Toczeń rumieniowaty układowy z objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego

neu­rop­sy­chia­trycz­nych tocz­nia (NP­-SLE) na­le­ży uszko­dze­nie na­czyń, wy­twa­rza­nie au­to­prze­ciw­ciał w ob­rę­bie ośrod­ko­we­go ukła­du ner­wo­we­go (OUN) oraz ak­tyw­ność me­dia­to­rów za­pa­le­nia w OUN. Na mo­de­lach zwie­rzę­cych wy­ka­za­no wpływ nie­daw­no opi­sa­nych prze­ciw­ciał prze­ciw pod­jed­no­st­ce NR2 re­cep­to­ra glu­ta­ma­ter­gicz­ne­go dla kwa­su N­-me­ty­lo­-D­-aspa­ra­gi­no­we­go (an­ty­-NR2) na po­wsta­wa­nie uszko­dzeń neu­ro­nów. Ich ro­la w pa­to­ge­ne­zie NP­-SLE po­zo­sta­je jed­nak nie­ja­sna. Roz­po­zna­nie NP­-SLE usta­la się głów­nie w dro­dze wy­klu­cze­nia, cho­ciaż oce­nę sta­nu pa­cjen­ta mo­że uła­twić zna­le­zie­nie wy­bra­nych au­to­prze­ciw­ciał, ana­li­za pły­nu mó­zgo­wo­-rdze­nio­we­go, ba­da­nia neu­ro­obra­zo­we i te­sty psy­cho­me­trycz­ne. Sto­su­je się le­cze­nie ob­ja­wo­we a tak­że im­mu­no­su­pre­syj­ne i prze­ciw­za­krze­po­we.

Wpro­wa­dze­nie

Róż­no­rod­ność ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych (NP) ob­ser­wo­wa­nych u pa­cjen­tów z tocz­niem ru­mie­nio­wa­tym ukła­do­wym (SLE) wg nie­któ­rych ba­da­czy ka­że przy­pusz­czać, że układ ner­wo­wy jest jed­nym z głów­nych ce­lów re­ak­cji au­to­im­mu­no­lo­gicz­nej w tej cho­ro­bie. Jed­nak na­sze zro­zu­mie­nie pa­to­ge­ne­zy, kli­nicz­nych ob­ja­wów i le­cze­nia SLE prze­bie­ga­ją­ce­go z za­ję­ciem ukła­du ner­wo­we­go jest mniej­sze niż SLE prze­bie­ga­ją­ce­go z in­ny­mi zmia­na­mi na­rzą­do­wy­mi?

Sy­tu­ację do­dat­ko­wo kom­pli­ku­je brak jed­ne­go pa­to­me­cha­ni­zmu wspól­ne­go dla wszyst­kich ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych oraz fakt, że więk­szość z nich nie jest swo­ista dla SLE. Do­ko­na­ny w tym ar­ty­ku­le prze­gląd kon­cen­tru­je się na naj­now­szej wie­dzy na te­mat NP­-SLE, ze szcze­gól­nym na­ci­skiem na kla­sy­fi­ka­cję kli­nicz­ną i no­wo po­zna­ne me­cha­ni­zmy pa­to­ge­ne­tycz­ne, a tak­że prak­tycz­ne prze­ło­że­nie tych in­for­ma­cji na wła­ści­wą dia­gno­sty­kę i le­cze­nie.

Kla­sy­fi­ka­cja

Ob­ja­wy w prze­bie­gu tocz­nia mo­gą do­ty­czyć każ­dej struk­tu­ry ukła­du ner­wo­we­go, ale więk­szość ba­dań wska­zu­je na ten­den­cję do zaj­mo­wa­nia ośrod­ko­we­go ukła­du ner­wo­we­go (OUN). Kli­nicz­ne ob­ja­wy cho­ro­by mo­gą być po­chod­ną roz­sia­ne­go pro­ce­su cho­ro­bo­we­go w OUN (np. psy­cho­za, de­pre­sja) al­bo zmian ogni­sko­wych (np. udar, po­przecz­ne za­pa­le­nie rdze­nia), za­leż­nie od lo­ka­li­za­cji pa­to­lo­gii. Po­wsta­ło kil­ka kla­sy­fi­ka­cji NP­-SLE, ale w więk­szo­ści brak al­bo de­fi­ni­cji po­szcze­gól­nych ob­ja­wów, al­bo ujed­no­li­co­ne­go po­dej­ścia do dia­gno­sty­ki. W 1999 r. ko­mi­tet ba­daw­czy Ame­ri­can Col­le­ge of Rheu­ma­to­lo­gy (ACR) opra­co­wał no­men­kla­tu­rę i kry­te­ria dia­gno­stycz­ne dla 19 ob­ja­wów neu­rop­sy­chicz­nych, o któ­rych wia­do­mo, że wy­stę­pu­ją u pa­cjen­tów z SLE (tab. 1). ¹ In­ne niż SLE moż­li­we przy­czy­ny po­wsta­wa­nia tych ob­ja­wów są uwzględ­nia­ne w ce­lu po­sta­wie­nia roz­po­zna­nia z wy­łą­cze­nia lub są trak­to­wa­ne ja­ko aso­cja­cje, co spo­wo­do­wa­ne jest fak­tem, że nie­któ­re skła­do­we ob­ra­zu kli­nicz­ne­go trud­no przy­pi­sać okre­ślo­nej cho­ro­bie. Iden­ty­fi­ka­cja etio­lo­gii ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych in­nej niż SLE ma pod­sta­wo­we zna­cze­nie, a nie by­ła wy­star­cza­ją­co uwzględ­nia­na w po­przed­nich kla­sy­fi­ka­cjach.

Ta­be­la 1. Neu­rop­sy­chia­trycz­ne ob­ja­wy SLE wg no­men­kla­tu­ry ACR

Epi­de­mio­lo­gia i etio­lo­gia

We­dług wy­bra­nych re­pre­zen­ta­tyw­nych ba­dań prze­pro­wa­dzo­nych w opar­ciu o kry­te­ria kla­sy­fi­ka­cji NP­-SLE wg ACR ^{2, 3, 4, 5, 6} czę­stość ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych w tocz­niu za­wie­ra się w sze­ro­kich gra­ni­cach 37-95%. Naj­częst­szy­mi z 19 ob­ja­wów w każ­dej z pię­ciu ana­li­zo­wa­nych grup pa­cjen­tów by­ły: za­bu­rze­nia po­znaw­cze (55-80%), ból gło­wy (24-72%), za­bu­rze­nia na­stro­ju (14-57%), za­bu­rze­nia krą­że­nia mó­zgo­we­go (5-18%), na­pa­dy pa­dacz­ko­we (6-51%), po­li­neu­ro­pa­tia (3-28%), sta­ny lę­ko­we (7-24%) i psy­cho­za (0-8%). Więk­szość po­zo­sta­łych ob­ja­wów wy­stę­pu­je rzad­ko – w więk­szo­ści ba­dań wy­stę­po­wa­ły one z czę­sto­ścią <1%.

Przy­pi­sa­nie po­szcze­gól­nych ob­ja­wów SLE lub stwier­dze­nie in­nej ich etio­lo­gii jest du­żym wy­zwa­niem. Wo­bec bra­ku dia­gno­stycz­ne­go zło­te­go stan­dar­du dla więk­szo­ści ob­ja­wów, po­wią­za­nie ich z SLE opie­ra się na wy­klu­cza­niu in­nych moż­li­wych przy­czyn in­dy­wi­du­al­nie dla każ­de­go przy­pad­ku. Wy­ko­rzy­stu­je się w tym ce­lu do­stęp­ne da­ne kli­nicz­ne, la­bo­ra­to­ryj­ne i po­cho­dzą­ce z ba­dań ob­ra­zo­wych. Uwzględ­nia­jąc me­to­do­lo­gię przy­ję­tą w kla­sy­fi­ka­cji NP­-SLE wg ACR ¹ i cza­so­we za­leż­no­ści mię­dzy wy­stą­pie­niem ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych a roz­po­zna­niem tocz­nia, uzna­je się, że do 41% tych ob­ja­wów u pa­cjen­tów z SLE moż­na przy­pi­sać in­nym czyn­ni­kom niż ta cho­ro­ba. ⁴ Da­ne te są zbież­ne z kon­klu­zją au­to­rów ba­da­nia fiń­skie­go, ² że ból gło­wy, sta­ny lę­ko­we, de­pre­sja umiar­ko­wa­ne­go stop­nia, śred­nio na­si­lo­ne za­bu­rze­nia po­znaw­cze i po­li­neu­ro­pa­tia nie­po­twier­dzo­na ba­da­nia­mi elek­tro­fi­zjo­lo­gicz­ny­mi są tak czę­ste w zdro­wej po­pu­la­cji, że nie moż­na ich uzna­wać za pier­wot­ne ob­ja­wy NP­-SLE. W mię­dzy­na­ro­do­wym wie­lo­ośrod­ko­wym ba­da­niu ko­hor­to­wym gru­py ty­pu in­cep­tion co­hort, w któ­rym uczest­ni­czy­ło 572 pa­cjen­tów z SLE, stwier­dzo­no u 28% wy­stę­po­wa­nie przy­naj­mniej jed­ne­go ob­ja­wu neu­rop­sy­chia­trycz­ne­go w mo­men­cie roz­po­zna­nia tocz­nia. Na­to­miast osza­co­wa­ny z uży­ciem róż­nych mo­de­li od­se­tek ob­ja­wów NP wy­wo­ła­nych SLE wy­niósł 19-38%; wy­stę­po­wa­ły one u 6,1-11,7% pa­cjen­tów. ⁷ W in­nym ba­da­niu, roz­pa­tru­ją­cym wy­stę­po­wa­nie ob­ja­wów NP u pa­cjen­tów z reu­ma­to­idal­nym za­pa­le­niem sta­wów (RZS) lub SLE, w obu gru­pach (o zbież­nym pro­fi­lu pod wzglę­dem płci i wie­ku) stwier­dzo­no po­dob­ną czę­stość tych ob­ja­wów. ⁸ Jest to do­dat­ko­wym po­twier­dze­niem nie­swo­isto­ści wie­lu ob­ja­wów NP wy­stę­pu­ją­cych u pa­cjen­tów z tocz­niem.

Wy­ni­ki tych nie­daw­nych ba­dań po­twier­dza­ją do­tych­cza­so­we wnio­ski na te­mat NP­-SLE, a jed­no­cze­śnie da­ją asumpt do no­wych kon­cep­cji. Mi­mo ulep­sze­nia de­fi­ni­cji ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych, ich czę­stość w ba­da­nych po­pu­la­cjach by­ła wy­raź­nie zróż­ni­co­wa­na. Nie jest do koń­ca ja­sne, czy po­wo­dem te­go są róż­ni­ce w cha­rak­te­ry­sty­kach grup pro­ban­tów, czy od­mien­ne me­to­do­lo­gie zbie­ra­nia da­nych. Ża­den z ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych nie jest spo­ty­ka­ny wy­łącz­nie w tocz­niu, a nie­któ­re wy­stę­pu­ją z po­dob­ną czę­sto­ścią w po­pu­la­cji osób zdro­wych czy z in­ny­mi cho­ro­ba­mi prze­wle­kły­mi, np RZS. Aby stwier­dzić, że da­ny ob­jaw jest zna­mien­nie częst­szy w SLE, nie­zbęd­ny jest więc sta­ran­ny do­bór uczest­ni­ków ba­dań po­rów­naw­czych. Wie­le ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych wy­stę­pu­je sto­sun­ko­wo rzad­ko (<1%), dla­te­go ko­niecz­na bę­dzie współ­pra­ca wie­lu ośrod­ków, aby za­pew­nić udział od­po­wied­niej licz­by pa­cjen­tów w ba­da­niach. No­we da­ne su­ge­ru­ją, że do zwięk­sze­nia czę­sto­ści ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych u pa­cjen­tów z SLE przy­czy­nia­ją się czyn­ni­ki in­ne niż sam to­czeń, zwłasz­cza w przy­pad­ku ła­god­nych ob­ja­wów, jak ból gło­wy, sta­ny lę­ko­we i nie­któ­re za­bu­rze­nia na­stro­ju. Przy­szłe ba­da­nia po­win­ny wy­ka­zać, któ­re z licz­nych ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych ma­ją naj­więk­sze zna­cze­nie kli­nicz­ne.

Zna­cze­nie kli­nicz­ne i ro­ko­wa­nie

Wpływ ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych na stan cho­rych na SLE ana­li­zo­wa­no z wy­ko­rzy­sta­niem róż­nych wskaź­ni­ków oce­ny sta­nu kli­nicz­ne­go, tak­że w aspek­cie za­leż­nej od zdro­wia ja­ko­ści ży­cia pa­cjen­ta. Oka­za­ło się np., że sku­mu­lo­wa­ne ob­ja­wy znaj­du­ją od­zwier­cie­dle­nie w zna­czą­co niż­szych wy­ni­kach w za­kre­sie wszyst­kich nie­mal­że pro­fi­li kwe­stio­na­riu­sza SF­-36 (ryc. 1), ^{4, 7} a tak­że pod­wyż­sza­ją wskaź­ni­ki zmę­cze­nia ⁴ i szkód wy­wo­ła­nych cho­ro­bą w sto­sun­ku do wy­ni­ków pa­cjen­tów z SLE bez tych ob­ja­wów. ⁷ Co cie­ka­we, wy­stę­po­wa­nie opi­sa­nych aso­cja­cji nie mia­ło związ­ku z etio­lo­gią ob­ja­wów ^{4, 7} i nie ob­ser­wo­wa­no ich w przy­pad­ku osób, u któ­rych w prze­bie­gu cho­ro­by do­szło do za­ję­cia ne­rek. ⁴ Rów­nież Jon­sen i wsp. ⁹ od­no­to­wa­li więk­szą czę­stość nie­peł­no­spraw­no­ści u pa­cjen­tów z ob­ja­wa­mi neu­rop­sy­chia­trycz­ny­mi w prze­bie­gu SLE niż u osób cho­rych na to­czeń bez ta­kich ob­ja­wów i w po­pu­la­cji ogól­nej. Do­stęp­ne da­ne wska­zu­ją więc, że ob­ja­wy neu­rop­sy­chicz­ne u pa­cjen­tów z tocz­niem ru­mie­nio­wa­tym ukła­do­wym, nie­za­leż­nie od ich etio­lo­gi ma­ją ne­ga­tyw­ny wpływ na ja­kość ży­cia.

Choć ob­ja­wy NP­-SLE ma­ją ogól­nie szko­dli­wy wpływ na stan pa­cjen­ta, kli­nicz­ne im­pli­ka­cje po­szcze­gól­nych z nich znacz­nie róż­nią się od sie­bie. Dla przy­kła­du, sub­tel­ne de­fi­cy­ty po­znaw­cze wy­kry­wa­ne w te­stach neu­rop­sy­cho­lo­gicz­nych nie po­gar­sza­ły ja­ko­ści ży­cia, a przy­naj­mniej nie wska­zy­wa­ły na to da­ne z kwe­stio­na­riu­szy. ^{10, 11} W in­nym ba­da­niu 70% pa­cjen­tów z za­bu­rze­nia­mi po­znaw­czy­mi by­ło w sta­nie utrzy­mać do­tych­cza­so­wą wy­daj­ność w pra­cy a 86% nie za­uwa­ży­ło róż­ni­cy w swo­im funk­cjo­no­wa­niu spo­łecz­nym. ¹²

W sto­sun­ko­wo nie­wie­lu ba­da­niach ana­li­zo­wa­no prze­bieg i ro­ko­wa­nie NP­-SLE w za­leż­no­ści od cza­su trwa­nia cho­ro­by. Ka­ras­sa i wsp. ¹³ pod­da­li oce­nie ro­ko­wa­nie u 32 pa­cjen­tów ho­spi­ta­li­zo­wa­nych z po­wo­du NP­-SLE; okres ob­ser­wa­cji trwał 2 la­ta. Prze­bieg cho­ro­by był ko­rzyst­ny – u więk­szo­ści w cią­gu te­go cza­su al­bo na­stą­pi­ła zna­czą­ca po­pra­wa (69% przy­pad­ków), al­bo sta­bi­li­za­cja pod wzglę­dem na­si­le­nia ob­ja­wów (19%). Du­ża licz­ba wcze­śniej­szych ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych i współ­wy­stę­po­wa­nie ze­spo­łu an­ty­fos­fo­li­pi­do­we­go by­ły czyn­ni­ka­mi pro­gno­stycz­ny­mi po­gor­sze­nia sta­nu kli­nicz­ne­go pa­cjen­ta po 2 la­tach. W re­tro­spek­tyw­nym ba­da­niu obej­mu­ją­cym okres 10 lat ne­ga­tyw­ny­mi czyn­ni­ka­mi pre­dyk­cyj­ny­mi w aspek­cie ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych oka­za­ły się ob­ser­wo­wa­ne na po­cząt­ku du­ża ogól­na ak­tyw­ność cho­ro­by oraz obec­ność prze­ciw­ciał an­ty­fos­fo­li­pi­do­wych i prze­ciw­ciał an­ty­-Ro/SSA. ¹⁴

Pa­to­ge­ne­za

Bio­rąc pod uwa­gę róż­no­rod­ność ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych u cho­rych z SLE, trud­no przy­pusz­czać, aby ist­niał je­den pa­to­me­cha­nizm od­po­wie­dzial­ny za wszyst­kie. Wy­róż­nia się jed­nak co naj­mniej trzy głów­ne: uszko­dze­nie na­czyń, zwłasz­cza drob­nych na­czyń mó­zgo­wych, wy­twa­rza­nie au­to­prze­ciw­ciał i wy­twa­rza­nie me­dia­to­rów pro­za­pal­nych (ryc. 2). Ze wzglę­du na ogra­ni­czo­ne ra­my te­go opra­co­wa­nia, oma­wia­my tyl­ko wy­bra­ne za­gad­nie­nia do­ty­czą­ce pa­to­ge­ne­zy ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych (do­stęp­ne są od­po­wied­nie pu­bli­ka­cje na ten te­mat ^{15, 16} ).

Au­to­prze­ciw­cia­ła

Od­po­wiedź hu­mo­ral­na skie­ro­wa­na prze­ciw an­ty­ge­nom neu­ro­nal­nym, ry­bo­so­mom i biał­kom zwią­za­nym z fos­fo­li­pi­da­mi jest uzna­wa­na za ele­ment pa­to­ge­ne­zy NP­-SLE. ^{15, 16} Re­zul­ta­ty in­ten­syw­nych ba­dań nad swo­isto­ścią au­to­prze­ciw­ciał an­ty­neu­ro­nal­nych nie przy­czy­ni­ły się jed­nak do zwięk­sze­nia swo­isto­ści me­tod dia­gno­stycz­nych.

W ostat­nim cza­sie du­żo uwa­gi po­świę­ca­no prze­ciw­cia­łom prze­ciw pod­jed­no­st­ce NR2 re­cep­to­ra glu­ta­ma­ter­gicz­ne­go dla kwa­su N- me­ty­lo­-D­-aspa­ra­gi­no­we­go (an­ty­-NR2). Uwa­ża się, że ba­da­nia nad ni­mi mo­gą po­móc w zro­zu­mie­niu zło­żo­no­ści NP­-SLE i po­słu­żyć stwo­rze­niu przy­dat­ne­go na­rzę­dzia dia­gno­stycz­ne­go. Re­cep­to­ry NR2a i NR2b dla kwa­su N­-me­ty­lo­-D­-aspa­ra­gi­no­we­go (NMDA) łą­czą­ce się z neu­ro­prze­kaź­ni­kiem kwa­sem glu­ta­mi­no­wym są obec­ne na neu­ro­nach przo­do­mó­zgo­wia. Naj­więk­sze za­gęsz­cze­nie tych re­cep­to­rów ob­ser­wu­je się w hi­po­kam­pie, ana­to­micz­nej struk­tu­rze zwią­za­nej z pro­ce­sem ucze­nia się i za­pa­mię­ty­wa­nia. Oprócz przy­pusz­czal­nej ro­li, ja­ką re­cep­to­ry NMDA od­gry­wa­ją w ucze­niu się i za­pa­mię­ty­wa­niu, od­zna­cza­ją się tak­że zmie­nio­ną eks­pre­sją w wie­lu psy­cho­zach a od­dzia­ły­wa­nie na nie an­ta­go­ni­stów mo­że pro­wa­dzić do ha­lu­cy­na­cji i pa­ra­noi. Ba­da­nia wy­ka­za­ły, że pod­gru­pa prze­ciw­ciał prze­ciw DNA, po­bra­nych za­rów­no z mo­de­li my­sich, jak i od osób z SLE, wcho­dzi w re­ak­cję krzy­żo­wą z pen­ta­pep­ty­do­wą se­kwen­cją Ko­zak obec­ną w ob­sza­rze re­cep­to­rów NR2 wią­żą­cym po­za­ko­mór­ko­we li­gan­dy. ^{17, 18} Co wię­cej, prze­ciw­cia­ła te by­ły obec­ne w pły­nie mó­zgo­wo­-rdze­nio­wym cho­re­go na to­czeń z po­stę­pu­ją­cym upo­śle­dze­niem funk­cji po­znaw­czych. ¹⁸

W prze­pro­wa­dzo­nych na mo­de­lach zwie­rzę­cych ba­da­niach w kie­run­ku usta­le­nia me­cha­ni­zmów uszko­dzeń neu­ro­nów, czyn­ni­kiem de­cy­du­ją­cym o prze­do­sta­niu się prze­ciw­ciał an­ty­-NR2 z krwio­bie­gu do pły­nu mó­zgo­wo­-rdze­nio­we­go i ich kon­tak­cie z neu­ro­na­mi oka­za­ła się zwięk­szo­na prze­pusz­czal­ność ba­rie­ry krew­-mózg. ¹⁷ Do wzro­stu prze­pusz­czal­no­ści mo­że do­cho­dzić na sku­tek wie­lu me­cha­ni­zmów, za­rów­no swo­istych dla SLE (np. od­kła­da­nie się kom­plek­sów im­mu­no­lo­gicz­nych, cy­to­ki­ny), jak i nie­swo­istych (np. pa­le­nie pa­pie­ro­sów, stres, nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze). Co wię­cej, w prze­ci­wień­stwie do in­nych opi­sa­nych wcze­śniej prze­ciw­ciał an­ty­neu­ro­nal­nych prze­ciw­cia­ła an­ty­-NR2 mo­gą – jak wy­ka­za­no – in­du­ko­wać apop­to­zę neu­ro­nów za­rów­no in vi­tro, jak i in vi­vo. Pro­wa­dzi to do uszko­dzeń neu­ro­nów przy­po­mi­na­ją­cych swo­im ob­ra­zem skut­ki tok­sycz­ne­go dzia­ła­nia ami­no­kwa­sów po­bu­dza­ją­cych. Efekt ten jest wy­wo­ły­wa­ny przez frag­ment prze­ciw­cia­ła wią­żą­cy an­ty­gen, a je­go po­wsta­wa­nie ha­mu­je me­man­ty­na, an­ta­go­ni­sta re­cep­to­rów NMDA. ¹⁷

In­te­re­su­ją­ce da­ne na te­mat prze­ciw­ciał an­ty­-NR2 po­cho­dzą głów­nie z prób na zwie­rzę­tach i wy­ma­ga­ją po­twier­dze­nia w ba­da­niach z udzia­łem pa­cjen­tów do­tknię­tych NP­-SLE. Kil­ka prze­pro­wa­dzo­nych jak do­tąd ana­liz związ­ków te­go pod­ty­pu prze­ciw­ciał an­ty­neu­ro­nal­nych z po­wsta­wa­niem ob­ja­wów NP w tocz­niu przy­nio­sło sprzecz­ne wy­ni­ki. W pró­bie, w któ­rej uczest­ni­czy­ło 57 pa­cjen­tów z SLE, Omdal i wsp. ¹⁹ wy­ka­za­li zwią­zek mię­dzy prze­ciw­cia­ła­mi an­ty­-NR2 a ob­ni­żo­nym na­stro­jem i osła­bio­ną pa­mię­cią krót­ko­trwa­łą oraz po­gor­sze­nie umie­jęt­no­ścią ucze­nia się. W trzech in­nych prze­kro­jo­wych ba­da­niach prze­pro­wa­dzo­nych przez Han­ly’ego i wsp. ²⁰ (65 pa­cjen­tów), Har­ri­son i wsp. ²¹ (93 pa­cjen­tów) oraz Lep­te­vą i wsp. ²² (60 pa­cjen­tów) nie po­twier­dzo­no jed­nak za­leż­no­ści mię­dzy krą­żą­cy­mi we krwi prze­ciw­cia­ła­mi an­ty­-NR2 i za­bu­rze­nia­mi po­znaw­czy­mi. Lep­te­va i wsp. ²² wy­kry­li ich zwią­zek z de­pre­sją. Bio­rąc pod uwa­gę nie­sta­łość wy­stę­po­wa­nia nie­któ­rych au­to­prze­ciw­ciał tocz­nio­wych, Han­ly i wsp. ²⁰ zba­da­li tak­że kli­nicz­ne im­pli­ka­cje utrzy­mu­ją­ce­go się pod­wyż­szo­ne­go stę­że­nia prze­ciw­ciał an­ty­-NR2. W cią­gu 5-let­niej ob­ser­wa­cji nie wy­ka­za­no żad­nej aso­cja­cji ze zmia­na­mi w za­kre­sie funk­cji po­znaw­czych ani po­ja­wia­niem się no­wych ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych. Nie za­uwa­żo­no po­nad­to związ­ku mię­dzy wzro­stem stę­że­nia au­to­prze­ciw­ciał a wy­stą­pie­niem za­bu­rzeń po­znaw­czych i in­nych ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych.

Do­wo­dów na ist­nie­nie wy­raź­niej­szych związ­ków mo­gły do­star­czyć ba­da­nia z oce­ną stę­że­nia prze­ciw­ciał an­ty­-NR2 w pły­nie mó­zgo­wo­-rdze­nio­wym. Yoshio i wsp. ²³ prze­ana­li­zo­wa­li prób­ki pły­nu mó­zgo­wo­-rdze­nio­we­go i su­ro­wi­cy po­cho­dzą­ce od 80 cho­rych na SLE (53 z ob­ja­wa­mi neu­rop­sy­chia­trycz­ny­mi i 27 bez nich) oraz wy­ka­za­li sil­niej­sze związ­ki mię­dzy ob­ja­wa­mi neu­rop­sy­chia­trycz­ny­mi a stę­że­niem au­to­prze­ciw­ciał w pły­nie mó­zgo­wo­-rdze­nio­wym niż krą­żą­cych we krwi. Zwią­zek ten był naj­wy­raź­niej­szy u pa­cjen­tów ma­ją­cych za­rów­no ob­ja­wy neu­ro­lo­gicz­ne, jak i za­bu­rze­nia psy­chicz­ne (przy­pad­ki zło­żo­ne). Za­tem cho­ciaż ba­da­nia na zwie­rzę­tach do­star­czy­ły wie­lu da­nych wska­zu­ją­cych na uszko­dze­nie neu­ro­nów przez au­to­prze­ciw­cia­ła, ro­la prze­ciw­ciał an­ty­-NR2 w pa­to­ge­ne­zie i dia­gno­sty­ce NP­-SLE po­zo­sta­je nie­wy­ja­śnio­na.

Me­dia­to­ry za­pa­le­nia

Ba­da­nia ja­poń­skie ja­ko pierw­sze wska­za­ły na zwią­zek mię­dzy zwięk­szo­nym wy­twa­rza­niem in­ter­leu­ki­ny (IL) 6 w ob­rę­bie OUN a na­pa­da­mi pa­dacz­ko­wy­mi ²⁴ i in­ter­fe­ro­nu­-α a psy­cho­zą tocz­nio­wą. ²⁵ Ko­lej­ne ana­li­zy do­star­czy­ły dal­szych do­wo­dów na wy­twa­rza­nie IL­-6 w OUN i zi­den­ty­fi­ko­wa­ły in­ne po­ten­cjal­nie istot­ne cy­to­ki­ny, jak IL­-10, IL­-2 i IL­-8.

Do in­nych me­dia­to­rów za­pa­le­nia o du­żym zna­cze­niu na­le­żą praw­do­po­dob­nie me­ta­lo­pro­te­ina­zy ma­cie­rzy po­za­ko­mór­ko­wej (MMP) – ro­dzi­na en­do­pe­rok­sy­daz, któ­re ma­ją zdol­ność nisz­cze­nia ele­men­tów ma­cie­rzy. MMP­-9 jest ge­la­ty­na­zą, któ­rej pod­wyż­szo­na ak­tyw­ność jest wią­za­na z ta­ki­mi cho­ro­ba­mi, jak stward­nie­nie roz­sia­ne, ze­spół Gu­il­la­ina­-Barrégo, RZS i SLE. W nie­daw­no pro­wa­dzo­nym ba­da­niu ana­li­zo­wa­no związ­ki mię­dzy ak­tyw­no­ścią MMP­-9 w su­ro­wi­cy a NP­-SLE. ²⁶ Choć nie za­ob­ser­wo­wa­no żad­nych róż­nic w ak­tyw­no­ści MMP­-9 mię­dzy pa­cjen­ta­mi z tocz­niem a gru­pą kon­tro­l­ną (zdro­we oso­by), zwięk­szo­na ak­tyw­ność MMP­-9 wią­za­ła się z wy­stę­po­wa­niem NP­-SLE, a w szcze­gól­no­ści z za­bu­rze­nia­mi ko­gni­tyw­ny­mi. W prób­kach pły­nu mó­zgo­wo­-rdze­nio­we­go rów­nież wy­ka­za­no więk­szą ak­tyw­ność MMP­-9 u pa­cjen­tów z NP­-SLE niż u cho­rych na to­czeń bez tych ob­ja­wów i zdro­wej po­pu­la­cji. ²⁷ Co wię­cej, do­dat­nia ko­re­la­cja mię­dzy ak­tyw­no­ścią tych me­ta­lo­pro­te­inaz w pły­nie mó­zgo­wo­-rdze­nio­wym a stę­że­niem cy­to­kin pro­za­pal­nych i bio­mar­ke­rów de­gra­da­cji neu­ro­nów oraz gle­ju­ ²⁷ po­twier­dza przy­pusz­cze­nie, że zwięk­szo­ne wy­twa­rza­nie MMP­-9 jest za­leż­ne od cy­to­kin i od­po­wia­da za uszko­dze­nia w ob­rę­bie OUN.

Bio­lo­gicz­ne mar­ke­ry uszko­dze­nia ośrod­ko­we­go ukła­du ner­wo­we­go

U 33% pa­cjen­tów z ob­ja­wa­mi neu­rop­sy­chia­trycz­ny­mi ob­ser­wu­je się nie­cha­rak­te­ry­stycz­ne ano­ma­lie obej­mu­ją­ce ple­ocy­to­zę i pod­wyż­szo­ne stę­że­nie biał­ka w pły­nie mó­zgo­wo­-rdze­nio­wym. Ostat­nio ba­da­no bar­dziej swo­iste mar­ke­ry de­struk­cji ko­mó­rek w ob­rę­bie OUN. ²⁸ Stwier­dzo­no pod­wyż­szo­ne stę­że­nie neu­ro­fi­la­men­tów o ni­skiej ma­sie czą­stecz­ko­wej (NFL – neu­ro­fi­la­ment tri­plet pro­te­in) w pły­nie mó­zgo­wo­-rdze­nio­wym, któ­re od­zwier­cie­dla neu­ro­nal­ne, a zwłasz­cza ak­so­nal­ne uszko­dze­nia. Wy­stę­po­wa­ło ono czę­ściej u pa­cjen­tów z NP­-SLE niż u zdro­wych osób lub osób cho­rych na to­czeń bez ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych. Czu­łość te­go mar­ke­ra wy­nio­sła 74%, a swo­istość 65%. In­nym wskaź­ni­kiem jest pod­wyż­szo­ne stę­że­nie włó­kien­ko­we­go kwa­śne­go biał­ka gle­ju (GFAP), ty­po­we dla astro­cy­tar­nej glio­zy lub bli­zno­wa­ce­nia, któ­re­go czu­łość wy­nio­sła 48% a swo­istość 87%. Co wię­cej, stę­że­nia za­rów­no NFL, jak i GFAP ko­re­lo­wa­ły z od­chy­le­nia­mi od nor­my w ba­da­niu re­zo­nan­su ma­gne­tycz­ne­go (MRI) i ule­ga­ły zmniej­sze­niu po sku­tecz­nym le­cze­niu ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych za po­mo­cą cy­klo­fos­fa­mi­du. Cho­ciaż wy­so­kie stę­że­nia NFL i GFAP nie są pa­to­gno­mo­nicz­ne dla SLE, przy­to­czo­ne da­ne wska­zu­ją, że mo­gą one stać się obiek­tyw­nym mar­ke­rem za­ję­cia ukła­du ner­wo­we­go u pa­cjen­tów z tocz­niem.

Zdol­no­ści po­znaw­cze i jej za­bu­rze­nia

Za­bu­rze­nia po­znaw­cze mo­gą być po­strze­ga­ne ja­ko od­ręb­na pod­gru­pa NP­-SLE, mo­gą tak­że słu­żyć ja­ko wy­znacz­nik ogól­ne­go sta­nu kli­nicz­ne­go mó­zgu. Za po­mo­cą neu­rop­sy­cho­lo­gicz­nych tech­nik oce­ny usta­lo­no, że upo­śle­dze­nie funk­cji po­znaw­czych do­ty­czy do 80% pa­cjen­tów z SLE, ² choć z więk­szo­ści ba­dań wy­ni­ka, że ich czę­stość wa­ha się od 17% do 66%. ^{29, 30} Nie ma jed­ne­go wzor­ca za­bu­rzeń po­znaw­czych zwią­za­nych z tocz­niem, ale naj­czę­ściej ob­ser­wo­wa­ne ano­ma­lie to spo­wol­nie­nie pro­ce­sów po­znaw­czych, osła­bie­nie uwa­gi, upo­śle­dze­nie pa­mię­ci ope­ra­cyj­nej, za­bu­rze­nia funk­cji wy­ko­naw­czych (trud­no­ści z re­ali­za­cją róż­nych za­dań w tym sa­mym cza­sie, or­ga­ni­za­cją i pla­no­wa­niem). U więk­szo­ści cho­rych na SLE wy­kry­wa się sto­sun­ko­wo ła­god­ne nie­do­bo­ry, jed­nak zdol­no­ści po­znaw­cze po­win­no się sta­ran­nie oce­niać tak­że u ba­da­nych w gru­pach kon­tro­l­nych, gdyż ma to klu­czo­we zna­cze­nie dla okre­śle­nia norm, ja­kie po­win­ny speł­niać oso­by zdro­we lub obar­czo­ne in­ny­mi cho­ro­ba­mi prze­wle­kły­mi.

Oce­na funk­cji po­znaw­czych u cho­rych na SLE

Nie ma pro­ste­go te­stu prze­sie­wo­we­go na obec­ność za­bu­rzeń ko­gni­tyw­nych w tocz­niu. Su­biek­tyw­ne do­nie­sie­nia o dys­funk­cjach po­znaw­czych są nie dość wia­ry­god­ne, a z dru­giej stro­ny wy­ko­na­nie wie­lu te­stów neu­rop­sy­cho­lo­gicz­nych jest dłu­go­trwa­łe i kło­po­tli­we oraz wy­ma­ga spe­cja­li­stycz­ne­go nad­zo­ru i in­ter­pre­ta­cji. Ba­da­nie Mo­di­fied Mi­ni­-Men­tal Sta­tus, choć ła­twe do prze­pro­wa­dze­nia, nie jest zbyt czu­łe w wy­kry­wa­niu ła­god­nych za­bu­rzeń po­znaw­czych, zwłasz­cza osła­bie­nia funk­cji wy­ko­naw­czych, czę­ste­go u pa­cjen­tów z SLE. Sa­mo­oce­na zdol­no­ści po­znaw­czych przez pa­cjen­ta jest obec­nie je­dy­nym in­stru­men­tem, ja­kim mo­gą po­słu­żyć się le­ka­rze po­dej­rze­wa­ją­cy nie­do­bo­ry w tym ob­sza­rze. Roz­po­zna­nie moż­na więc usta­lić tyl­ko na pod­sta­wie te­stów do roz­po­zna­wa­nia za­bu­rzeń po­znaw­czych, a wy­bra­ni pa­cjen­ci po­win­ni być kon­sul­to­wa­ni przez neu­rop­sy­cho­lo­ga.

W ostat­nich ba­da­niach za­miast tra­dy­cyj­nych te­stów wy­ko­rzy­sty­wa­no te­sty zauto­ma­ty­zo­wa­ne, prze­pro­wa­dza­ne za po­śred­nic­twem kom­pu­te­ra. ³ Czas wy­ko­ny­wa­nia te­stów jest wów­czas skró­co­ny, a przy­go­to­wa­nie per­so­ne­lu do ich prze­pro­wa­dza­nia jest pro­ste, co uła­twia ru­ty­no­we sto­so­wa­nie tej me­to­dy. Zauto­ma­ty­zo­wa­na oce­na neu­rop­sy­cho­lo­gicz­na (The Au­to­ma­ted Neu­rop­sy­cho­lo­gi­cal As­ses­sments Me­trics) jest ze­sta­wem ob­słu­gi­wa­nych przez kom­pu­ter te­stów, spe­cjal­nie za­pro­jek­to­wa­nym do wie­lo­krot­ne­go ba­da­nia cho­re­go. Nie­daw­ne ba­da­nie z udzia­łem pa­cjen­tów z SLE wy­ka­za­ło prze­wa­gę tych ba­dań nad ty­po­wym ba­da­niem neu­rop­sy­cho­lo­gicz­nym, ³¹ co skła­nia do wy­ko­rzy­sty­wa­nia tej me­to­dy w ko­lej­nych ba­da­niach z udzia­łem cho­rych na to­czeń.

W po­pu­la­cjach, w któ­rych nie wy­stę­pu­je SLE wy­od­ręb­nia się róż­ne przy­czy­ny po­wsta­wa­nia za­bu­rzeń po­znaw­czych. Wie­le z tych czyn­ni­ków mo­że być obec­nych tak­że w tocz­niu lub ule­gać na­si­le­niu przez tę cho­ro­bę (tab. 2). To, czy sprzy­ja­ją one wy­stę­po­wa­niu dys­funk­cji po­znaw­czych u pa­cjen­tów z SLE, czy wręcz je po­wo­du­ją, wy­ma­ga in­dy­wi­du­al­nej oce­ny. Za­bu­rze­nia na­stro­ju i ob­ni­że­nie kom­for­tu psy­chicz­ne­go – na­wet je­śli nie są po­par­te dia­gno­zą psy­chia­trycz­ną – wpły­wa­ją, jak do­wie­dzio­no, na funk­cje po­znaw­cze i wy­ni­ki te­stów neu­rop­sy­cho­lo­gicz­nych. W więk­szo­ści ba­dań, po­słu­gu­jąc się róż­ny­mi me­to­da­mi okre­śla­nia na­si­le­nia SLE, nie wy­ka­za­no za­leż­no­ści mię­dzy ak­tyw­no­ścią cho­ro­by a upo­śle­dze­niem zdol­no­ści po­znaw­czej. Nie stwier­dzo­no po­nad­to żad­nej sta­łej za­leż­no­ści mię­dzy sto­so­wa­niem gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów w tocz­niu i ich daw­ką a za­bu­rze­nia­mi ko­gni­tyw­ny­mi.

Ta­be­la 2. In­ne niż SLE przy­czy­ny za­bu­rzeń po­znaw­czych

Dia­gno­sty­ka ob­ra­zo­wa

Neu­ro­obra­zo­wa­nie po­zwa­la u pa­cjen­tów z NP­-SLE za­rów­no na uwi­docz­nie­nie struk­tur mó­zgu, jak i oce­nę je­go funk­cji. Cho­ciaż to­mo­gra­fia kom­pu­te­ro­wa (TK) jest pre­fe­ro­wa­ną tech­ni­ką dia­gno­zo­wa­nia ostrych krwo­to­ków we­wnątrz­czasz­ko­wych, w ob­ra­zo­wa­niu in­nych pa­to­lo­gii zo­sta­ła w du­żej mie­rze za­stą­pio­na przez bar­dziej czu­ły re­zo­nans ma­gne­tycz­ny (MRI). ³² Ska­no­wa­nie za po­mo­cą MRI po­zwa­la wy­kryć ano­ma­lie u 19-70% pa­cjen­tów z SLE. Ob­ra­zo­wa­nie w se­kwen­cji T₂-za­leż­nej umoż­li­wia wy­kry­cie pa­to­lo­gicz­nych pro­ce­sów pro­wa­dzą­cych do obrzę­ku mó­zgu i ma więk­szą czu­łość w NP­-SLE niż se­kwen­cja T₁-za­leż­na. Tech­ni­ka FLA­IR (flu­id at­te­nu­ating in­ver­sion re­co­ve­ry), po­zwa­la­ją­ca na stłu­mie­nie sy­gna­łu pły­nu mó­zgo­wo­-rdze­nio­we­go i wy­raź­niej­sze za­zna­cze­nie ob­sza­ru obrzę­ku, zwięk­sza do­dat­ko­wo uży­tecz­ność se­kwen­cji T₂-za­leż­nej.

Ob­ja­wy neu­ro­lo­gicz­ne ogni­sko­we wią­żą się przede wszyst­kim z utrwa­lo­ny­mi uszko­dze­nia­mi przy­ko­mo­ro­wej i pod­ko­ro­wej isto­ty bia­łej, zwy­kle w miej­scu prze­bie­gu du­żych na­czyń mó­zgo­wych. ³³ Mno­gie uszko­dze­nia isto­ty bia­łej są jed­nak nie­swo­iste i czę­sto przy­pi­su­je się je ra­czej nad­ci­śnie­niu tęt­ni­cze­mu, dłu­go­trwa­łym cho­ro­bom czy uogól­nio­nym scho­rze­niom ma­łych na­czyń niż obec­no­ści NP­-SLE. Je­śli zmia­ny są sto­sun­ko­wo du­że, umiej­sco­wio­ne w cie­le mo­dze­lo­wa­tym i wi­docz­ne w se­kwen­cji T₁-za­leż­nej, na­le­ży roz­wa­żyć roz­po­zna­nie stward­nie­nia roz­sia­ne­go. Roz­sia­ne ob­ja­wy neu­rop­sy­chia­trycz­ne u pa­cjen­tów z SLE są zwią­za­ne z prze­mi­ja­ją­cy­mi pod­ko­ro­wy­mi uszko­dze­nia­mi isto­ty bia­łej i nie­re­gu­lar­ny­mi hi­per­in­ten­syw­ny­mi zmia­na­mi w isto­cie sza­rej, któ­re zwy­kle nie ogra­ni­cza­ją się do oko­lic du­żych na­czyń mó­zgo­wych. ³³ In­ne ano­ma­lie wy­kry­wa­ne w MRI u pa­cjen­tów z SLE to udar nie­do­krwien­ny, za­krze­pi­ca za­tok żyl­nych mó­zgu i mie­lo­pa­tia, na któ­rej ist­nie­nie wska­zu­je wzmo­żo­ny sy­gnał w rdze­niu krę­go­wym. MRI po­zwa­la tak­że na ilo­ścio­wą i ob­ję­to­ścio­wą ana­li­zę atro­fii mó­zgu.

Naj­bar­dziej obiek­tyw­ną me­to­dą ba­da­nia funk­cji mó­zgu jest po­zy­tro­no­wa to­mo­gra­fia emi­syj­na, ale wzglę­dy prak­tycz­ne ogra­ni­cza­ją jej za­sto­so­wa­nie. ³⁴ To­mo­gra­fia emi­syj­na po­je­dyn­cze­go fo­to­nu (SPECT). ³⁴ umoż­li­wia pół­i­lo­ścio­wą ana­li­zę me­ta­bo­li­zmu tkan­ki mó­zgo­wej i re­gio­nal­ne­go prze­pły­wu krwi. Jest to me­to­da wy­jąt­ko­wo czu­ła. W ba­da­niach z udzia­łem pa­cjen­tów z tocz­niem SPECT po­zwa­lał na wy­kry­cie za­rów­no roz­sia­nych, jak i ogni­sko­wych zmian – utrwa­lo­nych i od­wra­cal­nych. Ob­ra­zy zmian nie są jed­nak swo­iste dla SLE i nie za­wsze ko­re­lu­ją z ob­ja­wa­mi neu­rop­sy­chia­trycz­ny­mi. W prak­ty­ce na­wet u 50% cho­rych na to­czeń bez tych ob­ja­wów mo­gą wy­stę­po­wać nie­pra­wi­dło­wo­ści w ba­da­niu SPECT. ³²

Roz­wój tech­nik MRI stwo­rzył no­we moż­li­wo­ści oce­ny me­ta­bo­li­zmu i funk­cji mó­zgu. An­gio­gra­fia re­zo­nan­su ma­gne­tycz­ne­go po­zwa­la na nie­in­wa­zyj­ne ob­ra­zo­wa­nie mó­zgo­we­go prze­pły­wu krwi, cho­ciaż praw­do­po­dob­nie nie jest to opty­mal­na me­to­da w przy­pad­ku ma­łych na­czyń, a nie­pra­wi­dło­wo­ści w tych wła­śnie na­czy­niach do­mi­nu­ją w NP­-SLE. Spek­tro­sko­pia re­zo­nan­su ma­gne­tycz­ne­go umoż­li­wia iden­ty­fi­ka­cję i oce­nę ilo­ścio­wą me­ta­bo­li­tów mó­zgu, do­star­cza­jąc po­śred­nich do­wo­dów na zmia­ny w ko­mór­kach. ³² Me­to­da trans­fe­ru ma­gne­ty­za­cji po­zwa­la na­to­miast na oce­nę struk­tur mó­zgu i uszko­dzeń, zwłasz­cza szla­ków ner­wo­wych isto­ty bia­łej, któ­re nie­ła­two uwi­docz­nić za po­mo­cą kla­sycz­ne­go MRI. Tech­ni­ka ta jest szcze­gól­nie przy­dat­na w wy­kry­wa­niu i ana­li­zie ilo­ścio­wej roz­sia­nych uszko­dzeń mó­zgu. ³⁵

Ob­ra­zo­wa­nie dy­fu­zyj­ne MRI do­star­cza do­dat­ko­wych in­for­ma­cji na te­mat jed­no­rod­no­ści i spo­isto­ści isto­ty bia­łej. Cho­ciaż u pa­cjen­tów z NP­-SLE w ska­nach wy­stę­pu­ją od­chy­le­nia, ³⁶ nie jest pew­ne, czy ist­nie­ją róż­ni­ce w ob­ra­zach dy­fu­zyj­nych mię­dzy pa­cjen­ta­mi z ak­tyw­ną cho­ro­bą, a ty­mi z dłu­go­trwa­łym uszko­dze­niem mó­zgu. In­ną tech­ni­ką opar­tą na re­zo­nan­sie ma­gne­tycz­nym jest funk­cjo­nal­ne MRI, w któ­rym oce­ny mó­zgo­we­go prze­pły­wu krwi i ak­tyw­no­ści neu­ro­nów do­ko­nu­je się na pod­sta­wie po­mia­ru utle­no­wa­nia he­mo­glo­bi­ny. Z za­in­te­re­so­wa­niem ocze­ku­je się wy­ni­ków ba­dań z wy­ko­rzy­sta­niem tej me­to­dy z udzia­łem cho­rych na SLE.

Usta­le­nie roz­po­zna­nia

U pa­cjen­ta z SLE i ob­ja­wa­mi neu­rop­sy­chia­trycz­ny­mi na­le­ży w pierw­szej ko­lej­no­ści usta­lić, czy przy­czy­ną ob­ja­wów jest SLE (pro­ces cho­ro­bo­wy lub te­ra­pia), czy in­na cho­ro­ba. Wo­bec bra­ku dia­gno­stycz­ne­go zło­te­go stan­dar­du ob­ja­wów neu­rop­sy­cho­lo­gicz­nych w tocz­niu, roz­róż­nie­nia te­go do­ko­nu­je się, głów­nie wy­klu­cza­jąc in­ne przy­czy­ny. Usta­le­nie roz­po­zna­nia wy­ma­ga więc sta­ran­nej ana­li­zy każ­de­go przy­pad­ku w opar­ciu o da­ne kli­nicz­ne, la­bo­ra­to­ryj­ne i po­cho­dzą­ce z ba­dań ob­ra­zo­wych. Za­kres wy­ko­rzy­sta­nia tych da­nych za­le­ży od wie­lu kli­nicz­nych uwa­run­ko­wań.

Oce­na pły­nu mó­zgo­wo­-rdze­nio­we­go po­win­na słu­żyć przede wszyst­kim wy­klu­cze­niu za­ka­że­nia. Trwa­ją ba­da­nia nad za­sto­so­wa­niem po­mia­ru stę­że­nia au­to­prze­ciw­ciał, cy­to­kin i mar­ke­rów uszko­dze­nia ukła­du ner­wo­we­go w pły­nie mó­zgo­wo­-rdze­nio­wym. Spo­śród au­to­prze­ciw­ciał krą­żą­cych we krwi naj­więk­szą szan­sę na wy­ko­rzy­sta­nie w dia­gno­sty­ce wy­da­ją się mieć prze­ciw­cia­ła an­ty­fos­fo­li­pi­do­we. Z ra­cji sprzecz­nych wy­ni­ków ba­dań trud­no spe­ku­lo­wać o moż­li­wym zna­cze­niu prze­ciw­ciał prze­ciw ry­bo­so­mal­ne­mu biał­ku P. Okre­śle­nia wy­ma­ga tak­że ro­la prze­ciw­ciał an­ty­-NR2 w NP­-SLE. Ba­da­nia neu­ro­obra­zo­we po­win­ny obej­mo­wać oce­nę struk­tur mó­zgu i je­go funk­cji. Te­sty neu­rop­sy­cho­lo­gicz­ne mo­gą być wy­ko­rzy­sta­ne prak­tycz­nie tyl­ko do po­twier­dze­nia istot­nych za­bu­rzeń po­znaw­czych, gdyż izo­lo­wa­ne sub­kli­nicz­ne de­fi­cy­ty nie ma­ją więk­sze­go zna­cze­nia.

Le­cze­nie

Te­ra­pia mu­si być do­sto­so­wa­na do in­dy­wi­du­al­nych uwa­run­ko­wań pa­cjen­tów (tab. 3). Jak do­tąd prze­pro­wa­dzo­no nie­wie­le kon­tro­lo­wa­nych ba­dań da­ją­cych moż­li­wość po­twier­dze­nia słusz­no­ści de­cy­zji te­ra­peu­tycz­nych. Pierw­szym kro­kiem jest iden­ty­fi­ka­cja i le­cze­nie czyn­ni­ków, któ­re mo­gą po­gar­szać stan cho­re­go, jak nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze, za­ka­że­nia, za­bu­rze­nia me­ta­bo­licz­ne. Na­le­ży też roz­wa­żyć ob­ja­wo­wą te­ra­pię za po­mo­cą le­ków prze­ciw­pa­dacz­ko­wych, neu­ro­lep­ty­ków i le­ków prze­ciw­de­pre­syj­nych.

Ta­be­la 3. Po­stę­po­wa­nie w przy­pad­ku wy­stą­pie­nia ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych u pa­cjen­tów z SLE

Le­cze­nie im­mu­no­su­pre­syj­ne za po­mo­cą gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów w du­żych daw­kach, aza­tio­pry­ny, cy­klo­fos­fa­mi­du lub my­ko­fe­no­la­nu mo­fe­ti­lu jest sto­so­wa­ne w róż­nym za­kre­sie. Ewen­tu­al­ne ko­rzy­ści z wy­ko­rzy­sta­nia w NP­-SLE do­ust­nych lub do­żyl­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów ana­li­zo­wa­no tyl­ko w jed­nym ba­da­niu, ³⁷ prze­pro­wa­dzo­nym pod kon­tro­lą pla­ce­bo. ^{38, 39} Nie­daw­ne otwar­te ba­da­nie na pró­bie 13 pa­cjen­tów z psy­cho­zą tocz­nio­wą wy­ka­za­ło ko­rzyst­ne re­zul­ta­ty sto­so­wa­nia cy­klo­fos­fa­mi­du do­ust­nie przez 6 mie­się­cy i na­stęp­nie te­ra­pii pod­trzy­mu­ją­cej aza­tio­pry­ną. ⁴⁰ Po­dob­ne wy­ni­ki przy­nio­sło po­da­wa­nie w NP­-SLE cy­klo­fos­fa­mi­du w do­żyl­nych pul­sach (te­ra­pia przy­po­mi­na­ją­ca sto­so­wa­ną w tocz­nio­wym za­pa­le­niu ne­rek), jed­nak jak do­tąd prze­pro­wa­dzo­no tyl­ko jed­no kon­tro­lo­wa­ne ba­da­nie. ⁴¹ Ba­ri­le­-Fa­bris i wsp. ⁴¹ po­rów­na­li sto­so­wa­nie prze­ry­wa­nej do­żyl­nej te­ra­pii cy­klo­fos­fa­mi­dem do wle­wów z me­tyl­pred­ni­zo­lo­nu u cho­rych na SLE z do­mi­nu­ją­cym kom­po­nen­tem neu­ro­lo­gicz­nym. W cza­sie le­cze­nia (trwa­ją­ce­go do 2 lat) stwier­dzo­no, że cy­klo­fo­fa­mid był zna­czą­co czę­ściej sku­tecz­ny (95%) niż me­tyl­pred­ni­zo­lon (54%) (p<0,03). Im­mu­no­su­pre­sja za­wie­ra­ją­ca za­zwy­czaj w swo­im skła­dzie kor­ty­ko­ste­ro­idy jest zwy­kle łą­czo­na z le­cze­niem ob­ja­wo­wym, np. neu­ro­lep­ty­ka­mi. Ce­lo­wa­na te­ra­pia im­mu­no­su­pre­syj­na z za­sto­so­wa­niem prze­ciw­ciał an­ty­-CD20 zmniej­sza­ją­cych licz­bę lim­fo­cy­tów B, w mo­no­te­ra­pii lub łącz­nie z cy­klo­fos­fa­mi­dem jest obie­cu­ją­ca, ale wy­ma­ga dal­szych ba­dań. W cho­ro­bie z ogni­sko­wy­mi ob­ja­wa­mi neu­rop­sy­chia­trycz­ny­mi i z obec­no­ścią prze­ciw­ciał an­ty­fos­fo­li­pi­do­wych su­ge­ru­je się sto­so­wa­nie le­ków prze­ciw­za­krze­po­wych; ta­ka te­ra­pia trwa naj­czę­ściej do koń­ca ży­cia. ^{42, 43}

U pa­cjen­tów z kli­nicz­nie po­twier­dzo­ny­mi za­bu­rze­nia­mi po­znaw­czy­mi moż­na roz­wa­żyć te­ra­pię far­ma­ko­lo­gicz­ną i re­ha­bi­li­ta­cję ko­gni­tyw­ną. Żad­na z tych me­tod nie jest jed­nak po­wszech­nie sto­so­wa­na u cho­rych na SLE, nie mó­wiąc już o po­twier­dze­niu ich sku­tecz­no­ści. Do­tych­czas prze­pro­wa­dzo­no tyl­ko jed­no kon­tro­lo­wa­ne pla­ce­bo ba­da­nie nad sku­tecz­no­ścią far­ma­ko­te­ra­pii w zwią­za­nych z tocz­niem dys­funk­cjach po­znaw­czych. ³⁷ Dzie­się­ciu pa­cjen­tów z SLE, któ­rzy nie sto­so­wa­li uprzed­nio gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów za­kwa­li­fi­ko­wa­no do ba­da­nia me­to­dą po­dwój­nie śle­pej, kon­tro­lo­wa­nej pró­by ty­pu n-of­-1. Po­da­wa­no im pred­ni­zo­lon w daw­ce 1 × 0,5 mg/kg m.c./24h. Od­no­to­wa­no po­pra­wę zdol­no­ści po­znaw­czych u 5 z 8 pa­cjen­tów, któ­rzy ukoń­czy­li ba­da­nie. Sto­so­wa­nie le­ków an­ty­agre­ga­cyj­nych lub prze­ciw­za­krze­po­wych te­ra­pii w tocz­niu z obec­no­ścią prze­ciw­ciał an­ty­fos­fo­li­pi­do­wych bez współ­ist­nie­nia cho­ro­by za­krze­po­wo­-za­to­ro­wej w ce­lu ko­rek­cji za­bu­rzeń po­znaw­czych ma pod­sta­wy teo­re­tycz­ne, ale z ra­cji bra­ku do­wo­dów na­uko­wych po­zo­sta­je kon­tro­wer­syj­ne. Co cie­ka­we, nie­daw­no prze­pro­wa­dzo­ne cią­głe ba­da­nie ob­ser­wa­cyj­ne po­ka­za­ło, że kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy szcze­gól­nie u star­szych pa­cjen­tów z SLE lub z czyn­ni­ka­mi ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go mo­że po­pra­wiać funk­cje po­znaw­cze. ⁴⁴

Jak do­tąd nie ana­li­zo­wa­no w ba­da­niach za­sad­no­ści sto­so­wa­nia u pa­cjen­tów z SLE far­ma­ko­te­ra­pii ma­ją­cej na ce­lu roz­sze­rze­nie moż­li­wo­ści po­znaw­czych. Le­ki po­pra­wia­ją­ce funk­cje po­znaw­cze opra­co­wa­no z my­ślą o te­ra­pii scho­rzeń, ta­kich jak cho­ro­ba Al­zhe­ime­ra czy za­bu­rze­nia kon­cen­tra­cji uwa­gi. Nie­re­gu­lar­ność wy­stę­po­wa­nia i zmien­ny czas trwa­nia de­fi­cy­tów po­znaw­czych w tocz­niu wraz z bra­kiem bio­lo­gicz­nych pod­staw sku­tecz­no­ści tych środ­ków utrud­nia­ją jed­nak za­pro­jek­to­wa­nie ba­dań. Cho­ciaż le­ki te nie wy­ka­zu­ją swo­iste­go dzia­ła­nia na okre­ślo­ną cho­ro­bę, nie ma da­nych po­zwa­la­ją­cych za­ak­cep­to­wać bądź od­rzu­cić sto­so­wa­nie ich w za­bu­rze­niach po­znaw­czych to­wa­rzy­szą­cych SLE.

Po­dob­ne pro­ble­my zwią­za­ne ze zmien­no­ścią za­bu­rzeń i bra­kiem po­twier­dzo­ne­go me­cha­ni­zmu dzia­ła­nia kom­pli­ku­ją pró­by zba­da­nia sku­tecz­no­ści re­ha­bi­li­ta­cji ko­gni­tyw­nej. Zwy­kle po­le­ga ona na in­ten­syw­nym po­now­nym prze­szko­le­niu zdol­no­ści po­znaw­czych. Zin­dy­wi­du­ali­zo­wa­ne pro­gra­my re­ha­bi­li­ta­cyj­ne da­ją do­bre efek­ty u nie­któ­rych cho­rych, ale wy­ka­za­nie ich przy­dat­no­ści u ogó­łu pa­cjen­tów z SLE w dal­szym cią­gu sta­no­wi du­żą trud­ność. Pro­gra­my re­ha­bi­li­ta­cji ko­gni­tyw­nej wy­ko­rzy­sty­wa­no w róż­nych scho­rze­niach (np. udar, de­men­cja, po­ura­zo­we uszko­dze­nie mó­zgu, stward­nie­nie roz­sia­ne) w ce­lu przy­swo­je­nia przez pa­cjen­tów tech­nik ada­pto­wa­nia się do dys­funk­cji po­znaw­czych – tak aby mo­gli oni utrzy­mać obec­ny, je­śli nie od­zy­skać po­przed­ni, po­ziom sa­mo­dziel­no­ści.

Do nie­daw­na nie ist­nia­ły żad­ne pro­gra­my re­ha­bi­li­ta­cji dla pa­cjen­tów z tocz­niem. Me­to­dę psy­cho­edu­ka­cyj­nej in­ter­wen­cji gru­po­wej opra­co­wa­no, aby po­pra­wić zdol­no­ści po­znaw­cze tych pa­cjen­tów. ⁴⁵ Re­zul­ta­ty ba­da­nia pi­lo­ta­żo­we­go po­ka­zu­ją, że me­to­da ta mo­że po­pra­wić zdol­no­ści za­pa­mię­ty­wa­nia i przy­po­mi­na­nia so­bie oraz spraw­ność w wy­ko­ny­wa­niu co­dzien­nych za­dań an­ga­żu­ją­cych funk­cje ko­gni­tyw­ne. Pro­gra­my re­ha­bi­li­ta­cji nie są jesz­cze ogól­nie do­stęp­ne, ale pa­cjen­tów z SLE, u któ­rych po­twier­dzo­no wy­stę­po­wa­nie za­bu­rzeń po­znaw­czych moż­na kie­ro­wać na za­ję­cia re­ha­bi­li­ta­cyj­ne do neu­rop­sy­cho­lo­ga lub te­ra­peu­ty z od­po­wied­nim do­świad­cze­niem.

Pod­su­mo­wa­nie

Pa­cjen­ci cho­rzy na to­czeń ru­mie­nio­wa­ty ukła­do­wy czę­sto do­świad­cza­ją roz­ma­itych ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych, któ­rych współ­wy­stę­po­wa­nie ma ne­ga­tyw­ny wpływ na za­leż­ną od sta­nu zdro­wia ja­kość ży­cia. Cho­ciaż nie wszyst­kie ob­ja­wy neu­rop­sy­chia­trycz­ne moż­na przy­pi­sać SLE, zna­ne są pier­wot­ne im­mu­no­pa­to­ge­ne­tycz­ne me­cha­ni­zmy po­wsta­wa­nia NP­-SLE, obej­mu­ją­ce wy­twa­rza­nie okre­ślo­nych au­to­prze­ciw­ciał i me­dia­to­rów sta­nu za­pal­ne­go. Iden­ty­fi­ka­cja tych czyn­ni­ków po­łą­czo­na z ba­da­nia­mi neu­ro­obra­zo­wy­mi i te­sta­mi neu­rop­sy­cho­lo­gicz­ny­mi umoż­li­wia roz­po­zna­nie NP­-SLE. Po usta­le­niu roz­po­zna­nia, uwzględ­nia­jąc da­ne o pa­cjen­cie, moż­na wdro­żyć le­cze­nie ob­ja­wo­we, a tak­że im­mu­no­su­pre­syj­ne i prze­ciw­za­krze­po­we.