prze­strze­ga­nie za­le­ceń (ad­he­ren­ce) przez pa­cjen­tów w 26-85% z szyb­kim spad­kiem te­go od­set­ka w cią­gu kil­ku pierw­szych mie­się­cy te­ra­pii. ^{16, 17, 18, 21} Nie dzi­wi to zwa­żyw­szy, że wie­lu cho­rych nie zda­je so­bie spra­wy z dłu­go­ter­mi­no­wych ko­rzy­ści prze­wle­kłe­go le­cze­nia, niepo­wo­du­ją­cych do­le­gli­wo­ści, cho­rób, któ­ry­mi są dys­li­pi­de­mie. Wie­lu na­to­miast do­świad­cza krót­ko­trwa­łych man­ka­men­tów le­cze­nia sta­ty­na­mi (np. po­le­ko­we dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne), któ­re w ich mnie­ma­niu prze­wyż­sza­ją ko­rzy­ści, co pro­wa­dzi do za­ła­ma­nia re­ali­za­cji pla­nu le­cze­nia. ⁴⁶

Bez wzglę­du na przy­czy­ny sub­op­ty­mal­na re­ali­za­cja pla­nu le­cze­nia hi­po­li­pe­mi­zu­ją­ce­go pro­wa­dzi do zwięk­sze­nia ilo­ści za­cho­ro­wań i zgo­nów. W West of Sco­tland Co­ro­na­ry Pre­ven­tion Stu­dy u męż­czyzn bez cho­ro­by wień­co­wej w wy­wia­dach ry­zy­ko zgo­nu z ja­kiej­kol­wiek przy­czy­ny ule­gło zmniej­sze­niu o 33% wśród re­ali­zu­ją­cych w co naj­mniej 75% plan le­cze­nia w po­rów­na­niu z oso­ba­mi przyj­mu­ją­cy­mi mniej niż 75% prze­pi­sa­nych le­ków. Ry­zy­ko za­wa­łu ser­ca lub zgo­nu z po­wo­du in­nych po­wi­kłań wień­co­wych zo­sta­ło zre­du­ko­wa­ne o 38% u osób sto­su­ją­cych się do za­le­ceń w co naj­mniej 75%, w po­rów­na­niu z re­duk­cją o 31% wśród osób sto­su­ją­cych się do za­le­ceń w nie­speł­na 75%. ^{47, 48} W Li­pid Re­se­arch Cli­nics Co­ro­na­ry Pri­ma­ry Pre­ven­tion Trial ob­ni­że­nie ry­zy­ka po­wi­kłań wień­co­wych wy­no­si­ło 39,3% wśród cho­rych w peł­ni re­ali­zu­ją­cych plan le­cze­nia, w po­rów­na­niu z redukcją ry­zy­ka o od­po­wied­nio 10,9% i 26,1% wśród cho­rych re­ali­zu­ją­cych plan le­cze­nia w ok. 25,0% i 50,0%. ^{13, 49}

Pró­by kli­nicz­ne

Zgod­nie z sys­te­ma­tycz­nym prze­glą­dem 21 ba­dań kli­nicz­nych, któ­rym ob­ję­to wy­ni­ki 180 tys. oso­bo­lat le­cze­nia sta­ty­na­mi lub pla­ce­bo, mial­gia de­fi­nio­wa­na ja­ko nie­wiel­ki ból mię­śnio­wy roz­wi­ja się u 190 cho­rych na 100 tys. oso­bo­lat; mio­pa­tia de­fi­nio­wa­na ja­ko ból mię­śnio­wy, tkli­wość lub osła­bie­nie na ty­le sil­ne, że le­czo­ny zgła­sza się do le­ka­rza lub za­prze­sta­je przyj­mo­wa­nia sta­tyn, roz­wi­ja się u 5 cho­rych na 100 tys. oso­bo­lat; zaś rab­do­mio­li­za u 1,6 cho­rych na 100 tys. oso­bo­lat (wszyst­kie licz­by zo­sta­ły sko­ry­go­wa­ne w po­rów­na­niu ze sto­so­wa­niem pla­ce­bo). ³¹

Na pod­sta­wie me­ta­ana­li­zy obej­mu­ją­cej 21 ba­dań i 48 138 pa­cjen­tów Ka­sha­ni i wsp. ⁹ su­ge­ru­ją, że mial­gia nie wy­stę­po­wa­ła zna­czą­co czę­ściej u osób le­czo­nych sta­ty­na­mi w po­rów­na­niu z oso­ba­mi otrzy­mu­ją­cy­mi pla­ce­bo (względ­ne ry­zy­ko, 0,99; 95% CI: 0,96-1,03). Wśród sta­tyn tyl­ko ator­wa­sta­ty­na po­wo­do­wa­ła zna­czą­co więk­sze ry­zy­ko mial­gii w po­rów­na­niu z pla­ce­bo (5,1% w po­rów­na­niu z 1,6%; p=0,04; RD – róż­ni­ca ry­zy­ka, 1,9%; 95% CI: 2,1%-61,6%). W żad­nym z ba­dań nie od­no­to­wa­no przy­pad­ku mial­gii w cza­sie sto­so­wa­nia flu­wa­sta­ty­ny w po­rów­na­niu z 4 przy­pad­ka­mi wśród otrzy­mu­ją­cych pla­ce­bo (0% w po­rów­na­niu z 0,6%; RD –6,4%; 95% CI, –73,1% do 60,2%). Ani zwięk­sze­nie ak­tyw­no­ści CPK, ani wy­stę­po­wa­nie rab­do­mio­li­zy nie by­ło częst­sze w gru­pie sto­su­ją­cych sta­ty­ny w po­rów­na­niu z gru­pą pla­ce­bo czy też przy po­rów­ny­wa­niu kon­kret­nej sta­ty­ny z pla­ce­bo. Pod­czas sto­so­wa­nia ro­su­wa­sta­ty­ny czę­ściej ob­ser­wo­wa­no mial­gię oraz zwięk­sze­nie ak­tyw­no­ści CPK w po­rów­na­niu z pla­ce­bo, ale ma­ła licz­ba cho­rych le­czo­nych ro­su­wa­sta­ty­ną po­wo­du­je, że ana­li­za sta­ty­stycz­na ma ma­łą moc i nie moż­na wy­klu­czyć sta­ty­stycz­nie istot­ne­go błę­du.

Nie­daw­na me­ta­ana­li­za po­mo­gła w oce­nie sto­sun­ku ry­zy­ka do ko­rzy­ści pod­czas sto­so­wa­nia sta­tyn z uwzględ­nie­niem ry­zy­ka bez­względ­ne­go (tab. 3). ⁵⁰ W ana­li­zie obej­mu­ją­cej 18 ba­dań (n=71 108; 301 374 oso­bo­lat) w gru­pie le­czo­nych sta­ty­na­mi stwier­dzo­no 316 zda­rzeń mię­śnio­wych, na któ­re skła­da­ły się mial­gia, mio­pa­tia lub aste­nia, w po­rów­na­niu z 253 w gru­pie otrzy­mu­ją­cych pla­ce­bo (p<0,001) i 81 przy­pad­ków zwięk­sze­nia ak­tyw­no­ści CPK w gru­pie le­czo­nych sta­ty­na­mi w po­rów­na­niu z 64 przy­pad­kami w gru­pie otrzy­mu­ją­cych pla­ce­bo (p=0,001). ⁵⁰ Rab­do­mio­li­zę od­no­to­wa­no u 9 cho­rych le­czo­nych sim­wa­sta­ty­ną, u cho­re­go le­czo­ne­go lo­wa­sta­ty­ną i u 5 cho­rych otrzy­mu­ją­cych pla­ce­bo. Da­ne te wska­zu­ją, że licz­ba osób, któ­ra mu­si być le­czo­na sta­ty­na­mi, aby do­szło do przy­pad­ku po­waż­nych po­wi­kłań ze stro­ny mię­śni [NNH – przyp. red.], wy­no­si 3400; czy­li aby za­ob­ser­wo­wać 1 przy­pa­dek rab­do­mio­li­zy lub dzie­się­cio­krot­ne­go zwięk­sze­nia ak­tyw­no­ści CPK po­wy­żej gór­nej gra­ni­cy nor­my, na­le­ży le­czyć sta­ty­na­mi 3400 cho­rych. Licz­ba cho­rych, któ­rych na­le­ży le­czyć, aby osią­gnąć ko­rzyść u jed­ne­go z nich, in­ny­mi sło­wy licz­ba cho­rych, któ­rych na­le­ży le­czyć sta­ty­ną, aby za­po­biec wy­stą­pie­niu jed­ne­go za­wa­łu ser­ca, re­wa­sku­la­ry­za­cji, uda­ru, zgo­nu z przy­czyn ser­co­wo­-na­czy­nio­wych lub z ja­kiej­kol­wiek przy­czy­ny [NNT – przyp. red.] wy­no­si­ła 27. Sto­su­nek bez­względ­ne­go ry­zy­ka do ko­rzy­ści wy­no­sił za­tem oko­ło 126:1.

Ta­be­la 3. Dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne oraz uszko­dze­nia mię­śni pod­czas sto­so­wa­nia sta­tyn: me­ta­ana­li­za 18 ba­dań obej­mu­ją­ca 301 374 oso­bo­la­t^a

Sto­so­wa­nie flu­wa­sta­ty­ny, pra­wa­sta­ty­ny oraz sim­wa­sta­ty­ny by­ło zwią­za­ne z wy­raź­nie rzad­szym wy­stę­po­wa­niem mial­gii niż sto­so­wa­nie ator­wa­sta­ty­ny (OR 0,28; 95% CI: 0,18-0,44; p<0,001 dla flu­wa­sta­ty­ny w po­rów­na­niu z ator­wa­sta­ty­ną; OR 0,43; 95% CI: 0,36-0,51; p<0,001 dla pra­wa­sta­ty­ny w po­rów­na­niu z ator­wa­sta­ty­ną; OR 0,23; 95% CI: 0,19-0,28; p<0,001 dla sim­wa­sta­ty­ny w po­rów­na­niu z ator­wa­sta­ty­ną). Pra­wa­sta­ty­na w po­rów­na­niu z sim­wa­sta­ty­ną rów­nież rza­dziej po­wo­du­je mial­gię (OR 0,53; 95% CI: 0,44-0,65; p<0,001). ⁵⁰ Opi­sa­na me­ta­ana­li­za do­ty­czy­ła jed­nak bar­dzo wy­se­lek­cjo­no­wa­nej gru­py cho­rych, a wy­ni­ki mo­gą za­leż­eć od re­pre­zen­ta­cji sta­tyn we włą­czo­nych do niej ba­da­niach.

Po­re­je­stra­cyj­ne mo­ni­to­ro­wa­nie dzia­łań nie­po­żą­da­nych

Ba­za da­nych dzia­łań nie­po­żą­da­nych FDA do­star­czy­ła in­for­ma­cji, że na mi­lion re­cept na sta­ty­ny czę­stość mio­pa­tii wa­ha się od 0,3 do 2,2, a czę­sto­ści rab­do­mio­li­zy od 0,3 do 13,5. ³⁰ Śmier­tel­ność z po­wo­du rab­do­mio­li­zy zwią­za­nej ze sto­so­wa­niem sta­tyn jest nie­zmier­nie rzad­ka; po­wi­kła­nie to jest przy­czy­ną mniej niż 1 zgo­nu na mi­lion re­cept. ⁵¹ Od mo­men­tu wpro­wa­dze­nia na ry­nek każ­dej ze sta­tyn do ma­ja 2001 r. od­no­to­wa­no 1 przy­pa­dek zgo­nu z po­wo­du rab­do­mio­li­zy na 23,4 mi­lio­na re­cept na ator­wa­sta­ty­nę, 27,1 mi­lio­na re­cept na pra­wa­sta­ty­nę oraz 8,3 mi­lio­na re­cept na sim­wa­sta­ty­nę. ⁵¹ Ani w pi­śmien­nic­twie, ani w da­nych z ba­zy FDA nie ma żad­ne­go przy­pad­ku zgo­nu z po­wo­du rab­do­mio­li­zy w cza­sie sto­so­wa­nia flu­wa­sta­ty­ny od mo­men­tu wpro­wa­dze­nia jej na ry­nek w 1993 r. do ma­ja 2001 r., tj. w cza­sie, w któ­rym prze­pi­sa­no po­nad 37 mi­lio­nów re­cept na ten lek. ⁵¹

Zgła­sza­nie dzia­łań nie­po­żą­da­nych do ba­zy da­nych FDA nie jest obo­wiąz­ko­we, co mo­że skut­ko­wać za­ni­że­niem ich licz­by oraz błę­da­mi ra­por­to­wa­nia, ta­ki­mi jak efekt od­dzia­ły­wa­nia roz­gło­su me­dial­ne­go na roz­po­zna­wa­nie po­wi­kłań po­le­ko­wych, re­la­cjo­no­wa­nie efek­tów no­wych le­ków czy dłu­go­okre­so­wych tren­dów w ra­por­to­wa­niu dzia­łań nie­po­żą­da­nych. ³⁰

Czyn­ni­ki ry­zy­ka mio­pa­tii wy­wo­ła­nych przez sta­ty­ny

Naj­lep­szym spo­so­bem ogra­ni­cze­nia ry­zy­ka mio­pa­tii zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem sta­tyn, w tym rów­nież mial­gii (tak jak przy po­wi­kła­niach każ­dej te­ra­pii), jest przede wszyst­kim za­po­bie­ga­nie ich wy­stą­pie­niu po raz pierw­szy. ¹² Ta­kie po­dej­ście za­kła­da sto­so­wa­nie sta­tyn w jak naj­mniej­szych daw­kach po­zwa­la­ją­cych osią­gnąć cel te­ra­peu­tycz­ny oraz uni­ka­nie, je­śli to tyl­ko moż­li­we, le­cze­nia sko­ja­rzo­ne­go z le­ka­mi zwięk­sza­ją­cy­mi eks­po­zy­cję na sta­ty­ny lub ry­zy­ko mio­pa­tii. ¹⁰

Czyn­ni­ki ry­zy­ka zwią­za­ne z cho­rym

Jed­nym ze spo­so­bów zmi­ni­ma­li­zo­wa­nia ry­zy­ka mio­pa­tii zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem sta­tyn jest ostroż­ne prze­pi­sy­wa­nie tych le­ków cho­rym z czyn­ni­ka­mi ry­zy­ka mio­pa­tii. Na przy­kład wy­ni­ki wie­lo­czyn­ni­ko­wej ana­li­zy ba­da­nia PRI­MO­ ³⁴ wska­za­ły gru­py cho­rych znacz­nie za­gro­żo­nych wy­stą­pie­niem mial­gii zwią­za­nej ze sto­so­wa­niem sta­tyn. Do tej gru­py cho­rych za­li­cza się oso­by z do­dat­ni­mi wy­wia­da­mi lub ro­dzin­nym ob­cią­że­niem mial­gią zwią­za­ną ze sto­so­wa­niem le­cze­nia hi­po­li­pe­mi­zu­ją­ce­go, ze zwięk­szo­ną ak­tyw­no­ścią CPK w prze­szło­ści oraz z nie­do­czyn­no­ścią tar­czy­cy. Dla­te­go moż­li­we jest zre­du­ko­wa­nie ry­zy­ka mial­gii przez za­cho­wa­nie ostroż­no­ści w prze­pi­sy­wa­niu sta­tyn cho­rym z tych grup al­bo za­prze­sta­nie prze­pi­sy­wa­nia le­ków tej gru­py w ogó­le.

Do in­dy­wi­du­al­nych czyn­ni­ków ry­zy­ka mio­pa­tii zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem sta­tyn za­li­cza się płeć żeń­ską, wą­tłość lub ni­ski wskaź­nik ma­sy cia­ła, nie­do­czyn­ność tar­czy­cy, le­cze­nie sko­ja­rzo­ne z nie­któ­ry­mi in­hi­bi­to­ra­mi izo­en­zy­mów CYP, po­li­prag­ma­zję (szcze­gól­nie po­wszech­ną u osób w po­de­szłym wie­ku), zmia­ny zwią­za­ne z wie­kiem, ta­kie jak upo­śle­dze­nie funk­cji wą­tro­by i ne­rek, zmia­ny stę­że­nia al­bu­min oraz kwa­śnej α-1 gli­ko­pro­te­iny po­wo­du­ją­ce zmia­ny stę­że­nia sta­tyn oraz zmia­ny bez­tłusz­czo­wej ma­sy cia­ła w sto­sun­ku do tkan­ki tłusz­czo­wej ze zmia­na­mi w dys­try­bu­cji le­ków hy­dro­fil­nych i li­po­fil­nych. ³⁹ Po­nad­to le­cze­nie sta­ty­na­mi po­win­no być prze­rwa­ne na kil­ka dni przed pla­no­wa­ną ope­ra­cją lub je­śli po­ja­wia­ją się oko­licz­no­ści wy­ma­ga­jące na­tych­mia­sto­wej in­ter­wen­cji le­kar­skiej. ^{52, 53}

Czyn­ni­ki ry­zy­ka zwią­za­ne z le­cze­niem

Mio­pa­tia zwią­za­na ze sto­so­wa­niem sta­tyn jest za­leż­na od daw­ki. Je­śli daw­ka sta­ty­ny lub ogól­no­ustro­jo­wa eks­po­zy­cja na sta­ty­nę wzra­sta, zwięk­sza się rów­nież ry­zy­ko wzro­stu ak­tyw­no­ści CPK do po­zio­mu, po­wy­żej któ­re­go uszka­dza­ją­cy wpływ le­ku na mię­śnie prze­kra­cza ak­cep­to­wal­ny po­ziom sto­sun­ku ry­zy­ka do ko­rzy­ści. ²⁹ Bio­rąc pod uwa­gę te po­wią­za­nia, sil­niej dzia­ła­ją­ce sta­ty­ny w mniej­szych daw­kach mo­gą rza­dziej wy­wo­ły­wać mio­pa­tię niż sła­biej dzia­ła­ją­ce sta­ty­ny w więk­szych daw­kach. Wy­da­je się jed­nak, że zwięk­sze­nie ak­tyw­no­ści CPK nie jest tak zwią­za­ne z si­łą dzia­ła­nia sta­tyn jak mi­li­gram do mi­li­gra­ma w ob­ni­ża­niu cho­le­ste­ro­lu LDL. ²⁹ Nie za­ob­ser­wo­wa­no rów­nież związ­ku po­mię­dzy czę­sto­ścią wy­stę­po­wa­nia ramb­do­mio­li­zy a względ­nym lub bez­względ­nym zmniej­sze­niem stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu LDL przez sta­ty­ny. ⁵⁴ Dla do­stęp­nych sta­tyn stę­że­nie gra­nicz­ne, przy któ­rym pod­czas mo­no­te­ra­pii do­cho­dzi do wy­stą­pie­nia mio­pa­tii, wy­da­je się wyż­sze niż stę­że­nie wy­stę­pu­ją­ce przy sto­so­wa­niu za­le­ca­nych da­wek. Osob­ni­cze i zwią­za­ne z le­cze­niem czyn­ni­ki ry­zy­ka (np. in­te­rak­cje le­ko­we), zwięk­sza­ją­ce ogól­no­ustro­jo­wą eks­po­zy­cję na sta­ty­ny, mo­gą jed­nak pod­no­sić ich stę­że­nie aż do po­zio­mu za­gro­że­nia uszko­dze­niem mię­śni i zwięk­szać ry­zy­ko roz­wo­ju mio­pa­tii. ^{29, 39}

Do wła­sno­ści sta­tyn zwięk­sza­ją­cych ry­zy­ko mio­pa­tii za­li­cza się du­żą ogól­no­ustro­jo­wą eks­po­zy­cję na te le­ki, wy­so­ką bio­do­stęp­ność i li­po­fil­ność, sła­be wią­za­nie z biał­ka­mi oso­cza oraz moż­li­wość wy­stą­pie­nia in­te­rak­cji le­ko­wych na po­zio­mie izo­en­zy­mów CYP (przede wszyst­kim CY­P3A4) lub sprzę­ga­nia z kwa­sem glu­ku­ro­no­wym (np. in­te­rak­cje sim­wa­sta­ty­ny i lo­wa­sta­ty­ny z gem­fi­bro­zi­lem). ⁵⁵

Oko­ło po­ło­wy do­stęp­nych obec­nie le­ków ule­ga bio­trans­for­ma­cji z udzia­łem izo­en­zy­mu CY­P3A4. ⁵⁵ Więk­szość kli­nicz­nie waż­nych in­te­rak­cji le­ko­wych, któ­re mo­gą wy­stą­pić pod­czas le­cze­nia sta­ty­na­mi, zwią­za­na jest z rów­no­cze­snym udzia­łem izo­en­zy­mu CY­P3A4 w me­ta­bo­li­zmie sta­tyn: ator­wa­sta­ty­ny, lo­wa­sta­ty­ny czy sim­wa­sta­ty­ny i in­nych le­ków bę­dą­cych sub­stra­ta­mi lub sil­ny­mi in­hi­bi­to­ra­mi te­go en­zy­mu (np. an­ty­bio­ty­ki ma­kro­li­do­we, azo­lo­we le­ki prze­ciw­grzy­bicz­e, nie­di­hy­dro­pi­ry­dy­no­wi an­ta­go­ni­ści ka­na­łów wap­nio­wych, in­hi­bi­to­ry pro­te­azy, cy­klo­spo­ry­na, amio­da­ron oraz sok grejp­fru­to­wy >1 l/24h]). ⁵⁶ Pra­wa­sta­ty­na nie pod­le­ga me­ta­bo­li­zmo­wi przy udzia­le izo­en­zy­mów CYP; ro­su­wa­sta­ty­na tyl­ko w mi­ni­mal­nym stop­niu ule­ga me­ta­bo­li­zmo­wi przy udzia­le izo­en­zy­mów CYP (głów­nie CY­P2C9 i CY­P2C19); a flu­wa­sta­ty­na ule­ga me­ta­bo­li­zmo­wi głów­nie przy udzia­le izo­en­zy­mu CY­P2C9, co mo­że być przy­czy­ną wy­stą­pie­nia in­te­rak­cji mię­dzy in­ny­mi z war­fa­ry­ną. Uza­leż­nie­nie od al­ko­ho­lu rów­nież wy­da­je się pre­dys­po­no­wać do roz­wo­ju mio­pa­tii. Wię­cej niż po­ło­wa przy­pad­ków rab­do­mio­li­zy zwią­za­nej ze sto­so­wa­niem sta­tyn zwią­za­na jest z in­te­r-ak­cja­mi z le­ka­mi wpły­wa­ją­cy­mi na me­ta­bo­lizm sta­tyn (tab. 4). ¹² W ba­da­niu PRI­MO aż 30% cho­rych z ob­ja­wa­mi mię­śnio­wy­mi, zwią­za­ny­mi ze sto­so­wa­niem sta­tyn w du­żych daw­kach, uwa­ża­ło, że czyn­ni­kiem wy­zwa­la­ją­cym ob­ja­wy by­ło włą­cze­nie no­we­go le­ku. ³⁴

Ta­be­la 4. Czyn­ni­ki naj­czę­ściej opi­sy­wa­ne w 601 przy­pad­kach rab­do­mio­li­zy zwią­za­nej ze sto­so­wa­niem sta­tyn od­no­to­wa­ne przez FDA^a

Sko­ja­rzo­ne le­cze­nie sta­ty­na­mi i fi­bra­ta­mi mo­że przy­nieść ko­rzy­ści u cho­rych z ze­spo­łem me­ta­bo­licz­nym, dys­li­pi­de­mią cu­krzy­co­wą oraz in­ny­mi ro­dza­ja­mi dys­li­pi­de­mii cha­rak­te­ry­zu­ją­cej się ma­łym stę­że­niem cho­le­ste­ro­lu HDL oraz zwięk­szo­nym stę­że­niem tri­gli­ce­ry­dów i cho­le­ste­ro­lu LDL. ³⁹ Na­le­ży jed­nak pa­mię­tać, że do­da­nie do sta­tyn fi­bra­tów, szcze­gól­nie gem­fi­bro­zi­lu, mo­że zwięk­szać ry­zy­ko uszko­dze­nia mię­śni szkie­le­to­wych. Gra­ham i wsp. ⁵⁷ na pod­sta­wie ostat­niej ko­hor­to­wej ana­li­zy stwier­dzi­li 10-krot­ny wzrost czę­sto­ści ho­spi­ta­li­za­cji z po­wo­du rab­do­mio­li­zy w prze­bie­gu po­li­te­ra­pii le­ka­mi hi­po­li­pe­mi­zu­ją­cy­mi; by­ło to 0,44 przy­pad­ka na 10 tys. oso­bo­lat dla ator­wa­sta­ty­ny, pra­wa­sta­ty­ny lub sim­wa­sta­ty­ny sto­so­wa­nych w mo­no­te­ra­pii i 5,98 przy­pad­ka na 10 tys. oso­bo­lat po do­da­niu do le­cze­nia sta­ty­ną fi­bra­tu. ⁵⁷ Prze­gląd przy­pad­ków rab­do­mi­oli­zy zwią­za­nej ze sto­so­wa­niem sta­tyn zgło­szo­nych do FDA po­mię­dzy li­sto­pa­dem 1997 r. a mar­cem 2000 r. wy­ka­zał, że 38% przy­pad­ków wy­stą­pi­ło pod­czas jed­no­cze­sne­go sto­so­wa­nia sta­tyn i fi­bra­tów. ¹² Jed­no­cze­śnie, bio­rąc pod uwa­gę osob­ną ana­li­zę ba­zy da­nych o dzia­ła­niach nie­po­żą­da­nych FDA, licz­ba przy­pad­ków rab­do­mio­li­zy na mi­lion re­cept le­cze­nia sko­ja­rzo­ne­go sta­ty­na­mi z fe­no­fi­bra­tem wy­no­si­ła 0,58, czy­li ok. 1/15 te­go, co od­no­to­wa­no przy le­cze­niu sko­ja­rzo­nym sta­ty­na­mi z gem­fi­bro­zi­lem (8,6). ⁵⁸ Gem­fi­bro­zil ha­mu­je sprzę­ga­nie nie­któ­rych sta­tyn oraz ich kwa­śnych me­ta­bo­li­tów z kwa­sem glu­ku­ro­no­wym przez kon­ku­ren­cyj­ne wy­ko­rzy­sta­nie trans­fe­ra­zy ury­dy­no­-bi­fos­fo­-glu­ku­ro­no­wej, en­zy­mu od­po­wie­dzial­ne­go za in­ak­ty­wa­cję i kli­rens wą­tro­bo­wy sta­tyn. ^{59, 60} Przy­czy­nia się to do zwięk­sze­nia stę­że­nia ak­tyw­nych form sta­tyn w or­ga­ni­zmie, szcze­gól­nie atro­wa­sta­ty­ny i sim­wa­sta­ty­ny.

Nie­któ­re ce­chy le­ków i ich pa­ra­me­try far­ma­ko­ki­ne­tycz­ne zwią­za­ne są z mniej­szym ry­zy­kiem po­wi­kłań mię­śnio­wych, co z ko­lei wią­że się ze sto­so­wa­niem sta­tyn; na­le­żą do nich: (1) ma­ła bio­do­stęp­ność i eks­po­zy­cja ogól­no­ustro­jo­wa; (2) sil­ne wią­za­nie z biał­ka­mi oso­cza; (3) hy­dro­fil­ność, któ­ra zmniej­sza dy­fu­zję bier­ną sta­tyn przez bło­ny ko­mór­ko­we mię­śni szkie­le­to­wych (brak ak­tyw­ne­go trans­por­tu sta­tyn do ko­mó­rek mię­śni szkie­le­to­wych w od­róż­nie­niu od he­pa­to­cy­tów); (4) brak me­ta­bo­li­zmu przy udzia­le CY­P3A4; (5) brak me­ta­bo­li­zmu w prze­bie­gu glu­ku­ro­ni­da­cji oraz (6) brak ak­tyw­nych me­ta­bo­li­tów.

W ta­be­li 5 po­ka­za­no, ⁵⁵ że flu­wa­sta­ty­na jest syn­te­tycz­ną sta­ty­ną z du­żym efek­tem pierw­sze­go przej­ścia przez wą­tro­bę, ma­łą bio­do­stęp­no­ścią, krót­kim okre­sem pół­tr­wa­nia oraz du­żym stop­niem wią­za­nia się z biał­ka­mi oso­cza; nie pod­le­ga me­ta­bo­li­zmo­wi przy udzia­le CY­P3A4 ani w prze­bie­gu glu­ku­ro­ni­da­cji. Ro­su­wa­sta­ty­na jest względ­nie hy­dro­fil­na, nie pod­le­ga me­ta­bo­li­zmo­wi przy udzia­le CY­P3A4 ani w prze­bie­gu glu­ku­ro­ni­da­cji i cha­rak­te­ry­zu­je się dłu­gim okre­sem pół­tr­wa­nia (wy­no­si on 19 h). Pra­wa­sta­ty­na jest rów­nież względ­nie hy­dro­fil­na i nie pod­le­ga me­ta­bo­li­zmo­wi przy udzia­le izo­en­zy­mów CYP. W ba­da­niach far­ma­ko­ki­ne­tycz­nych pra­wa­sta­ty­na nie wcho­dzi w in­te­rak­cje z in­hi­bi­to­ra­mi CY­P3A4, pod­czas gdy in­hi­bi­to­ry te znacz­nie zwięk­sza­ją ogól­no­ustro­jo­wą eks­po­zy­cję na sim­wa­sta­ty­nę czy ator­wa­sta­ty­nę oraz mo­gą wy­dłu­żać okres pół­tr­wa­nia tych le­ków (tab. 5). Pra­wa­sta­ty­na na­to­miast wcho­dzi w in­te­rak­cję z cy­klo­spo­ry­ną, któ­ra mo­że kon­ku­ro­wać z pra­wa­sta­ty­ną o wej­ście do ko­mó­rek mię­śni szkie­le­to­wych z udzia­łem biał­ka trans­por­to­we­go MDR 2. ^{61, 62} Ba­da­nie As­ses­sment of Le­scol in Re­nal Trans­plan­ta­tion po­twier­dzi­ło na­to­miast bez­pie­czeń­stwo oraz do­brą to­le­ran­cję flu­wa­sta­ty­ny u cho­rych po prze­szcze­pie­niu ne­rek, z któ­rych więk­szość otrzy­mu­je cy­klo­spo­ry­nę; nie stwier­dzo­no kli­nicz­nie istot­nej in­te­rak­cji po­mię­dzy flu­wa­sta­ty­ną a cy­klo­spo­ry­ną. ^{63, 64}

Ta­be­la 5. Far­ma­ko­ki­ne­ty­ka sta­tyn u zdro­wych ochot­ni­kó­w^a

Ogól­no­ustro­jo­wa eks­po­zy­cja na flu­wa­sta­ty­nę jest ogra­ni­czo­na przez pew­ne ce­chy far­ma­ko­ki­ne­tycz­ne le­ku, w tym du­ży efekt pierw­sze­go przej­ścia przez wą­tro­bę (40-70%), znacz­ny sto­pień wią­za­nia z biał­ka­mi oso­cza (>98%), ma­łą ob­ję­tość dys­try­bu­cji w sta­nie sta­cjo­nar­nym (0,35 l/kg) oraz krót­ki okres pół­tr­wa­nia (0,5-2,3 h dla pre­pa­ra­tów o kon­wen­cjo­nal­nym uwal­nia­niu). ⁶⁵ Wśród cho­rych le­czo­nych flu­wa­sta­ty­ną nie od­no­to­wa­no zgo­nu z po­wo­du rab­do­mio­li­zy. Thomp­son i wsp. ¹² wy­ka­za­li, że flu­wa­sta­ty­na po­wo­du­je naj­mniej przy­pad­ków rab­do­mio­li­zy wśród wszyst­kich sta­tyn; w ich ana­li­zie by­ło to 55 (1,6%) przy­pad­ków na 3339. Co więcej, po­nie­waż flu­wa­sta­ty­na nie jest me­ta­bo­li­zo­wa­na ani za po­mo­cą CY­P3A4, ani w me­cha­ni­zmie glu­ku­ro­ni­da­cji, mo­że być bez­piecz­nie sto­so­wa­na łącz­nie z fi­bra­ta­mi. ^{66, 67} W przy­pad­ku ła­god­nej lub umiar­ko­wa­nej nie­wy­dol­no­ści ne­rek nie ma ko­niecz­no­ści do­sto­so­wy­wa­nia daw­ki, po­nie­waż lek ten jest cał­ko­wi­cie eli­mi­no­wa­ny przez wą­tro­bę.

Ste­in i wsp. ⁶⁸ zba­da­li dzia­ła­nie flu­wa­sta­ty­ny u cho­rych z mial­gią zwią­za­ną ze sto­so­wa­niem sta­tyn w wy­wia­dzie; na pod­sta­wie tych wy­ni­ków (ryc. 2), we­dług na­sze­go al­go­ryt­mu, flu­wa­sta­ty­na jest za­le­ca­na cho­rym nie­to­le­ru­ją­cym in­nych sta­tyn (ryc. 3).

Ry­ci­na 2. Krzy­wa Ka­plana­-Me­iera przed­ta­wia­ją­ca czas, w któ­rym wy­stą­pi­ło pierw­sze dzia­ła­nie nie­po­żą­da­ne ze stro­ny mię­śni szkie­le­to­wych w po­szcze­gól­nych gru­pach te­ra­peu­tycz­nych u cho­rych z wcze­śniej­szy­mi ob­ja­wa­mi mię­śnio­wy­mi zwią­za­ny­mi ze sto­so­wa­niem sta­tyn

Ry­ci­na 3. Al­go­rytm mo­ni­to­ro­wa­nia oraz po­stę­po­wa­nia przy po­dej­rze­niu mio­pa­tii zwią­za­nej ze sto­so­wa­niem sta­tyn

Stra­te­gie dia­gno­stycz­ne i lecz­ni­cze

Na­tio­nal Li­pid As­so­cia­tion ogło­si­ło za­le­ce­nia do­ty­czą­ce bez­pie­czeń­stwa sto­so­wa­nia sta­tyn w kon­tek­ście ich od­dzia­ły­wa­nia na mię­śnie szkie­le­to­we (tab. 6). ²⁵ Al­go­rytm kli­nicz­ny przed­sta­wio­ny na ry­ci­nie 3 za­wie­ra nie­któ­re z tych za­le­ceń, jest jed­nak ich roz­wi­nię­ciem. Ozna­cze­nie ak­tyw­no­ści CPK przed le­cze­niem nie jest ru­ty­no­wo za­le­ca­ne, ale na­le­ży je roz­wa­żyć u osób wy­so­kie­go ry­zy­ka, czy­li osób w po­de­szłym wie­ku, któ­re otrzy­mu­ją do­dat­ko­wo le­ki zwięk­sza­ją­ce uszka­dza­ją­ce dzia­ła­nie sta­tyn na mię­śnie, a tak­że osób z za­bu­rze­nia­mi czyn­no­ści ne­rek lub wą­tro­by. Po­dob­nie ru­ty­no­we ozna­cza­nie ak­tyw­no­ści CPK jest nie­po­trzeb­ne u le­czo­nych sta­ty­na­mi bez ob­ja­wów mie­śnio­wych, po­nie­waż znacz­ne, kli­nicz­nie istot­ne zwięk­sze­nia ak­tyw­no­ści CPK są rzad­kie, a mo­gą być skut­kiem wy­sił­ku fi­zycz­ne­go lub in­nych przy­czyn. Cho­rych na­le­ży po­in­for­mo­wać o ko­niecz­no­ści zgło­sze­nia le­ka­rzo­wi wy­stą­pie­nia ob­ja­wów mię­śnio­wych.

Ta­be­la 6. Za­le­ce­nia dla le­ka­rzy od­no­szą­ce się do bez­piecz­ne­go sto­so­wa­nia sta­tyn

U cho­rych z ob­ja­wa­mi mię­śnio­wy­mi na­le­ży ozna­czyć ak­tyw­ność CPK, aby oce­nić sto­pień uszko­dze­nia mię­śni i pod­jąć de­cy­zję do­ty­czą­cą kon­ty­nu­acji le­cze­nia bądź zmia­ny daw­ki. Sto­so­wa­nie sta­tyn w tej sa­mej lub mniej­szej daw­ce mo­że być kon­ty­nu­owa­ne u cho­rych, któ­rzy nie ma­ją objawów mięśniowych lub je do­brze to­le­ru­ją, a ak­tyw­ność CPK jest zwięk­szo­na mniej niż 10 ra­zy po­wy­żej gór­nej gra­ni­cy nor­my. Sto­pień na­si­le­nia ob­ja­wów mo­że być kli­nicz­ną wska­zów­ką do prze­rwa­nia lub kon­ty­nu­owa­nia le­cze­nia (ryc. 3). Le­cze­nie sta­ty­na­mi na­le­ży za­koń­czyć u pa­cjen­tów, u któ­rych do­szło do roz­wo­ju nie­to­le­ro­wa­nych przez nich ob­ja­wów mię­śnio­wych, nie­za­leż­nie od ak­tyw­no­ści CPK (po wy­klu­cze­niu in­nych po­wo­dów tych do­le­gli­wo­ści). U cho­rych z prze­trwa­łą mio­pa­tią, utrzy­mu­ją­cą się po od­sta­wie­niu sta­tyn, po kon­sul­ta­cji spe­cja­li­sty cho­rób mię­śni mo­że być uza­sad­nio­ne wy­ko­na­nie biop­sji mię­śni. ³³

U cho­rych z hi­per­li­pi­de­mia­mi, u któ­rych do­cho­dzi do roz­wo­ju nie­to­le­ran­cji sta­tyn z ob­ja­wa­mi mię­śnio­wy­mi, na­le­ży roz­wa­żyć in­ne spo­so­by le­cze­nia o róż­nie udo­ku­men­to­wa­nej sku­tecz­no­ści kli­nicz­nej (ryc. 3). Po ustą­pie­niu ob­ja­wów mię­śnio­wych moż­na po­now­nie roz­po­cząć le­cze­nie sta­ty­na­mi (z za­sto­so­wa­niem te­go sa­me­go lub in­ne­go le­ku tej gru­py); po­now­nie za­sto­so­wa­na mo­że być sta­ty­na w tej sa­mej daw­ce (by spraw­dzić, czy ob­ja­wy ko­re­lu­ją z daw­ką) lub w daw­ce zmniej­szo­nej (ryc. 3).

Je­śli cho­ry do­brze to­le­ru­je sta­ty­ny w mniej­szej daw­ce, ale nie uda­je się osią­gnąć do­ce­lo­we­go stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu LDL, na­le­ży do­łą­czyć eze­ty­mib. W re­tro­spek­tyw­nym ba­da­niu z udzia­łem 12 osób, u któ­rych stwier­dzo­no za­leż­ne od daw­ki nie­to­le­ro­wa­ne przez cho­re­go ob­ja­wy mię­śnio­we, u 10 (83%) do­brze to­le­ru­ją­cych do­łą­cze­nie eze­ty­mi­bu (10 mg/24 h) do le­cze­nia sta­ty­ną w ma­łej daw­ce do­szło za­rów­no do zmniej­sze­nia stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu cał­ko­wi­te­go (TC) (–10%; p=0,005) oraz stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu LDL (–20%; p<0,001), jak i do po­pra­wy sto­sun­ku stę­żeń cho­le­ste­ro­lu LDL do cho­le­ste­ro­lu HDL (–23%; p<0,001). ⁶⁹ U 2 z 12 uczest­ni­ków prze­rwa­no le­cze­nie eze­ty­mi­bem ze wzglę­du na bó­le mię­śni.

Al­ter­na­tyw­nym spo­so­bem le­cze­nia cho­rych z ob­ja­wa­mi mię­śnio­wy­mi zwią­za­ny­mi ze sto­so­wa­niem sta­tyn jest prze­sta­wie­nie ich na flu­wa­sta­ty­nę XL (80 mg/24 h) (ryc. 3). ^{68, 70} Flu­wa­sta­ty­na by­ła sku­tecz­na i do­brze to­le­ro­wa­na przez oso­by z wcze­śniej­szą mial­gią w 12-ty­go­dnio­wym ran­do­mi­zo­wa­nym ba­da­niu kli­nicz­nym. ⁶⁸ W ba­da­niu tym 199 uczest­ni­ków z hi­per­li­pi­de­mią, z dzia­ła­nia­mi nie­po­żą­da­ny­mi ze stro­ny mię­śni szkie­le­to­wych zwią­za­ny­mi ze sto­so­wa­niem sta­tyn zo­sta­ło przy­dzie­lo­nych lo­so­wo do le­cze­nia flu­wa­sta­ty­ną XL (80 mg) w mo­no­te­ra­pii, do le­cze­nia eze­ty­mi­bem w mo­no­te­ra­pii al­bo za­sto­so­wa­nia kom­bi­na­cji obu grup. Śred­nie zmniej­sze­nie stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu LDL po 12 ty­go­dniach wy­no­si­ło 15% w gru­pie le­czo­nych eze­ty­mi­bem, 32% w gru­pie le­czo­nych flu­wa­sta­ty­ną XL oraz 46% w gru­pie otrzy­mu­ją­cych kom­bi­na­cję tych dwóch le­ków (le­cze­nie sko­ja­rzo­ne). Mial­gia wy­stą­pi­ła u 12,6% cho­rych bio­rą­cych udział w ba­da­niu (u 16,7% w prze­bie­gu mo­no­te­ra­pii eze­ty­mi­bem; 13,0% w prze­bie­gu mo­no­te­ra­pii flu­wa­sta­ty­ną XL; u 7,8% w prze­bie­gu le­cze­nia sko­ja­rzo­ne­go). Przy­pad­ki dzia­łań nie­po­żą­da­nych ze stro­ny mię­śni szkie­le­to­wych, w tym zmu­sza­ją­cych do prze­rwa­nia le­cze­nia, ob­ser­wo­wa­no rza­dziej w gru­pie otrzy­mu­ją­cych flu­wa­sta­ty­nę XL w mo­no­te­ra­pii (17,4% vs 4,3%) oraz w gru­pie le­czo­nych w spo­sób sko­ja­rzo­ny (14,1% vs 3,1%) niż w gru­pie otrzy­mu­ją­cych eze­ty­mib w mo­no­te­ra­pii (24,2% vs 7,6%) (ryc. 2). W gru­pie le­czo­nych flu­wa­sta­ty­ną w mo­no­te­ra­pii oraz w gru­pie otrzy­mu­ją­cych le­cze­nie sko­ja­rzo­ne nie stwier­dzo­no istot­ne­go kli­nicz­nie zwięk­sze­nia ak­tyw­no­ści CPK. Stę­że­nie cho­le­ste­ro­lu LDL zo­sta­ło ob­ni­żo­ne u 32,9% osób w gru­pie le­czo­nych flu­wa­sta­ty­ną XL i u 46,1% w gru­pie otrzy­mu­ją­cych le­cze­nie sko­ja­rzo­ne. O ile wia­do­mo, jest to je­dy­ne opu­bli­ko­wa­ne pro­spek­tyw­ne ran­do­mi­zo­wa­ne ba­da­nie kli­nicz­ne oce­nia­ją­ce bez­pie­czeń­stwo sto­so­wa­nia sta­tyn u cho­rych z mial­gią zwią­za­ną ze sto­so­wa­niem sta­tyn w wy­wia­dzie. Ze wzglę­du na ma­łe za­gro­że­nie uszko­dze­niem mię­śni, przede wszyst­kim cięż­kich po­wi­kłań te­go ty­pu, ta­kich jak mio­pa­tia czy rab­do­mio­li­za, flu­wa­sta­ty­na po­win­na być pro­po­no­wa­na każ­de­mu cho­re­mu, któ­ry ma do­le­gli­wo­ści mię­śnio­we w cza­sie sto­so­wa­nia in­nych sta­tyn. Za­le­ce­nia te po­par­te są przez je­dy­ne (jak na ra­zie) ran­do­mi­zo­wa­ne ba­da­nie kli­nicz­ne do­ty­czą­ce sto­so­wa­nia sta­tyn u osób z mial­gią. ⁶⁸

Je­śli pró­ba le­cze­nia flu­wa­sta­ty­ną XL (80 mg) nie po­wie­dzie się, in­ną moż­li­wo­ścią le­cze­nia jest za­mia­na na ro­su­wa­sta­ty­nę w ma­łej daw­ce (5-10 mg/24h) al­bo sto­so­wa­nie ro­su­wa­sta­ty­ny co dru­gi dzień lub raz w ty­go­dniu (ryc. 3). W otwar­tym pi­lo­ta­żo­wym ba­da­niu z udzia­łem 61 osób z hi­per­cho­le­ste­ro­le­mią, nie­to­le­ru­ją­cych in­nych sta­tyn ze wzglę­du na mial­gię ro­su­wa­sta­ty­na (5 mg/24h lub 10 mg/24h) (daw­kę do­bie­ra­no tak, aby uzy­skać ce­le le­cze­nia za­leż­ne od ka­te­go­rii wg Na­tio­nal Cho­le­ste­rol Edu­ca­tion Pro­gram Adult Tre­at­ment Pa­nel III [NCEP ATP III]) spo­wo­do­wa­ła ob­ni­że­nie stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu LDL śred­nio o 42% (p<0,001). ⁷⁰ Śred­ni czas le­cze­nia ro­su­wa­sta­ty­ną w daw­ce 5 mg/24h wy­no­sił 16 ty­go­dni, a w daw­ce 10 mg/24h 44 ty­go­dnie; wszy­scy cho­rzy zo­sta­li po­in­for­mo­wa­ni o ko­niecz­no­ści zmian sty­lu ży­cia wg wy­tycz­nych NCEP ATP III. Te­ra­pia by­ła do­brze to­le­ro­wa­na przez 61 uczest­ni­ków, u 1 cho­re­go otrzy­mu­ją­ce­go ro­su­wa­sta­ty­nę (10 mg/24h) le­cze­nie prze­rwa­no po 4 ty­go­dniach z po­wo­du bó­lu mię­śnio­we­go.

W re­tro­spek­tyw­nym prze­glą­dzie da­nych 27 pa­cjen­tów z nie­to­le­ran­cją sta­tyn w wy­wia­dzie (w tym z mial­gią), któ­rzy otrzy­my­wa­li co dru­gi dzień ro­su­wa­sta­ty­nę (n=12; śred­nio 4,8 mg co dru­gi dzień), ator­wa­sta­ty­nę (n=3; śred­nio 10 mg co dru­gi dzień) lub pra­wa­sta­ty­nę (n=1; śred­nio 10 mg co dru­gi dzień), u 16 (59%) ob­ser­wo­wa­nych stwier­dzo­no do­brą to­le­ran­cję le­cze­nia (u 11 z tych 16 osób stwier­dzo­no mial­gię w wy­wia­dzie). ⁷¹ Ko­rzyst­ne zmia­ny w pro­fi­lu li­pi­do­wym ob­ser­wo­wa­ne w okre­sie śred­nio 3,9 mie­sią­ca le­cze­nia obej­mo­wa­ły zmniej­sze­nie stę­że­nia TC (–27%; p<0,001), cho­le­ste­ro­lu LDL (–37%; p<0,001) oraz zmniej­sze­nie sto­sun­ku stę­żeń cho­le­ste­ro­lu LDL do cho­le­ste­ro­lu HDL (–43%; p<0,001). Ci sa­mi ba­da­cze przed­sta­wi­li opis se­rii 8 cho­rych (spo­śród któ­rych u 6 stwier­dzo­no nie­to­le­ran­cję sta­tyn pod po­sta­cią mial­gii), u któ­rych za­sto­so­wa­nie ro­su­wa­sta­ty­ny w daw­ce 5-20 mg raz ty­go­dnio­wo by­ło do­brze to­le­ro­wa­ne, a po 4 mie­sią­cach do­pro­wa­dzi­ło do zmniej­sze­nia stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu LDL śred­nio o 29%. ⁷²

Je­śli ob­ja­wy mię­śnio­we po­ja­wia­ją się przy sto­so­wa­niu róż­ne­go ro­dza­ju sta­tyn oraz przy róż­nych ich daw­kach, na­le­ży roz­wa­żyć in­ny spo­sób le­cze­nia hi­po­li­pe­mi­zu­ją­ce­go niż do­tych­cza­so­wy (zmia­nę gru­py le­ków). Lek, któ­ry ba­da­no u cho­rych nie­to­le­ru­ją­cych sta­tyn, to eze­ty­mib sto­so­wa­ny w mo­no­te­ra­pii oraz w te­ra­pii sko­ja­rzo­nej z ko­le­se­we­la­mem. ^{69, 73} W re­tro­spek­tyw­nym ba­da­niu z udzia­łem 27 osób, któ­re po prze­rwa­niu le­cze­nia sta­ty­ną (z po­wo­du nie­to­le­ro­wa­nych przez cho­re­go dzia­łań nie­po­żą­da­nych) otrzy­my­wa­ły eze­ty­mib w mo­no­te­ra­pii (10 mg/24h), 25 cho­rych (93%) ukoń­czy­ło trwa­ją­ce 2-3 mie­sią­ce ba­da­nie, uzy­sku­jąc ko­rzyst­ne zmia­ny w pro­fi­lu li­pi­do­wym, tzn. zmniej­sze­nie stę­że­nia TC o 18%, a stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu LDL o 26% (p<0,001 dla obu war­to­ści). Sto­su­nek stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu LDL do cho­le­ste­ro­lu HDL zmniej­szył się śred­nio o 22% (p<0,001). ⁶⁹ Cel wy­zna­czo­ny przez NCEP ATP III, aby stę­że­nie cho­le­ste­ro­lu LDL wy­no­si­ło mak­sy­mal­nie 100 mg/dl (prze­li­cza­jąc na mmol/l, na­le­ży po­mno­żyć war­tość w mg/dl przez 0,0259), zo­stał osią­gnię­ty u 20% cho­rych, ⁷⁴ ale u ni­ko­go nie osią­gnię­to war­to­ści do­ce­lo­wych stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu LDL wy­zna­czo­nych przez Ame­ri­can He­art As­so­cia­tion i Ame­ri­can Col­le­ge of Car­dio­lo­gy okre­ślo­nych ja­ko mak­sy­mal­nie 70 mg/dl. ⁷⁵

W re­tro­spek­tyw­nym prze­glą­dzie z udzia­łem 16 cho­rych na cu­krzy­cę lub z ze­spo­łem me­ta­bo­licz­nym, z udo­ku­men­to­wa­ną nie­to­le­ran­cją sta­tyn w wy­wia­dzie (mial­gia [n=9], mio­pa­tia [n=1] lub nie­pra­wi­dło­we te­sty wą­tro­bo­we [n=6]), po­łą­cze­nie eze­ty­mi­bu (10 mg/24h) z ży­wi­cą jo­no­wy­mien­ną – ko­le­se­we­la­mem (1,875 g dwa ra­zy dzien­nie) do­pro­wa­dzi­ło do znacz­ne­go zmniej­sze­nia stę­że­nia TC (–27,5%), cho­le­ste­ro­lu LDL (–42,2%) i cho­le­ste­ro­lu nie­-HDL (–37,1%) w sto­sun­ku do war­to­ści wyj­ścio­wych. ⁷³ W do­dat­ku u 50% cho­rych osią­gnię­to cel wy­zna­czo­ny przez NCEP ATP III, czy­li stę­że­nie cho­le­ste­ro­lu LDL ≤100 mg/dl. ⁷⁴ Wyj­ścio­wo 10 oso­bom prze­pi­sa­no ko­le­se­we­lam (1,875 g dwa ra­zy dzien­nie), a 6 eze­ty­mib (10 mg/24h). Po co naj­mniej 3 mie­sią­cach mo­no­te­ra­pii za­sto­so­wa­no na­stęp­nie co naj­mniej 3 mie­sięcz­ne le­cze­nie sko­ja­rzo­ne (eze­ty­mib z ko­le­se­we­la­mem).

Klu­czo­wym aspek­tem le­cze­nia hi­per­li­pi­de­mii jest zmia­na sty­lu ży­cia, tak jak to przed­sta­wio­no w za­ry­sie w wy­tycz­nych NCEP ATP III, czy­li zmniej­sze­nie spo­ży­cia na­sy­co­nych kwa­sów tłusz­czo­wych i cho­le­ste­ro­lu, zwięk­sze­nie ak­tyw­no­ści fi­zycz­nej oraz nor­ma­li­za­cja ma­sy cia­ła. ⁷⁴ Zmia­na sty­lu ży­cia od­gry­wa du­że zna­cze­nie w le­cze­niu hi­per­li­pi­de­mii u cho­rych nie­to­le­ru­ją­cych sta­tyn. Dla­te­go też po­in­for­mo­wa­nie cho­re­go o ko­niecz­no­ści zna­czą­cych zmian sty­lu ży­cia po­win­no być in­te­gral­ną czę­ścią le­cze­nia wszyst­kich cho­rych z mię­śnio­wy­mi ob­ja­wa­mi nie­to­le­ran­cji sta­tyn. W le­cze­niu ży­wie­nio­wym moż­na za­sto­so­wać ro­ślin­ne sta­no­le i ste­ro­le oraz roz­pusz­czal­ny błon­nik. ⁷⁴

In­nym moż­li­wym spo­so­bem le­cze­nia nie­któ­rych cho­rych w ce­lu zmniej­sze­nia mial­gii zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem sta­tyn jest do­da­nie do le­cze­nia CoQ₁₀. Do­brze za­pla­no­wa­ne ran­do­mi­zo­wa­ne ba­da­nia do­ty­czą­ce le­cze­nia wspo­ma­ga­ją­ce­go CoQ₁₀ nie da­ły jed­no­znacz­nych wy­ni­ków. ^{76, 77, 78} Jed­nak­ ze wzglę­du na brak zna­nych za­gro­żeń ta­kiej te­ra­pii ba­da­cze za­le­ca­ją sto­so­wa­nie CoQ₁₀ w pro­fi­lak­ty­ce mial­gii zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem sta­tyn. Al­go­rytm przed­sta­wio­ny w ni­niej­szym ar­ty­ku­le nie za­le­ca na­to­miast ta­kie­go spo­so­bu le­cze­nia (ryc. 3).

Wnio­ski

Za­kres szko­dli­we­go wpły­wu sta­tyn na mię­śnie obej­mu­je czę­ściej wy­stę­pu­ją­ce, ale mniej istot­ne kli­nicz­nie mial­gie (u 5-10% le­czo­nych), rza­dziej wy­stę­pu­ją­cą, ale po­waż­niej­szą mio­pa­tię (0,1%) oraz po­ten­cjal­nie śmier­tel­ną ramb­do­mio­li­zę (0,01%) .

Osza­co­wa­nie sto­sun­ku ry­zy­ka do ko­rzy­ści w po­dej­mo­wa­niu świa­do­mych de­cy­zji te­ra­peu­tycz­nych mu­si uwzględ­niać ry­zy­ko mio­pa­tii i rab­do­mio­li­zy zwią­za­nej ze sto­so­wa­niem sta­tyn oraz ko­rzy­ści ser­co­wo­-na­czy­nio­wych le­ków tej gru­py. ⁷⁹ Na pod­sta­wie sys­te­ma­tycz­nych prze­glą­dów ba­dań kli­nicz­nych i da­nych ko­hor­to­wych śmier­tel­ność z po­wo­du rab­do­mio­li­zy osza­co­wa­no na 0,3/100 tys. oso­bo­lat le­cze­nia sta­ty­na­mi. ³¹ Ko­rzyst­ny wpływ sta­tyn na prze­ży­cie u cho­rych z cho­ro­bą wień­co­wą znacz­nie prze­wyż­sza ry­zy­ko; w me­ta­ana­li­zie 17 kon­tro­lo­wa­nych ba­dań z gru­pą pla­ce­bo do­ty­czą­cych pre­wen­cji wtór­nej stwier­dzo­no, że le­cze­nie sta­ty­na­mi zmniej­sza liczbę zgo­nów z przy­czyn ser­co­wo­-na­czy­nio­wych o 360/100 tys. oso­bo­lat. ^{5, 79}

Choć mial­gia zwią­za­na ze sto­so­wa­niem sta­tyn ma lżej­szy prze­bieg niż in­ne pa­to­lo­gie zwią­za­ne z szko­dli­wym wpły­wem sta­tyn na mię­śnie, wy­stę­pu­je czę­ściej, a jej po­ten­cjal­ne kli­nicz­ne efek­ty nie po­win­ny być nie­do­ce­nia­ne; ła­god­ne dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne ze stro­ny mię­śni zwią­za­ne ze sto­so­wa­niem sta­tyn mo­gą po­wo­do­wać po­gor­sze­nie ja­ko­ści ży­cia, po­gor­sze­nie prze­strze­ga­nia pla­nu le­cze­nia oraz ni­we­lo­wać ko­rzy­ści ser­co­wo­-na­czy­nio­we. Me­ta­ana­li­zy oraz ba­da­nia kli­nicz­ne wy­ka­zu­ją, że róż­ne sta­ty­ny ma­ją róż­ne dzia­ła­nie na mię­śnie, z po­ten­cjal­ną prze­wa­gą flu­wa­sta­ty­ny w tym aspek­cie (szcze­gól­nie u osób z czyn­ni­ka­mi ry­zy­ka roz­wo­ju mio­pa­tii lub u cho­rych z wcze­śniej wy­stę­pu­ją­cą mial­gią). Ry­zy­ko oraz cięż­kość po­wi­kłań mo­gą być zmi­ni­ma­li­zo­wa­ne przez sto­so­wa­nie za­le­ceń opu­bli­ko­wa­nych ostat­nio przez Na­tio­nal Li­pid As­so­cia­tion, do­ty­czą­cych za­po­bie­ga­nia oraz po­stę­po­wa­nia te­ra­peu­tycz­ne­go w przy­pad­ku mio­pa­tii zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem sta­tyn, wraz z wdro­że­niem opcji lecz­ni­czych u tych, u któ­rych w trak­cie le­cze­nie sta­ty­na­mi do­cho­dzi do roz­wo­ju ob­ja­wów mię­śnio­wych.