Młodzieńczy toczeń rumieniowaty układowy

r. ³ W czasach współczesnych pionierskie badania nad toczniem rozpoczął Edmund Dubois z Uniwersytetu Johna Hopkinsa. Pierwsze kryteria kwalifikacyjne dla tocznia rumieniowatego układowego zostały ustalone w 1971 roku. Kryteria te zostały zmodyfikowane przez American College of Rheumatology (ACR) w 1982 roku po uwzględnieniu nowych testów serologicznych. Obecnie obowiązują kryteria z 1997 r. ²

Definicja

Toczeń rumieniowaty układowy jest przewlekłą zapalną chorobą wielonarządową autoimmunizacyjną, w której dochodzi do uszkodzenia wielu narządów przez łączenie się kompleksów immunologicznych i przeciwciał z komórkami i tkankami. Choroba przebiega z okresami poprawy i zaostrzeń. ^{4, 5, 6}

Na toczeń chorują ludzie niezależnie od szerokości geograficznej, ale częściej występuje u osób rasy czarnej. ^{3, 7} Częściej chorują kobiety, a 15-17% chorych stanowią dzieci. ³ Rzadkie ujawnienie się choroby przed okresem dojrzewania płciowego oraz po menopauzie wskazuje także pośrednio na udział hormonów żeńskich w wyzwalaniu tocznia. Estrogeny pobudzają limfocyty i makrofagi do wytwarzania cytokin, natomiast męskie hormony płciowe hamują zarówno odpowiedź typu komórkowego, jak i humoralnego.

Etiopatogeneza

Etiopatogeneza nie jest do końca wyjaśniona. Na obecnym etapie wiedzy wiemy, że prawdopodobnie u osób predysponowanych genetycznie, pod wpływem różnych czynników zarówno zewnętrznych, jak i wewnętrznych, dochodzi do zainicjowania reakcji autoimmunologicznych i rozwoju procesu zapalnego. Nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna związana jest z nadwrażliwością i nadreaktywnością limfocytów T i B. ⁷

Tabela 1. Czynniki mogące uczestniczyć w rozwoju tocznia u osób predysponowanych genetycznie

Za ujawnienie tocznia odpowiada zestaw wielu genów nie tylko z układu HLA (zwłaszcza geny HLA DR i DQ oraz C’2 i C’4), ale także niepełna ekspresja genu C1q lub C4A. ^{4, 5}

Zaburzenia immunologiczne mogą być wywołane przez różne czynniki: zakaźne, hormony, leki, związki chemiczne, czynniki fizyczne i inne (tab.1). ^{3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10}

Czynniki zakaźne powodują wytwarzanie autoprzeciwciał przez zjawisko mimikry antygenowej, czyli podobieństwo antygenów zakaźnych – wirusów i bakterii – do antygenów człowieka. ^{3, 4, 5, 6, 8}

Działanie hormonów opiera się na stymulacji odpowiedzi humoralnej, czyli zwiększeniu liczby limfocytów B i wytwarzaniu większej liczby przeciwciał oraz hamowaniu apoptozy komórkowej. Hormony wpływają także na różnicowanie komórek dendrytycznych, które nasilają procesy autoimmunologiczne. ^{6, 7, 10}

Od dawna wiadomo, że u niektórych chorych w trakcie stosowania pewnych grup leków może dochodzić do ujawnienia tocznia, który w większości przypadków ustępuje po odstawieniu leku. U 80% chorych na toczeń polekowy stwierdza się obecność przeciwciał przeciwhistonowych. Niestety, u predysponowanych osób toczeń polekowy wyzwala objawy pełnoobjawowego tocznia. ^{6, 10}

Związki chemiczne mają także wpływ na wytwarzanie autoprzeciwciał, część tych przeciwciał wytwarzana jest przez pobudzanie makrofagów. ⁷

Promienie ultrafioletowe przenikają warstwy naskórka i są silnie absorbowane przez DNA i białka. Dochodzi do zmian w budowie DNA i wytwarzania wolnych rodników tlenowych. Ekspozycja na promienie ultrafioletowe powoduje u 70% chorych nasilenie apoptozy keratynocytów oraz wytwarzanie nowych antygenów powstałych z nieprawidłowego połączenia DNA i białek wewnątrz komórek, stymulując układ immunologiczny do wytwarzania kolejnych autoprzeciwciał. Promieniowanie powoduje nie tylko zmiany toczniowe w skórze eksponowanej na światło słoneczne, ale także w narządach wewnętrznych. ^{4, 6, 7}

W ostatnim okresie zwraca się także uwagę na wpływ diety na ujawnienie się tocznia. Antyoksydanty i kwasy tłuszczowe omega 3 wydają się wpływać ochronnie, natomiast dieta bogatotłuszczowa, nikotyna zwiększają prawdopodobieństwo ujawnienia choroby. Te doniesienia wymagają jednak jeszcze dalszego potwierdzenia w badaniach. ⁵

Tabela 2. Autoprzeciwciała w różnych postaciach tocznia

Zasadniczym przejawem nieprawidłowości odpowiedzi immunologicznej w toczniu są zaburzenia zarówno liczby, jak i funkcji komórek immunokompetentnych oraz upośledzenie mechanizmów autotolerancji i usuwania kompleksów immunologicznych.

Autoprzeciwciała stwierdzane w toczniu rumieniowatym układowym są immunoglobulinami głównie klasy IgG i charakteryzują się dużym powinowactwem do własnych antygenów. Istnieje współzależność między rodzajem autoprzeciwciała i objawami klinicznymi (tab. 2).

Rozpoznanie

Tabela 3. Kliniczne kryteria klasyfikacyjne tocznia wg ACR z modyfikacją z 1997 roku⁶

Na rozpoznanie tocznia składają się objawy kliniczne oraz obecność autoprzeciwciał. Aby można było rozpoznać toczeń, konieczna jest obecność co najmniej 4 kryteriów spośród 11 zmodyfikowanych w 1997 roku przez ACR (tab. 3).

Poza tymi kryteriami u chorych występują także objawy ogólne. W młodzieńczym toczniu rumieniowatym układowym obserwuje się nieraz gorączkę, miopatię, objaw Raynouda, zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, zaburzenia widzenia, plamicę Schőnleina-Henocha.

Występowanie u chorego różnego typu samych autoprzeciwciał bez objawów klinicznych nie może być podstawą do rozpoznania tocznia i tym samych do leczenia.

Dla właściwego leczenia konieczna jest ocena aktywności choroby, zmian w narządach, ale także powikłań spowodowanych poprzednim leczeniem.

Rumień na twarzy w kształcie motyla obejmujący policzki oraz nasadę nosa należy do zmian ostrych, które towarzyszą aktywnym postaciom tocznia. Ma najczęściej charakter wysypki plamisto-grudkowej. ^{3, 4, 5, 6}

Rumień krążkowy należy do podostrych i przewlekłych zmian skórnych, towarzyszy łagodnym postaciom tocznia. Przypomina zmiany obrączkowate lub łuszczycowe. Najczęściej występuje w miejscach narażonych na działanie promieni słonecznych. ⁵

Owrzodzenia w przebiegu tocznia są niebolesne i najczęściej umiejscowione w jamie ustnej, ale czasami także w nosogardzieli. ^{4, 6}

Zapalenia stawów obejmują co najmniej dwa stawy. Stawy są tkliwe i obrzęknięte. Czasami zapaleniu stawów towarzyszy zapalenie mięśni. ^{5, 6}

Zapalenie błon surowiczych dotyczy głównie wysiękowego zapalenia opłucnej i osierdzia. ^{3, 5, 6}

Jedną z poważniejszych postaci jest toczniowe zapalenie nerek. Przebiega ono najczęściej skrycie i dlatego wymagane jest systematyczne badanie moczu u chorych z podejrzeniem tocznia. Toczniowe zapalenie nerek dość często stwierdzane jest u dzieci i występuje we wczesnej fazie choroby. O zajęciu nerek świadczy utrzymujący się białkomocz oraz obecność wałeczków komórkowych w osadzie. Histopatologicznie rozróżnia się, zgodnie z klasyfikacją WHO, 6 klas zmian. Klasyfikacja ta ma też znaczenie prognostyczne. ^{3, 5}

Wachlarz zaburzeń neurologicznych jest bardzo szeroki i może polegać na zmianach w postaci: upośledzenia pamięci, charakteropatii, psychoz, ale niejednokrotnie występują bóle głowy (które mogą być związane z uogólnioną postacią tocznia lub być spowodowane leczeniem). Może dochodzić do drgawek, zaburzeń lękowych, depresji, mielopatii, a czasami do zaburzeń czynności nerwów obwodowych. ^{3, 5, 6}

Zaburzenia hematologiczne najczęściej dotyczą niedokrwistości, ale także leukopenii i limfopenii oraz trombocytopenii. Małopłytkowość może towarzyszyć zarówno aktywnej, jak i łagodnej postaci tocznia. ^{3, 4, 5, 6}

Zaburzenia immunologiczne polegają na obecności najbardziej charakterystycznych dla tocznia przeciwciał anty-nDNA (dsDNA), ale także przeciwciał anty-SM, ponadto istotną rolę odgrywają przeciwciała antyfosfolipidowe i obecność antykoagulantu toczniowego. W toczniu możemy obserwować także fałszywie dodatni odczyn VDRL. Autoprzeciwciała są głównie klasy IgG. ^{3, 5}

Przeciwciała przeciwjądrowe stwierdza się w surowicy 95-100% chorych na toczeń, ^{5, 11, 12} ale występują także u 5% zdrowej populacji. Są także stwierdzane w innych jednostkach chorobowych, nie tylko w toczniu (np. w zapaleniu skórno-mięśniowym, zespole suchości, autoimmunologicznym zapaleniu wątroby, w objawie Raynouda, w chorobach tarczycy, chorobach zakaźnych i  nowotworowych, w gruźlicy itp.). ¹²

Objawy kliniczne i przebieg

Dość często na początku choroby obserwujemy objawy ogólne w postaci osłabienia, wypadania włosów, niewyjaśnionych stanów podgorączkowych lub gorączki, zmniejszenia masy ciała, powiększenia węzłów chłonnych, powiększenia wątroby i śledziony, czasami zmiany usposobienia. Na początku choroby toczeń może obejmować jeden lub wiele narządów, a w miarę upływu czasu mogą dochodzić kolejne objawy. ^{3, 4, 5, 6}

Najczęściej na początku choroby u ponad 80% dzieci dochodzi do zapalenia stawów, bólów stawów, niekiedy do osłabienia mięśni. Zapalenie stawów obejmuje zarówno stawy duże, jak i małe, zazwyczaj symetryczne. Przy zajęciu małych stawów palców w badaniu ultrasonograficznym można potwierdzić jednoczesne zapalnie pochewek ścięgnistych. Toczniowe zapalenie stawów zwykle nie pozostawia żadnych zmian. ¹³

Pierwszy objawem młodzieńczego tocznia rumieniowatego układowego może być zajęcie skóry, które można obserwować nawet u 80% chorych. Najbardziej charakterystyczne dla tocznia są zmiany w kształcie motyla na twarzy, ale może także dochodzić do przekrwienia czerwieni warg, czasami obserwujemy zmiany o charakterze livedo reticularis, niekiedy może dochodzić do zapalenia tkanki tłuszczowej. ^{3, 6}

We wczesnym okresie choroby aż u 70% dzieci dochodzi także do toczniowego zapalenia nerek. Niestety aż u 20% stwierdza się objawy niewydolności nerek i nadciśnienie. Badanie biopsyjne nerek ma zarówno znaczenie diagnostyczne, jak i prognostyczne. Przebieg toczniowego zapalenia u dzieci jest trudny do przewidzenia. Najczęściej nefropatia toczniowa przebiega w postaci rozplemowego, rozlanego, mezangialnego kłębuszkowego zapalenia nerek. U 40-50% chorych dochodzi do nawrotów zmian w nerkach. ^{3, 6}

Wyrazem dużej aktywności tocznia jest zajęcie układu nerwowego. Według różnych autorów objawy neuropsychiczne w toczniu występują u 20-95% chorych. Mogą być one spowodowane aktywnością tocznia, ale także zapaleniem naczyń w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), mogą być wynikiem nadciśnienia, krwawienia do OUN, odkładania kompleksów immunologicznych, encefalopatii mocznicowej, zakażeń, obecności przeciwciał antyfosfolipidowych i procesów zatorowo-zakrzepowych, czasami występują jako objaw niepożądany stosowania steroidów.

Neuropatie dotyczą zarówno nerwów czaszkowych, jak i obwodowych i mają charakter neuropatii czuciowych. Do 50% chorych skarży się na uporczywe bóle głowy, czasami są one pierwszym zwiastunem tocznia. Mogą mieć charakter migrenowy, napięciowy lub być spowodowane wzrostem ciśnienia śródczaszkowego. ^{3, 4, 5, 6, 14, 15}

Zapalenie osierdzia jest najczęstszym objawem zajęcia serca. Jeżeli dojdzie do zapalenia mięśnia sercowego lub wsierdzia, zwykle przebiegają one bezobjawowo. Zmiany we wsierdziu mogą prowadzić do niewydolności zastawkowej, najczęściej dotyczy to niedomykalności zastawki dwudzielnej i aortalnej. ^{3, 4, 5, 6}

Od dawna stwierdzane są zmiany dotyczące układu oddechowego w przebiegu tocznia. Zmiany te u dzieci występują częściej niż u dorosłych. Najczęściej przebiegają w postaci zapalenia opłucnej, ale bywa, że dochodzi do śródmiąższowego zapalenia płuc i czasami do rozwoju nadciśnienia płucnego. U dzieci jedynym objawem rozwijających się zmian w płucach może być uporczywy kaszel. ^{3, 4, 5, 6, 16}

Blisko 25% chorych skarży się na bóle brzucha o różnym nasileniu i biegunkę. Zapalenie trzustki w toczniu zwykle jest wynikiem wtórnego zakażenia lub leczenia glikokortykosteroidami.

Wzrost aktywności aminotransferaz może być związany z toczniowym zapaleniem wątroby, ale także być spowodowany zespołem antyfosfolipidowym, zmianami zatorowo-zakrzepowymi w wątrobie. Powiększenie śledziony zwykle związane jest z uogólnionym procesem zapalnym w przebiegu choroby podstawowej. ^{3, 4, 5, 6}

Najczęstszym organem układu endokrynologicznego zajętym w przebiegu tocznia jest tarczyca. Objawy związane są z wytwarzaniem przeciwciał przeciwko tarczycy. ⁶

Zmiany w narządzie wzroku spowodowane są głównie zapaleniem naczyniówki przedniego odcinka oka, rzadziej dochodzi do zapalenia nerwu wzrokowego, zapalenia twardówki czy rogówki. Czasami obserwujemy zespół suchości. Zarówno zapalenie naczyniówki, jak i zapalenie nerwu wzrokowego grożą utratą wzroku. ^{4, 6, 17}

Badania dodatkowe

W toczniu rumieniowatym układowym ze wskaźników ostrej fazy jedynie przyśpieszone OB łączy się z ostrym okresem choroby, stężenie białka C-reaktywnego (CRP) jest prawidłowe, a jeśli jest zwiększone, to zwykle związane jest to z towarzyszącym toczniowi zakażeniem.

Zaburzenia we krwi obwodowej polegają na niedokrwistości, leukopenii, trombocytopenii.

Stężenie dopełniacza, jako wyraz zużycia przy tworzeniu kompleksów immunologicznych, jest zmniejszone w aktywnych postaciach choroby.

Przeciwciała przeciwjądrowe ANA należą do kryteriów diagnostycznych tocznia, ale mogą występować także w wielu innych sytuacjach. W ostrym okresie choroby duże znaczenie ma stwierdzenie przeciwciał przeciwko n-DNA.

Potwierdzenie obecności złogów immunoglobulin na granicy skórno-naskórkowej (niezmienionej skóry) testem LBT może także służyć do potwierdzenia tocznia młodzieńczego.

Podstawowym objawem uszkodzenia nerek jest białkomocz, a redukcja proteinurii jest ważnym wskaźnikiem skutecznego leczenia.

Pomocne są także badania radiologiczne płuc i serca, EKG, ECHO, ocena czynności nerek, czasami tomografia komputerowa czy rezonans magnetyczny.

Przydatna jest także konsultacja okulistyczna, na którą powinien być skierowany każdy chory z podejrzeniem tocznia, a niektórzy chorzy wymagają także konsultacji neurologicznej czy psychiatrycznej. ^{3, 4, 5, 6, 18}

Toczeń noworodkowy

Toczeń noworodkowy jest bardzo rzadką postacią choroby i rozwija się u potomstwa matek chorych na toczeń rumieniowaty układowy, jeśli występują u nich przeciwciała SSA(Ro) i/lub SSB(La). Cząsteczki tych przeciwciał są bardzo małe i przedostają się przez łożysko do płodu. Obraz tocznia noworodkowego rozwija się do szóstego miesiąca życia niemowlęcia.

Toczeń noworodkowy może przebiegać w trzech postaciach: 1) postać skórna ujawniająca się do drugiego miesiąca życia i do sześciu miesięcy, a najpóźniej do roku życia ustępuje samoistnie i nie wymaga żadnego postępowania, 2) objawy hematologiczne ujawniają się w pierwszych dwóch tygodniach życia i występują jako nieznaczna niedokrwistość, leukopenia i/lub trombocytopenia, ustępują samoistnie w drugim miesiącu życia, 3) postać sercowa, która może stanowić zagrożenie życia dziecka z powodu całkowitego bloku przedsionkowo-komorowego lub innych zaburzeń rytmu serca; czasami dochodzi do toczniowego zapalenia mięśnia sercowego. ^{3, 6}

Zespół antyfosfolipidowy

Zespół antyfosfolipidowy jest prawdopodobnie najczęściej występującą chorobą autoimmunologiczną wywołaną przez autoprzeciwciała skierowane przeciw białkom tworzącym kompleksy z fosfolipidami, głównie przeciwko β₂-glikoproteinie (β2GPI). Może występować samoistnie, ale najczęściej pojawia się u osób chorujących na toczeń. Zespół ten pogarsza rokowanie i może być odpowiedzialny za szereg objawów w toczniu. Istotą zespołu jest nadkrzepliwość i okluzja naczyń. Występuje tutaj zakrzepica zarówno naczyń żylnych, jak i tętniczych. Stanowi zagrożenie dla życia, jeżeli zmiany dotyczą naczyń OUN lub płuc. U dzieci z tym zespołem obserwuje się bardzo wysokie miana przeciwciał antykardiolipinowych, obecność antykoagulantu toczniowego oraz przeciwciała przeciwko β2GPI. ^{3, 6, 19, 20, 21}

Rokowanie w toczniu

Tocznia nie można wyleczyć. Rokowanie i przebieg też nie są możliwe do przewidzenia. W ostatnich latach w wyniku wprowadzenia i udoskonalania metod terapeutycznych udało się znacznie przedłużyć życie chorych na toczeń. Nie bez wpływu na wyniki leczenia pozostaje także wcześniejsze wykrywanie oraz monitorowanie przebiegu choroby. Pomimo poprawy przeżywalności umieralność chorych na toczeń rumieniowaty układowy jest 3-5-krotnie większa niż w populacji. Czynnikami pogarszającymi rokowanie jest zajęcie nerek, ośrodkowego układu nerwowego oraz serca. Przyczynami zgonu mogą być zakażenia (posocznice), incydenty naczyniowo-mózgowe, miażdżyca tętnic wieńcowych, powikłania choroby niedokrwiennej serca, zastoinowa niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niewydolność nerek. ^{3, 5, 6}

Leczenie tocznia

Leczenie tocznia musi być indywidualne i uzależnione od obrazu klinicznego, zasięgu choroby (rozległości zmian w narządach) oraz aktywności procesu chorobowego. W okresie ostrym choroby nieraz trzeba podawać duże dawki metylprednizolonu w postaci pulsów, a między pulsami prednizon. W ciężkich postaciach z zajęciem nerek i/lub OUN konieczne jest także stosowanie cyklofosfamidu. Wyniki kazuistycznych prac wykazały, że u chorych z toczniowym zapaleniem nerek opornym na leczenie cyklofosfamidem dobre rezultaty uzyskuje się, stosując mykofenolan mofetylu.

W postaciach umiarkowanych niejednokrotnie wystarczy prednizon, czasami z metotreksatem (szczególnie przy zajęciu stawów) lub cyklosporyną A. W postaci z dominującymi objawami skórnymi oprócz prednizonu zalecane jest stosowanie leków przeciwmalarycznych.

W przypadkach opornych na leczenie na zachodzie Europy stosowany jest rytuksynab (przeciwciało monoklonalne anty-CD20), prowadzone są także próby stosowania innych leków biologicznych, takich jak przeciwciała anty-TNFα lub antyinterferonowe. Na przyszłość bierze się pod uwagę także leczenie przez transplantację autologicznych komórek macierzystych. ^{3, 6, 21, 22, 23}

Jeżeli toczniowi towarzyszy zespół antyfosfolipidowy, konieczne jest włączenie leczenia przeciwzakrzepowego. Niekiedy wskazane jest wykonanie plazmaferezy. Leczenie przeciwzakrzepowe powinno się rozpocząć podażą heparyny drobnocząsteczkowej przez co najmniej 5 dni, a następnie należy kontynuować leczenie pochodnymi kwasu acetylosalicylowego w zależności od masy dziecka 30-75 mg/24 h. ^{3, 6} Ponadto wymagane jest także leczenie objawowe uzależnione od objawów dodatkowych, np. leczenie nadciśnienia lub wszczepienie rozrusznika serca. Należy także pamiętać, że leki stosowane w leczeniu tocznia mogą powodować wiele objawów niepożądanych.

Profilaktyka

Aby zapobiec wystąpieniu tocznia, należy pamiętać o ochronie skóry przed działaniem promieni ultrafioletowych. Należy także unikać leków mogących wywołać lub zaostrzyć chorobę. Chorzy powinni prowadzić higieniczny tryb życia, unikać stresów, zakażeń, a w razie wystąpienia zakażenia prowadzić systematyczne leczenie. Zapobiegawczo powinni być szczepieni, np. przeciwko grypie, zakażeniu dwoinką zapalenia płuc. Ponadto należy podjąć działania przeciwko osteopenii i osteoporozie przez stosowanie preparatów witaminy D₃. Należy także pamiętać o możliwości wczesnego wystąpienia choroby wieńcowej. Osoby zagrożone zachorowaniem na toczeń, a tym bardziej chorujący na niego, wymagają systematycznej kontroli.

Podsumowanie

Toczeń w dalszym ciągu, mimo znacznego rozwoju medycyny w ostatnich latach, pozostaje chorobą nieuleczalną, a pełna remisja należy do rzadkości. Zapadalność na toczeń jest 6-10-krotnie większa wśród kobiet niż mężczyzn niezależnie od wieku zachorowania.

Toczeń rumieniowaty układowy jest chorobą przewlekłą, przebiegającą z okresami zaostrzeń i remisji. W okresie zaostrzeń może dochodzić do zajmowania wielu narządów i dlatego obraz kliniczny choroby jest bardzo zróżnicowany. Przyczyna tocznia nie jest znana.

Rozpoznania tocznia nie można ustalić na podstawie tylko samych zaburzeń immunologicznych, mimo że mechanizmy immunologiczne mają zasadnicze znaczenie w jego indukowaniu. Do rozpoznania konieczne jest spełnienie kryteriów ACR.

Wczesne rozpoznawanie tocznia, coraz lepsza diagnostyka, prowadzenie stałego monitorowania przebiegu choroby oraz wprowadzanie nowych leków pozwalają na przedłużenie i poprawę jakości życia chorych na toczeń.